Р.Р.Венцель, Ю.В.Фурменкова

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород;
Университетская клиника, г.Эссен (Германия)

Антигипертензивные препараты и симпатическая нервная система

Симпатическая нервная система (СНС) является важным регулятором сердечно-сосудистой деятельности. Ее активность определяется психологическими‚ нервными и гуморальными факторами [1]. Активация нейрогуморальных систем‚ также как и нарушение локальных механизмов регуляции‚ играет важную роль в развитии и прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний.

Активность СНС повышается с возрастом независимо от наличия патологических состояний ². При застойной сердечной недостаточности значительное увеличение симпатической активности коррелирует с показателями смертности ³. Гиперсимпатикотония способствует развитию ишемии миокарда вследствие рефлекторной тахикардии и сужения коронарных сосудов‚ сочетается с наличием артериальной гипертонии (АГ)‚ инсулинорезистентности и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений ^{4, 5}. Хотя вклад СНС в развитие АГ противоречив‚ роль гиперсимпатикотонии на ранних стадиях заболевания не вызывает сомнений ^6-8. Полагают‚ что эссенциальная АГ ассоциируется с повышенной симпатической активностью на уровне центральной нервной системы ^{2‚ 7‚ 9}. Однако не исключено‚ что в результате взаимодействия нейрональных сплетений и проводящих путей‚ участвующих в регуляции симпатической активности на центральном уровне‚ артериальное давление (АД) и риск сосудистых осложнений могут снижаться. Фармакотерапия АГ и ее влияние на активность СНС послужили темой данной статьи.

Регуляция симпатической нервной системы

Эфферентные волокна продолговатого мозга соединяют его с сосудодвигательным центром. Иннервация внутренних органов осуществляется двумя нейронами‚ объединенными в ганглий. Миелинизированные аксоны преганглионарных нейронов грудного и поясничного отделов спинного мозга подходят к постганглионарным нейронам симпатического ствола и превертебральным ганглиям. Медиатором проведения нервного импульса от пресинаптического к постсинаптическому нейрону служит ацетилхолин‚ связывающийся с никотиночувствительными рецепторами. В передаче импульса к эффекторным органам участвует медиатор адренергических рецепторов норэпинефрин.

Катехоламины эпинефрин‚ норэпинефрин и допамин вырабатываются в надпочечниках‚ филогенетически являющихся ганглием. В периферических сосудах симпатическая активация вызывает вазоконстрикцию‚ опосредуемую действием b1-адренорецепторов на гладкомышечные клетки и b-адренорецепторов – на сердце. Экспериментальные и первые клинические данные показали, что a2-адренорецепторы имеют вторичное значение в симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы‚ но a2-адренорецепторы эндотелия непосредственно участвуют в адренергической вазоконстрикции ^{10‚ 11}.

СНС взаимодействует с ренин-ангиотензиновой системой (РАС) и сосудистым эндотелием. Ангиотензин (АТ) II влияет на освобождение и обратный захват норэпинефрина пресинаптическими рецепторами ¹² и активирует СНС через центральные механизмы ^{13‚ 14}. Более того‚ стимуляция b1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации РАС за счет увеличения концентрации ренина ¹⁵; этот механизм‚ также как и задержка натрия и воды‚ способствует повышению АД.

Выработку в пресинаптических рецепторах норэпинефрина кроме гистамина‚ допамина и простагландинов тормозит и сам норэпинефрин по механизму обратной регуляции‚ тогда как пресинаптическое освобождение норэпинефрина стимулируют эпинефрин и АТ II.

Методы изучения активности симпатической нервной системы

Существуют различные способы исследования активности СНС. К хорошо известным непрямым методам относятся измерения АД‚ скорости кровотока и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Однако интерпретация этих данных затруднена‚ так как реакция эффекторных органов на изменение симпатической активности замедлена и зависит также от локальных химических‚ механических и гормональных влияний. В клинической практике активность СНС определяется по концентрации норэпинефрина в плазме крови. Но уровень норэпинефрина как адренергического нейромедиатора‚ освобождающегося из синаптических окончаний‚ тоже является непрямым показателем. Кроме того‚ плазменная концентрация норэпинефрина отражает активность не только адренергических нейронов‚ но и надпочечников. Способы измерения катехоламинов плазмы обладают различной степенью точности ¹⁶‚ поэтому заслуживают внимания и другие методы‚ такие как исследование вариабельности сердечного ритма и АД ^{17, 18}.

Микронейрография позволяет непосредственно определять кожную или мышечную симпатическую активность периферического нерва ^{19, 20}. Нервные импульсы регистрируются в момент их возникновения‚ причем можно не только наблюдать за их изменениями в ответ на стимуляцию‚ но и проводить мониторирование ^19-23. Это прямой метод измерения активности СНС продолговатого мозга. Новые достижения микронейрографии дают возможность характеризовать изменения активности симпатических нервов в ответ на прием сердечно-сосудистых препаратов и анализировать фармакокинетические возможности последних ²⁴.

