© С.Л.Нестеров, И.Г.Шиленок, Е.М.Козлова,
М.В.Елисеева, В.В.Радовский, Ю.В.Мясников,
Е.А.Поздеева, 2002 г.
УДК 616—053.31—07
Поступила 30.10.2000 г.

С.Л.Нестеров, И.Г.Шиленок, Е.М.Козлова, М.В.Елисеева,
В.В.Радовский, Ю.В.Мясников, Е.А.Поздеева,

Нижегородская государственная медицинская академия;
детская городская клиническая больница №1;
ПАО ГУ НОДКБ, Нижний Новгород

Диагностическая ценность определения креатинина крови и мочи у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии

Нарушение функций почек — одна из важных составляющих синдрома полиорганной недостаточности. Определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) имеет решающее значение при назначении инфузионной терапии, расчете доз лекарственных препаратов, элиминирующихся путем фильтрации. От состояния эпителия проксимальных канальцев зависит возможность назначения аминогликозидов и диуретиков [1—3].

Понятие острой почечной недостаточности (ОПН) является разнородным, объединяя различные морфологические субстраты и патофизиологические проявления [4—7]. Согласно классификации Г.Маждракова и Э.Патаева (1980), ОПН принято подразделять на преренальную, ренальную и постренальную [8,9]. В настоящее время говорят об олигурическом и неолигурическом вариантах. В последнем случае основным критерием развития ОПН называют гиперкреатининемию [2—4].

С другой стороны, появляются публикации, в которых ставится под сомнение адекватность сывороточного креатинина как маркера СКФ, так как его уровень в крови все же зависит от многих факторов, в числе которых и потребление, и образование, и другие стороны метаболизма креатинина [10]. Кроме того, уже известно, что креатинин способен не только фильтроваться в клубочках, но и секретироваться и реабсорбироваться в канальцах [11, 12]. В физиологических условиях эти процессы уравновешивают друг друга, но при патологии баланс может нарушаться. И, наконец, наиболее распространенный метод определения уровня креатинина на основе реакции Яффе, описанный им еще в 1886 г., не является строго специфичным. На результат могут повлиять различные факторы, среди которых гипербилирубинемия и применение некоторых лекарственных препаратов, таких как ампициллин, цефалоспорины, аскорбиновая кислота, фуросемид [2, 3, 13]. Так, согласно исследованию J.N. Van den Anker et al., при применении энзиматического метода определения сывороточного креатинина вариабельность его уровней снижается на 50% [14].

Цель настоящего исследования — определить, является ли повышение суточного креатинина у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) критерием, отражающим наличие ОПН.

Материалы и методы. Исследование проводилось в два этапа. На первом анализировались истории болезни 16 умерших детей и 18 детей, прошедших курс лечения в ОРИТ, переведенных для дальнейшей терапии в отделения патологии новорожденных и выписанных из больницы в удовлетворительном состоянии. Всем детям было проведено полное клиническое обследование, которое включало в себя динамическое наблюдение за состоянием ребенка, общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровней билирубина, трансаминаз, глюкозы, общего белка, креатинина, мочевины, электролитов, кислотно-щелочного состава; нейросонографию; рентгенографию грудной клетки; электрокардиографию. При проведении патологоанатомического исследования особое внимание было уделено морфологии и гистологии почек.

Уровень сывороточного креатинина определялся кинетическим методом, основанным на реакции Яффе, с использованием автоматического анализатора Humalyzer-2000.

Отдельно рассматривались три группы:
1-я — умершие дети, с явлениями острого тубулярного некроза;
2-я — умершие дети, с дистрофическими изменениями в почках;
3-я — выжившие дети.

Гестационный возраст детей составлял от 28 до 41 нед (в1-й группе — 36,5±2,8; во 2-й — 36,0±2,8; в 3-й — 36,8±2,2). Течение беременности и родов было осложнено во всех случаях. Различий между группами по данному признаку выявлено не было. Наиболее частой патологией являлись сочетанный гестоз, угроза прерывания беременности, анемия и нейроциркуляторная дистония у матери. В 6 случаях проводилось оперативное родоразрешение, в 5 — применялось родоусиление по схеме, в 1 — накладывались выходные акушерские щипцы.

Основным диагнозом у большинства детей 1-й группы (12 человек — 66,7%) была пневмония, у 3 — тяжелая перинатальная энцефалопатия, у 2 — внутриутробная инфекция и у 1 — некротический энтероколит. У половины детей 2-й и 3-й групп основным диагнозом были врожденные пороки развития (в том числе врожденные пороки сердца, центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта), 4 ребенка погибли от тяжелой пневмонии, 2 — от сепсиса, еще у 2 были диагностированы массивные внутрижелудочковые кровоизлияния.

У всех детей устанавливали наличие таких симптомов, как олигурия (менее 1 мл/кг/ч) в течение суток и более и повышение уровня креатинина сыворотки выше 110 мкмоль/л. Результаты представлены в табл.1 и на рис.1.

На втором этапе мы провели обследование 28 детей, прошедших через ОРИТ за месяц. Гестационный возраст 35,3±2,5 нед. Течение беременности и родов было осложненным во всех случаях. У большинства детей (22 человека — 78,6%) наблюдалось сочетание тяжелой перинатальной энцефалопатии и синдрома дыхательных расстройств, у 2 был диагностирован некротический энтероколит, у 2 — геморрагическая болезнь новорожденных, у 1 — диабетическая фетопатия и, наконец, у 1 — внутрижелудочковое кровоизлияние.

Дополнительно исследовался креатинин мочи. Клиренс эндогенного креатинина (КЭК) рассчитывали традиционным методом и по формуле Швартца.

Таблица 1. Чувствительность и специфичность признаков ОПН
Группа	Наличие олигоурии		Повышение креатинина
	абс. число	%	абс. число	%
1-я (n=8)	7	87,5	8	100
2-я (n=8)	3	37,5	7	87,5
3-я (n=18)	-	-	16	88,9

Рис.1. Максимальный уровень сывороточного креатинина у детей разных групп

Моча для исследования клиренса собиралась при помощи катетера в течение трех часов (с 6.00 до 9.00). Венозная кровь забиралась в середине данного временного промежутка. Расчет абсолютных значений КЭК проводился по формуле Ван-Слайка [8]:

C = U·D/Р,

где C — клиренс креатинина, мл/мин;
U — концентрация креатинина в моче, ммоль/л;
D — диурез, мл/мин;
P — концентрация креатинина в крови, ммоль/л.

При расчете относительного клиренса поверхность тела ребенка вычислялась по формуле Дюбуа:

Поверхность тела = 0,0167*SQR( рост(см.)*масса тела(кг.))
SQR-квадратный корень.

Модифицированная формула Швартца имеет вид [15]:

СКФ = R · L /Pcr,

где L— длина тела в см;
Pcr — уровень сывороточного креатинина, мкмоль/л;
R — коэффициент, зависящий от массы тела ребенка: при массе тела от 3 до 5 кг — 35; от 2 до 3 кг — 29; менее 2 кг — 26.

Эта формула кажется нам более корректной, чем формула Баррата, так как она принимает во внимание зависимость уровня креатинина от мышечной массы.

Так же мы рассчитывали суточное выделение креатинина с мочой. Кроме того, для исключения врожденной патологии почек всем детям проводилось ультразвуковое исследование.

Результаты и их обсуждение. Из табл.1 видно, что наиболее чувствительным признаком наличия почечной патологии является гиперкреатининемия, но, возможно, она недостаточно специфична, так как отмечалась и у большинства выживших детей. При этом обращалось внимание как на абсолютные цифры (у детей 1-й группы повышение было в 2 раза более выраженным, чем у детей 2-й и 3-й групп), так и на динамику изменений.

Олигурия является достоверным признаком ОПН, так как она встречалась в 7 случаях из 8 у детей с тубулярным некрозом и ни разу не отмечалась у выживших детей.

Полученные нами результаты согласуются с данными C.P.Barnett et al., изучавших патологические изменения органов у новорожденных, умерших от асфиксии. У 15 детей из 24 в их наблюдениях клинически отмечалось поражение почек (оценивали по сывороточному креатинину и олигурии). У 9 из них на вскрытии обнаружены выраженные изменения в почках. Ни у одного из детей без клинических признаков ОПН не отмечены ее признаки на вскрытии [16].

Таким образом, можно заподозрить наличие ОПН в случае стойкой, выраженной, постепенно нарастающей гиперкреатининемии. Присоединение олигурии подтверждает диагноз и утяжеляет прогноз.