Помимо того‚ информацию о влиянии СНС на эффекторные органы дают измерение систолических интервалов‚ кардиоимпедансография‚ плетизмография и лазер-доплерография ^{16, 25-28}.

Влияние препаратовна симпатическую нервную систему

Бета-адреноблокаторы

Антагонисты b-адренорецепторов уменьшают положительное инотропное и хронотропное действие катехоламинов‚ опосредуемое через b1-адренорецепторы и b2-адренозависимую релаксацию гладкомышечных клеток сосудов ^29-32. Кроме того‚ блокада b-адренорецепторов тормозит такие метаболические эффекты катехоламинов‚ как липолиз или гликогенолиз ³¹.

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний селективная блокада b1-рецепторов предохраняет сердце от избыточной симпатической стимуляции‚ уменьшая частоту и силу сердечных сокращений‚ а вследствие этого – и потребление миокардом кислорода ³¹.

Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора в лечении АГ и ишемической болезни сердца (ИБС)‚ поскольку они уменьшают смертность‚ частоту ишемических эпизодов‚ риск первичных и повторных инфарктов миокарда‚ внезапной коронарной смерти ^33-36.

В последние годы антагонисты b-адренорецепторов стали применяться в терапии застойной сердечной недостаточности ^37-39. Положительное действие блокады b-адренорецепторов при сердечной недостаточности‚ ведущее‚ по-видимому‚ к лучшему функционированию СНС‚ наблюдается у бисопролола ⁴⁰‚ метопролола ⁴¹ и карведилола ⁴². Доказано‚ что эти препараты не только улучшают гемодинамику и клиническую симптоматику‚ но и снижают смертность ^{42, 43}‚ хотя в начале лечения‚ в период подбора адекватной дозы в случаях тяжелой сердечной недостаточности, смертность может возрастать. Таким образом‚ антагонисты b-адренорецепторов улучшают чувствительность последних к их агонистам ⁴⁴. На центральное звено симпатической нервной системы b-блокада оказывает противоположный эффект‚ который изучен недостаточно ^{45, 46}. Хотя активность симпатических нервов увеличивалась при внутривенном введении b1-селективного b-адреноблокатора метопролола пациентам с нелеченной АГ ⁴⁵‚ при длительном приеме этого препарата она снижалась ⁴⁶. Интересно‚ что действие селективных b1– и неселективных b-адреноблокаторов на активность СНС различается‚ по крайней мере‚ после первого приема здоровыми добровольцами. При этом уровень катехоламинов в плазме существенно повышается после назначения b1-селективного b-адреноблокатора бисо­пролола‚ тогда как прием неселективного b-адреноблокатора пропранолола не оказывает влияния на плазменную концентрацию норэпинефрина ^{29, 31}.

Диуретики

Диуретики тормозят реабсорбцию солей и воды в канальцах‚ что уменьшает пред– и постнагрузку. Усиленное выделение ионов солей и воды под действием диуретиков активирует не только вазопрессин‚ ренин-ангиотензин-альдо­стероновую систему‚ но и СНС‚ что компенсирует нарушения водно-солевого баланса ⁴⁷.

Нитраты

Нитраты как периферические вазодилататоры вызывают эндотелий-зависимое расслабление гладкомышечных клеток сосудов. К побочным действиям некоторых препаратов этой группы относится рефлекторная тахикардия. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изосорбид-динитрат заметно увеличивал как ЧСС‚ так и‚ по данным микронейрографии‚ активность СНС ²⁴. Это подтверждает результаты изучения действия других вазодилататоров при их внутривенном введении ^48-50. Подобный эффект можно объяснить тем‚ что вслед за возможным снижением центрального венозного давления уменьшается пульсовое давление и происходит активация барорецепторов ²⁴.

Прочие вазодилататоры‚ включая a1-адреноблокаторы

Вазодилататоры миноксидил и гидролазин эффективно снижают АД‚ уменьшая пред– и пост­нагрузку. Однако они стимулируют СНС‚ поэтому при длительном лечении преобладает компенсаторная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем ⁵¹.

Селективные антагонисты a1-адренорецепторов‚ такие как празозин, также снижают пред– и постнагрузку за счет торможения периферической симпатической вазоконстрикции‚ но не влияют на симпатическую активность миокарда‚ поскольку в нем находятся в основном b-адренорецепторы ⁵². Это объясняет‚ почему исследование VACS (Veterans Administration Coope­rative Study)‚ в котором использовался празозин‚ не подтвердило улучшения прогноза у пациентов с сердечной недостаточностью ⁵³. Следует отметить‚ что антагонист a1-адренорецепторов доксазозин по сравнению с плацебо значительно активирует СНС‚ как в покое‚ так и при физической нагрузке ^{29, 54}.

Антагонисты ионов кальция

Антагонисты кальция (АК) вызывают периферическую вазодилатацию и ингибирование влияния вазоконстрикторов на гладкомышечную мускулатуру вследствие блокады медленных кальциевых каналов L-типа и уменьшения транспорта ионов кальция. Снижение внутриклеточной концентрации последних тормозит электромеханические процессы‚ что ведет к вазодилатации и снижению АД. Представители трех групп антагонистов кальция – дигидропиридинового (нифедипин)‚ фенилалкиламинового (верапамил) и бензодиазипинового (дилтиазем) типов связывают различные участки a1-субъединицы кальциевого канала. Если препараты группы дигидропиридина являются преимущественно периферическими вазодилататорами‚ то вещества‚ подобные верапамилу‚ могут непосредственно воздействовать на синоатриальный узел и‚ вероятно‚ уменьшать активность СНС.

АК оказывают положительное антигипертензивное и антиишемическое действия ⁵⁵. Более того‚ они обладают сосудопротективными возможностями‚ улучшают функцию эндотелия при атеросклерозе и АГ‚ как в эксперименте‚ так и при лечении пациентов с АГ ^{56, 57}. АК тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека ⁵⁸ и‚ в некоторой степени‚ прогрессирование атеросклероза ^59-67.

Несмотря на сосудопротективный эффект‚ клинические исследования АК у пациентов с ИБС‚ нарушением функции левого желудочка‚ диабетом не дали положительного результата ^60-67.

Активация СНС зависит не только от группы используемых АК‚ но и от их фармакокинетики. Например‚ АК группы дигидропиридина (т.е. нифедипин‚ фелодипин‚ амлодипин) повышают активность СНС и вызывают рефлекторную тахикардию ^{68, 69}. Напротив‚ верапамил уменьшает ЧСС и‚ как показывает исследование норэпинефрина плазмы‚ активность СНС ⁷⁰. Однократный прием здоровыми добровольцами нифедипина, по данным микронейрографии, увеличивал тонус СНС, что было характерно для препаратов и короткого, и длительного действий. Однако нифедипин по-разному влияет на симпатические нервы, подходящие к сердцу и сосудам. Так, ритм сердца не являлся точным показателем состояния СНС и незначительный прирост ЧСС не свидетельствовал о снижении симпатической активности ⁶⁸.

Амлодипин‚ новый АК пролонгированного действия‚ по-видимому‚ стимулирует СНС в меньшей степени‚ чем другие препараты дигидропиридинового ряда. Хотя во время острого медикаментозного теста с амлодипином ЧСС и уровни норэпинефрина в плазме у больных АГ значительно повышались‚ но при длительном приеме влияния на сердечный ритм не наблюдалось ⁶⁹.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Блокируя энзим‚ ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) нарушают синтез АТ II‚ мощного вазоконстриктора‚ увеличивающего освобождение норэпинефрина за счет стимуляции периферических пресинаптических рецепторов ⁷¹. Более того‚ АТ II стимулирует активность центрального отдела СНС ⁷². Полагают‚ что ингибиторы АПФ также предотвращают угнетение синтеза брадикинина и тем самым способствуют вазодилатации. Брадикинин способствует освобождению оксида азота и простациклина из эндотелия‚ что усиливает гемодинамическую реакцию на блокаду АПФ. Однако брадикинин может оказывать и побочные действия – в частности‚ кашель и сосудистый отек ^73-77.

В отличие от вазодилататоров (нитратов или антагонистов кальция)‚ активирующих СНС‚ ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной тахикардии и повышения уровня норэпинефрина плазмы ⁷⁸. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ингибитор АПФ каптоприл после внутривенного введения здоровым добровольцам уменьшал активность симпатических нервов‚ несмотря на снижение АД‚ не изменял реакции на психический или физический стресс‚ тогда как нитраты вызывали выраженную активацию СНС ^{3, 24}. Таким образом‚ снижение в плазме концентрации АТ II‚ стимулирующего активность СНС‚ понижает тонус СНС ⁷². Это – единственное возможное объяснение благоприятного влияния ингибиторов АПФ на выживаемость пациентов с дисфункцией левого желудочка‚ у которых повышенный тонус СНС ассоциировался с высокой летальностью ⁷⁹. Положительное действие ингибиторов АПФ на заболеваемость и смертность пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением функции левого желудочка‚ а также пациентов‚ перенесших инфаркт миокарда‚ зарегистрирован во многих клинических исследованиях ^79-83.

Однако существует ряд механизмов‚ которые частично нивелируют благоприятные эффекты ингибиторов АПФ‚ отмеченные при остром внутривенном введении. Прежде всего АТ II может синтезироваться альтернативным путем‚ не зависящим от АПФ, – с помощью химаз; при этом в меньшей степени угнетается СНС ^84-86. С другой стороны‚ установлено‚ что постоянное ингибирование АПФ не изменяет биосинтез‚ накопление и освобождение катехоламинов ⁸⁷. Поскольку брадикинин дозозависимо стимулирует освобождение норэпинефрина‚ даже во время блокады конвертирующего фермент‚ можно считать‚ что он компенсирует отсутствие эффекта от ингибиторов АПФ‚ способствуя выделению катехоламинов ⁸⁷. При сердечной недостаточности постоянное лечение ингибиторами АПФ сопровождается заметным снижением центральной симпатической активности‚ возможно‚ вследствие воздействия на СНС постоянно напряженных барорефлекторных механизмов ⁸⁸. Активность парасимпатической нервной системы при остром и постоянном назначении ингибиторов АПФ‚ по-видимому‚ не меняется‚ так как эти препараты не влияют на основные сердечно-сосудистые рефлексы ⁸⁹.