Рис.2. Сравнение клиренсов, рассчитанных традиционным способом и по формуле Швартца

Из рис. 2 видно, что рассчитанные по формулам Ван-Слайка и Швартца КЭК совпадают лишь в 10 случаях из 31 (у некоторых детей проводились повторные исследования). Причем такое совпадение отмечалось в двух ситуациях: при нормальном сывороточном креатинине (при этом клиренс был в пределах нормы) и в фазу его подъема в двух случаях, которые были расценены нами как неолигурическая ОПН. В фазу стабилизации и начала снижения уровня сывороточного креатинина у этих детей КЭК возрастает, выведение креатинина с мочой увеличивается. В то же время абсолютные значения сывороточного креатинина остаются еще достаточно высокими.

Таким образом, увеличение выведения креатинина с мочой (а вместе с тем и рост клиренса) является более ранним признаком восстановления функции почек, чем сывороточный креатинин, снижение которого несколько «запаздывает» по времени.

Ситуация, когда рассчитанный только по сывороточному креатинину клиренс меньше вычисленного по формуле Ван-Слайка с учетом креатинина мочи и диуреза, чаще всего встречается у детей с высоким уровнем креатинина в крови. В данном случае можно предположить несколько объяснений:

1. Наличие ОПН в ранней стадии. Возможно, мы в своем исследовании «попали» в фазу снижения креатинина крови. Но данному предположению противоречат относительно невысокие, стабильные цифры его выведения с мочой.

2. Повышенный уровень сывороточного креатинина, определяемый при помощи реакции Яффе, отражает не истинное значение, а зависит от наличия в крови препаратов, дающих перекрестную реакцию. Это могут быть цефалоспорины и фуросемид. Но данные препараты вводятся большинству детей в течение длительного времени, и снижение сывороточного креатинина происходит на фоне их применения.

3. Повышенное образование эндогенного креатинина. При резком изменении скорости его образования происходит повышение уровня сывороточного креатинина на фоне сохраненного и даже увеличенного клиренса. для подтверждения данного предположения необходимо дальнейшее исследование.

Таблица 2. Зависимость суточного выведения креатинина от его уровня в крови
Уровень в крови, мкмоль/л	<100	100 - 150	>100
Выведение креатинина, мг/кг/сут	12,6±4,5	19,9±7,7	25,9±9,6

Из табл. 2 видно, что при высоком уровне креатинина сыворотки его выведение с мочой также увеличено, что свидетельствует о сохраненной СКФ. В среднем величины выделения креатинина колебались от 10 до 25 мг/кг/сут. Самые низкие показатели были отмечены у ребенка с диабетической фетопатией, выраженным синдромом угнетения (3 и 4,3 мг/кг/сут при повторных исследованиях при сывороточном креатинине 67,0 и 72,1 мкмоль/л соответственно), самые высокие — 56,5 и 46,1 мг/кг/сут при сывороточном креатинине 180,7 и 111,8 мкмоль/л соответственно — у детей с судорожным синдромом. Малое количество наблюдений не позволяет судить о закономерности подобных изменений.

Таблица 3. Динамика изменения уровня сывороточного креатинина, его суточного выведения и диуреза у больного Б.
Показатели	Сутки жизни
	3-и	4-е	5-е	8-е	9-е	10-е	11-е
Креатинин сыворотки, мкмоль/л	122,9	123,3	124,5	137,4	126,3	87,6	63,4
КЭК, мл/мин			11,8		31,5
Выведение креатинина с мочой, мг/кг			11,0		29,9
Диурез, мл/кг/ч	3,0	3,3	6,4	5,6	5,6	5,6	6,3

Нам не удалось выявить достоверной зависимости уровня сывороточного креатинина от срока гестации, массы тела, тяжести состояния, потому что колебания значений были слишком выраженными как у разных детей, так и у каждого ребенка в динамике. Именно поэтому мы посчитали более корректным брать для исследования КЭК трехчасовой, а не суточный интервал, как это принято в нефрологической практике.

Для иллюстрации приведем одно наблюдение.

Мальчик Б. находился в ОРИТ с 20.04.2000. Родители — молодые, здоровые. Беременность — вторая. Первая, в 1998 г. закончилась оперативным родоразрешением. Ребенок умер через час после рождения. Данная беременность протекала на фоне анемии, сочетанного ОПГ-гестоза, в первом триместре мать перенесла ОРВИ, получала симптоматическое лечение. На 20-й неделе беременности в связи с кровотечением, начавшейся отслойкой низко расположенной плаценты женщина поступила на лечение в стационар, где находилась до родов. Роды — оперативные, на 31-й неделе.