Антагонисты рецепторов ангиотензинаI типа

Блокада рецепторов АТ II – самый прямой путь ингибирования РАС. В отличие от ингибиторов АПФ‚ которые не влияют на освобождение норэпинефрина из-за торможения его обратного захвата и метаболизма‚ активации компенсаторных механизмов‚ антагонисты рецепторов ангиотензина I типа (АТ I) in vitro подавляют ангиотензин-индуцированный захват норэпинефрина и‚ следовательно‚ его пролиферативный эффект ^{90, 91}.

Действие антагонистов АТ I-рецепторов в организме человека in vivo пока изучено недостаточно. Исследование эффективности лозартана у пожилых показало‚ что антагонист АТ I-рецепторов лозартан в большей степени‚ чем ингибитор АПФ каптоприл, влиял на заболеваемость и смертность пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью ⁹². Между группами больных‚ получавших лозартан и каптоприл‚ различий в плазменной концентрации норэпинефрина не отмечено.

Экспериментальные данные показали‚ что антагонисты АТ I-рецепторов в большей степени‚ чем ингибиторы АПФ‚ подавляют синтез катехоламинов ⁹³. Установлено‚ что новый непептидный антагонист АТ I-рецепторов эпрозартан тормозит прессорную реакцию на раздражение спинного мозга у крыс‚ тогда как лозартан‚ вальзартан и ирбезартан не влияют на СНС. Данный факт можно расценить как более выраженное ингибирование рецепторов АТ II ⁹⁴.

Неизвестно‚ будут ли эти эффекты на СНС иметь значение in vivo. Однако первые клинические результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали‚ что‚ по меньшей мере‚ лозартан не снижает активности СНС ни в покое‚ ни после физической нагрузки по сравнению с плацебо или эналаприлом ⁵⁴.

Центральные симпатолитики

Клонидин‚ гуафацин‚ гуанабенц и a-метил-ДОПА – широко известные антигипертензивные препараты‚ действующие на центральные a2-адренорецепторы ⁹⁵ и приводящие к угнетению СНС и снижению АД‚ преимущественно в результате вазодилатации и последующего снижения периферического сосудистого сопротивления. Несмотря на хороший гипотензивный эффект‚ эти вещества больше не используются как средства первой линии в лечении АГ из-за их нежелательных побочных действий‚ таких как тошнота‚ сухость во рту и сонливость. При применении клонидина возможен также синдром отмены ⁹⁶. Эти побочные эффекты связаны в основном с действием на a2-адренорецепторы ⁹⁷.

Сейчас начато клиническое применение нового поколения антигипертензивных средств центрального действия (например‚ моксонидин и рилменидин) с меньшим количеством побочных эффектов. Установлено‚ что они в большей степени влияют на центральные имидазолин1-рецепторы‚ чем на a2-адренорецепторы ^97-99. В отличие от них другие центрально действующие гипотензивные препараты (a-метил-ДОПА‚ гуанфацин‚ гуанабенц) взаимодействуют преимущественно с центральными a2-рецепторами ⁹⁵. У лабораторных животных моксонидин угнетал симпатическую иннервацию резистивных сосудов‚ сердца и почек ^{97, 100}. Двойное слепое плацебоконтролируемое исследование in vivo с прямым измерением активности СНС методом микронейрографии впервые показало‚ что агонист имидазолин1-рецепторов моксонидин снижает систолическое и диастолическое АД вследствие уменьшения центрального тонуса СНС как у здоровых добровольцев‚ так и у нелеченных больных АГ ⁶⁸. Моксонидин уменьшает симпатическую активность и уровень норэпинефрина плазмы у обследованных обеих групп‚ тогда как концентрации эпинефрина и ренина не изменялись ⁶⁸. ЧСС после приема моксонидина уменьшалась у здоровых лиц; у пациентов с АГ склонность к брадикардии наблюдалась лишь в ночные часы ⁶⁸.

По способности контролировать АД моксонидин сравним с другими антигипертензивными средствами‚ такими как a– и b-адреноблокаторы‚ антагонисты кальция или ингибиторы АПФ; побочные действия (тошнота‚ сухость во рту) бывают менее выражены‚ чем у клонидина и других препаратов центрального действия предшествующего поколения ^{30, 101}.

Рилменидин – другой агонист имидазолин1-рецепторов с еще большим сродством к последним ¹⁰². Его применение у пациентов показало эффективное снижение АД с меньшим числом побочных действий‚ чем у клонидина ^103-105. Рилменидин вызывал такое же‚ как антагонист b-адренорецепторов атенолол‚ снижение АД‚ но по сравнению с ним переносился больными лучше. Однако в отличие от атенолола он не влиял на показатели функции вегетативной нервной системы‚ такие как частота сердечного ритма во время физической нагрузки и проба Вальсальвы ¹⁰⁶. Действие рилменидина на центральную СНС пока не изучено.

Взаимодействие симпатической нервной системы и эндотелия сосудов

Эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции их тонуса. Нарушение секреции эндотелием медиаторов может быть одним из звеньев патогенеза и прогрессирования АГ и атеросклероза. Экспериментальные данные показали наличие разнообразных взаимодействий между СНС и сосудистым эндотелием. Эндотелин-1‚ вырабатываемый клетками эндотелия‚ является сильнейшим вазоконстриктором; его концентрация в плазме коррелирует с уровнем смертности от тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний ^{107, 108}. Эндотелин вызывает периферическую вазоконстрикцию и повышение АД; у крыс введение эндотелина стимулирует симпатическую активность ¹⁰⁹. Кроме того‚ это вещество считают комитогеном пролиферации гладкомышечных клеток сосудов ¹⁰⁸.

Рецепторы эндотелина связаны с кальциевыми каналами посредством G-протеинов ¹¹⁰. Этот факт может объяснить, каким образом антагонисты ионов кальция уменьшают эндотелий-зависимую вазоконстикцию. Исследование кровотока в предплечье показало, что верапамил или нифедипин, введенные внутриартериально, предотвращали констрикторную реакцию на внутривенную инфузию эндотелина ²⁸. С другой стороны‚ препараты‚ активирующие СНС (например‚ нитраты и нифедипин)‚ повышают концентрацию эндотелина в плазме у человека‚ тогда как ингибиторы АПФ и моксонидин угнетают активность СНС и не влияют на уровень эндотелина ^{24, 111}.

Длительная терапия антагонистами кальция в эксперименте и у пациентов с АГ улучшает эндотелий-зависимую релаксацию в ответ на ацетилхолин ¹¹². Ингибиторы АПФ также стимулируют эндотелий-зависимую релаксацию‚ тормозя инактивацию брадикинина‚ что ведет к образованию оксида азота и простациклина. При изучении кровотока в резистивных сосудах у крыс со спонтанной АГ установлено, что длительная блокада РАС непептидным антагонистом рецепторов АТ II CGP 48369‚ ингибитором АПФ беназеприлом или антагонистом кальция нифедипином снижает АД и улучшает функцию эндотелия ⁵⁶. Клинические исследования показали‚ что ингибитор АПФ квинаприл способен вызывать обратное развитие диастолической дисфункции и уменьшать частоту коронарной ишемии ^113-115. Назначение ингибитора АПФ лизиноприла пациентам с эссенциальной АГ избирательно усиливает вазодилатацию в ответ на введение брадикинина ¹¹⁶.

Различные ингибиторы АПФ‚ например квинаприл и эналаприл‚ в разной степени улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию, обладая, по-видимому, разным сродством к АПФ. Об этом говорит тот факт, что квинаприл, в отличие от эналаприла, вследствие увеличения количества оксида азота способствует дилатации сосудов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ¹¹⁷.

Экспериментальные и первые клинические исследования кожной микроциркуляции у человека дают основание предположить‚ что агонисты адренорецепторов стимулируют a-рецепторы эндотелия‚ и это ведет к освобождению оксида азота ^{10, 118}. Действительно‚ констрикция гладкомышечных клеток сосудов‚ опосредованная a1-рецепторами‚ усиливается при ингибировании оксида азота‚ как in vitro, так и in vivo ^{10, 118}. Этот механизм может иметь патофизиологическое значение в развитии атеросклероза и АГ‚ когда нарушена функция эндотелия. Влияние других препаратов на эндотелий до сих пор не выяснено.

Заключение

Действие сердечно-сосудистых препаратов на СНС имеет важное значение. Однако в большинстве случаев активность СНС изучалась непрямыми методами‚ такими как анализ вариабельности сердечного ритма или катехоламинов плазмы. В противоположность им микронейро­графия позволяет непосредственно оценить проведение нервного импульса по центральным симпатическим волокнам.

Комплексное действие антигипертензивных средств на прессорные системы (СНС‚ РАС и эндотелин) важно клинически‚ особенно при лечении пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Активация СНС является возможной причиной побочных действий многих препаратов. Тот факт‚ что уровень норэпинефрина плазмы служит предиктором смерти больных с сердечной недостаточностью ^{3, 119, 120}‚ позволяет полагать‚ что у них повышена активность СНС‚ это также возможно и у других пациентов‚ особенно с АГ ¹²¹. Кроме того‚ гиперактивность СНС может выявляться у больных сахарным диабетом и ИБС‚ включая острый коронарный синдром ¹²².

Ответ на вопрос‚ способствует ли положительное действие антигипертензивных препаратов на симпатическую нервную систему снижению сердечно-сосудистой и общей смертности‚ может быть получен с помощью инвазивных исследований.

Литература

1. Converse R.J., Jacobsen T.N., Toto R.D. et al. Sympa­thetic overactivity in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1992; 327: 1908-1912.

2. Yamada Y., Miyajima E., Tochikubo O., Matsukawa T. et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. Hypertens 1989; 13: 870-877.

3. Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823.

4. Neri Serneri G.G., Boddi M., Arata L. et al. Silent ischemia in unstable angina is related to an altered cardiac norepinephrine handling. Circulation 1993; 87: 1928-1937.

5. Julius S., Gudbrandsson T. Early assotiation of sympathetic overactivity, hypertension, insulin resistence, and coronary risk. J Cardiovask Pharmacol 1992; 20 (Suppl 8): 40-48.

6. Noll G., Wenzel R.R., Schneider M. et al. Increased activation of sympathetic nervous system and endothelin by mental stress in normotensive offspring of hypertensive parents. Circulation 1996; 93: 866-869.

7. Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Elevated sympathetic nerve activity in bordeline hypertensive humans. Evidence from direct intra­neural recordings. Hypertens 1989; 14: 177-183.

8. Philipp T., Distler A., Cordes U. Sympathetic nervous system and blood pressure control in essential hypertension. Lancet 1978; 11: 959-963.

9. Wallin B.G., Morlin C., Hjemdahl P. Muscle sympathetic activity and venous plasma noradrena­line concen­tration during static exercise in normo­tensive and hypertensive subjects. Acta Physiol Scand 1987; 129: 489-497.

10. Wenzel R.R., Bruck H., Schaefers R.F., Michel M.C. The nitric-oxide inhibitor L-NMMA potenciates norepi­nephrine-induced vasoconstric­tion: effects of the alfa2-blocker yohimbine. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

11. Chen H.I., Li H.A.T., Chen C.C. Physical conditioning decreases norepinephrine-induced vasoconstriction in rabbits. Possible roles of norepinephrine-evoked endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1994; 90: 970-975.

12. Hilgers K.F., Veelken R., Rupprecht G., Reeh P.W. et al. Angiotensin II facilitates sympathetic transmission in rat hind limb circulation. Hypertens 1993; 21: 322-328.

13. Kannan H., Nakamura T., Jin X.J., Hayashida Y. et al. Effects of centrally administered angiotensin on sympathetic nerve activity and blood flow to the kidney in conscious rats. J Auton Nerv Syst 1991; 34: 201-210.

14. Davis J.O., Freeman R.H. Mechanisms regulating renin release. Physiol Rev 1976; 56: 1-56.

15. Weber F., Brodde O.E., Anlauf M., Bock K.D. Sub­classification of human beta-adrenergic receptors mediating renin-release. Clin Exp Hypertens 1983; 5: 225-238.

16. Schaefers R.F., Nuernberger J., Wenzel R.R., Philipp T. Characterization of adrenoreceptors mediating cardiovascular and in vivo effects of a-methyl­noradrenaline (AMN) in humans. Naunun-Schmiedel­berg’s Arch Pharmacol 1997; 356: 52.

17. Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. et al. Power spectral analysis of heart rate and arterial pressure variabilities as a marker of sympathovagal interaction in man and conscious dogs. Circ Res 1986; 59: 178-193.

18. Esler M., Jennings G., Korner P., Blombery P. et al. Measurement of total and organ-specific norepine­phrine kinetics in humans. Am J Physiol 1984; 247: 21-28.

19. Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. Manoeuvres affecting sympathetic outflow in human skin nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 177-186.

20. Delius W., Hagbarth K.E., Hongell A., Wallin B.G. General characteristics of sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol Scand 1972; 84: 65-81.

21. Wallin B.G. Intraneural recordings of normal and abnormal sympathetic activity in man. In: S.R. Bannister, ed it. Autonimic failure. Oxford University Press; 1988; 177-195.

22. Victor R.G., Leimbach W.J., Seals D.R., Wallin B.G. et al. Effects of the cold pressor test on muscle sympa­thetic nerve activity in humans. Hypertens 1987; 9: 429-436.

23. Mark A.L., Victor R.G., Nerhed C., Wallin B.G. Microneurographic studies of the mechanisms of sympathetic nerve responses to static exercise in humans. Circ Res 1985; 57: 461-469.

24. Noll G., Wenzel R.R., de Marchi S., Shaw S. et al. Differential effects of captopril and nitrates on muscle sympathetic nerve activity in healthy volonteers. Circulation 1997; 95: 2286-2292.

25. Li Q., Belz G.G. Systolic time intervals in clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 415-421.

26. Wenzel R.R., Duthiers N., Noll G., Bucher J. et al. Endothelin and calcium antagonists in the skin microcirculation of patients with coronary artery disease. Circulation 1996; 94: 316-322.

27. Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-234.

28. Kiowski W., Luescher T.F., Linder L., Buehler F.R. Endothelin-1-induced vasoconstriction in humans. Reversal by calcium channel blocade but not by nitrovasodilatators or endothelium-derived relaxing factor. Circulation 1991; 83: 469-475.

29. Schaefers R.F., Poller U., Ponicke K. et al. Influence of adrenoceptor and muscarinic receptor blocade on the cardiovascular effects of exogenous noradrenaline and of endogenous noradrenaline released by infused tyramine. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1997; 355: 239-249.