Состояние ребенка при рождении оценивалось как очень тяжелое. Реанимационные мероприятия проводились в полном объеме. Через 5 мин отмечена вторичная асфиксия. Ребенок был переведен на ИВЛ, начата инфузионная и антибактериальная терапия. На третьи сутки жизни мальчик был доставлен в ОРИТ бригадой реанимации в состоянии крайней тяжести. При поступлении обращали на себя внимание выраженные отеки в области стоп, голеней, нижней части живота. Диагноз при поступлении: пневмопатия; отечный синдром; перинатальная энцефалопатия, острый период, тяжелое течение, синдром угнетения.

Динамика уровня креатинина в крови, его выведения с мочой и диуреза представлена в табл.3.

Из таблицы видно, что, хотя уровень сывороточного креатинина не поднимался до очень высоких значений, повышение его сохранялось достаточно длительно (в течение недели), при этом сначала происходило незначительное нарастание (на фоне сниженного КЭК), затем постепенное уменьшение. Интересно, что на 9-е сутки жизни увеличилось выведение креатинина с мочой и повысился КЭК при достаточно высоком уровне сывороточного креатинина. Он снизился лишь на следующие сутки. Диурез за все время наблюдения оставался высоким (ребенок получал допамин и фуросемид). Полученные результаты заставляют заподозрить неблагополучие со стороны почек. И на самом деле, у ребенка потом длительное время наблюдались патологические изменения в общих анализах мочи (протеинурия, эритроцитурия). В связи с этим в дальнейшем ему необходим контроль за функциями почек.

Заключение. Все вышесказанное позволяет сделать следующие выводы:

1. Олигурия и гиперкреатининемия являются достаточно чувствительными признаками наличия ОПН у новорожденных.

2. Гиперкреатининемия не является высоко специфичным признаком ОПН. Необходимо ориентироваться как на абсолютные цифры, так и на динамику изменений.

3. Расчет КЭК у новорожденных в условиях ОРИТ с учетом только уровня креатинина сыворотки крови не является корректным. Необходим расчет традиционным способом с учетом креатинина мочи и минутного диуреза.

4. Гиперкреатининемия у новорожденных в условиях ОРИТ может быть связана не только с нарушением функции почек, но и с повышенным образованием креатинина.

Литература

1. Шейман Дж.А. Патофизиология почки. Пер. с англ. М—СПб; 1999.

2. Agrawal M., Swartz R. Acute renal failure. Am Fam Physision 2000; 61(7): 2077—2088.

3. Brady H.R., Singer G.G. Acute renal failure. Lancet 1995; 346 (8989): 1533—1540.

4. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Шарипова Л.В., Крюкова Ю.В. Нарушение функции почек при критических состояниях у новорожденных. В кн.: Тезисы шестого конгресса педиатров России. М; 2000; с. 37.

5. Чугунова О.Л. Клинические особенности, ранняя диагностика и лечение заболеваний почек у новорожденных детей. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М; 1995.

6. Polito C., Papale M.R., La Manna A. Long-term prognosis of acute renal failure in the full-term neonate. Clin Pediatr (Phila) 1998; 37 (6): 381—385.

7. Alon U.S. Neonatal acute renal failure: the need for long-term follow-up. Clin Pediatr (Phila) 1998; 37 (6): 387—389.

8. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология: Руководство для врачей Л: Медицина; 1989.

9. Наумова В.И., Папаян А.В. Почечная недостаточность у детей. Л: Медицина; 1991.

10. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология. СПб: Лань; 1997.

11. Вандер А. Физиология почек. Пер. с англ. СПб; 2000.

12. Эмануэль В.Л. Лабораторная оценка функционального состояния почек. Клин лаб диагностика 1997; 10: 25—32.

13. Титов В.Н., Творогова М.Г., Тарасов А.В., Липицкая И.Я. Методические приемы исследования креатинина. Лаб дело 1989; 9: 4—9.

14. Van den Anker J.N., de Groot R., Broerse H.M., Sauer P.J., van der Heijden B.J., Hop W.C., Lindemans J. Assessment of glomerular filtration rate in preterm infants by serum creatinine: comparison with inulin clearance. Pediatrics 1995; 96 (6): 1156—1158.

15. Сукало А.В., Ткаченко А.К. Методы оценки функций почек у новорожденных. Здравоохр 1996; 7: 53.

16. Barnett C.P., Perlman M., Ekert P.G. Clinicopathological correlations in postasphyxial organ damage: a donor organ perspective. Pediatrics 1997; 99 (6): 797—799.