30. Schaefers R.F., Loew-Kroeger A., Philipp T. Wirksam­keit und vertraeglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril. Nieren Hochdruck 1994; 23: 221-224.

31. Schaefers R.F., Nuernberger J., Herrmann B., Wenzel R.R. et al. Adrenoceptors mediating the cardiovascular and metabolic effects of alpha-methylnoradrenaline in man. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 918-925.

32. Schaefers R.F., Adler S., Dail A. et al. Positive inotropic effects of the beta-2-adrenoceptor antagonist treat­ment. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 1224-1233.

33. ISIS-1. Randomised trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet 1986; 17: 57-66.

34. Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., Tuomilehto J. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study; JAMA 1988; 259: 1976-1982.

35. The IPPSH Collaborative Group I. Cardiovascular risk and risk factors in a randomised trial of treatment based on the beta-blocker oxprenolol: the Internatio­nal Prospective Primary Prevention Study in Hyper­tension (IPPSH). The IPPSH Collaborative Group. J Hypertens 1985; 3: 379-392.

36. Erne P., Zuber M., Schuepfer G. Betablocker und koronare Herzkrankheit. In: T.F.Luescher, ed. It. Praeventive Kardiologie in Klinik und Praxis. Bern: Verlag Hans Huber; 1993: 231-234.

37. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blocade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37: 1022-1036.

38. Engelmeier R.S., O,Connel J.B., Wals R., Rad N. et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Circulation 1985; 72: 536-546.

39. Gilbert E.M., Anderson J.L., Deitchman D. et al. Long-term beta-blocker vasodilatator therapy improves cardial function in idiopathic dilated cardiomyopathy. A double-blind, randomised study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990; 88: 223-229.

40. CIBIS Investigaters and Committees. A randomised trial of beta-blocade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 2153-2156.

41. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al. for the metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) trial study group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-1446.

42. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1993; 334: 1349-1355.

43. Lechat P., Escolano S., Goldmard J.L. et al. Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency-Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation1997; 96: 2197-2205.

44. Heilbrunn S.M., Shah P., Bristow M.R., Valantine H.A. et al. Increased beta-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy. Circulation 1989; 79: 483-490.

45. Sundlof G., Wallin B.G., Stromgren E., Nerhed C. Acute effects of metoprolol on muscle sympathetic activity in hypertensive humans. Hypertens 1983; 5: 749-756.

46. Wallin B.G., Sundlof G., Stromgren E., Aberg H. Sympathetic outflow to muscles during treatment of hypertension with metoprolol. Hypertens 1984; 6: 557-562.

47. Burnier M., Brunner H.R. Neurohormonal consequen­ces of diuretics in different cardiovascular syndroms. Eur Heart J 1992; 13(Suppl G): 28-33.

48. Sanders J.S., Ferguson D.W. Diastolic pressure determines autonomic response to pressure pertur­bation in humans. J Appl Physiol 1989; 66: 800-807.

49. Ferguson D.W., Hayes D.W. Nifedipine potentiates cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in healthy humans. Circulation 1989; 80; 285-298.

50. Hoffman R.P., Sinkey C.A., Kienzle M.G., Anderson E.A. Muscle sympathetic nerve activity is reduced in IDDM before overt autonomic neuropathy. Diabetes 1993; 42; 375-380.

51. Packer M. Vasodilatator and inotropic drugs for treatment of chronic congestive heart failure – distinguishing hype from hope. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 1299-1317.

52. Mettauer B., Rouleau J.L., Bichet D. et al. Differential long-term intrarenal and neurohumoral effects of captopril and prazozin in patients with chronic congestive heart failure – importance of initial plasma renin activity. Circulation 1986; 73: 492-502.

53. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. Effect of vasodilatator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med 1986; 314: 1547-1552.

54. Wenzel R.R., Wambach C., Schaefers R.F. et al. Doxasosin, but not losartan or enalapril, increases exercise-induced sympathetic activation. Kidney Blood Press Res 1998; 21: 336-398.

55. Nayler W.G., Szeto J. Effect of verapamil on contracti­lity, oxygen utilisation and calcium exchangeability in mammalian heart muscle. Cardiovasc Res 1972; 6: 120-128.

56. Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luescher T.F. Angiotensin blocade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: 372-379.

57. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. Endothe­lial dysfunction in hypertension: fact or fancy?

58. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (suppl 3): 41-47.

59. Yang Z., Noll G., Luescher T.F. Calcium antagonists inhibit proliferation of human coronary smooth muscle cells in responce to pulsatile stretch and platelet-derived growth factor. Circulation 1993; 88: 832-836.

60. Lichten P.R., Hugenholtz P.C., Rafflenbeul W., Hecker H. et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990; 335: 1109-1113.

61. HINT. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised, double blind, placebo controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Report of The Holland Interuniversity Nifedi­pine/Metoprolol Trial (HINT) Research group. Br Heart J 1986; 56: 400-413.

62. Behar S., Rabinowitz B., Zion M. et al. Immediate and long-term prognostic significance of a first anterior versus first inferior wall Q-wave acute myocardial infarction. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial (SPRINT) Study Group. Am J Cardiol 1993; 72; 1366-1370.

63. Estacio R.O., Schrier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998; 82: 9-14.

64. SPRINT. Secondaryprevention reinfarction Israeli nifedipine trial (SPRINT). A randomised inter­ventional trial of nifedipine in patients with acute myocardial infarction. The Israeli Sprint Study Group. Eur Heart J 1988; 9: 354-364.

65. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomised Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

66. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction assotiated with antihyper­tensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

67. Borhani N.O., Mercuri M., Birhani P.A. et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomised controlled trial. JAMA 1996; 276: 785-791.

68. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med 1988; 319: 385-392.

69. Wenzel R.R., Allegranza G., Binggeli C. et al. Differential activation of cardiac and peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of pharmaco­kinetics. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1607-1614.

70. Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Effects of amlodipine on blood pressure, heart rate, catecho­lamines, lipids and response to adrenergic stimulus. Am J Cardiol 1990; 66: 1269-1271.

71. Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. et al. Divergent effects of dihydropyridine and phenyl­alkylamine calcium channel antagonists classes on autonomic function in human hypertension. Hyper­tens 1995; 26: 143-150.

72. Saxena P.R. Interaction between the renin-angio­tensin-aldosterone and sympathetic nervous system. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 19: 580-588.

73. Matsukawa T., Goteh E., Minamisawa K. et al. Effects of intravenous infusions of angiotensin II on muscle sympathetic nerve activity in humans. Am J Physiol 1991; 261: 690-696.

74. Pitt B., Chang P., Timmermans P. Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Studie. Cardiovasc Drugs Ther 1995; 9: 693-700.

75. Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992; 42: 1020-1029.

76. Israeli Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema assotiated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: a rewiew of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992; 117: 234-242.

77. Chalmers D., Dombey S.L., Lawson I.H. Post-marketing surveilance of captopril (for hyperten­sion): a prelimi­nary report. Br J Clin Pharmacol 1987; 24: 343-349.

78. Lacourciere Y., Brunne H., Irwin R. et al. Group at LcS. Effects of modulation of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994; 12: 1387-1393.

79. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Snapinn S. Effects of enalapril and neuroendocrine activation on prognosis in severe congestive heart failure (follow-up of the Consensus trial). Consensus Trial Study Group. Am J Cardiol 1990; 66: 40-44.

80. Kober L., Torp-Pederson C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunc­tion after myocyrdial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

81. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325; 303-310.

82. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarc­tion: results of the Survival and Ventricular Enlarge­ment Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-677.

83. The SOLVD Investigators. Effects of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685-691.

84. AIRE TAIREASI. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 812-818.

85. Urata H., Kinoshita A., Misono K.S., Bumpus F.M. et al. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human heart. J Biol Chem 1990; 265: 2348-2357.

86. Miura S., Ideishi M., Sakai T. et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertens 1994; 12: 1177-1181.

87. Urata H., Strobel F., Ganten D. Widespread tissue distribution of human chymase. J Hypertens 1994; 12 (suppl 1): 17-22.

88. Dominiak P. Modulation of sympathetic control by ACE inhibitors. Eur Heart J 1994; 14 (suppl 1): 169-172.

89. Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G. et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96: 1173-1179.

90. Veerman D.P., Douma C.E., Jacobs M.C., Thien T. et al. Effects of acute and chronic angiotensin converting enzyme inhibition by spirapril on cardiovascular regulation in essential hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 49-56.

91. Timmermans P., Wong P.C., Chin A.T. et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993; 45: 205-251.

92. Brasch H., Sieroslawski L., Dominiak P. Angiotensin II increases norepinephrine release from atria by acting on angiotensin subtype I receptors. Hypertens 1993; 22: 699-704.

93. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study). Lancet 1997; 349: 747-752.

94. Rump L.C., Oberhauser V., Schwertfeger E., Schol­lmeyer P. Experimental evidence to support ELITE. Lancet 1998; 351: 644-645.

95. Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptors antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blocade. Pharmacol 1997; 55: 244-251.

96. Van Zwieten P.A. Central imidazoline (I1) receptors as targets of centrally actingantihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997; 15: 117-125.

97. Rupp H., Maisch B., Brill C.G. Drug withdrawal and rebound hypertension: differential action of the central antihypertensive drugs moxonidine and clonidine. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10 (Suppl 1): 251-262.

98. Ernsberger P., Damon T.H., Graff L.M., Schaefer S.G. et al. Moxonidine, a centrally acting antihyper-tensive agent, is a selective ligand for I1-imidazoline sites. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264: 172-182.

99. Bohmann C., Schollmeyer P., Rump L.C. Effects of imidazolines on noradrenaline release in rat isolated kidney. Naunyn Schmiedeberg‘s Arch Pharmacol 1994; 349: 118-124.

100. Michel M.C., Brodde O.E., Schnepel B. et al. Hida­zoxan and some other alpha 2-adrenergic drugs also bind with high affinity to non-adrenergic site. Mol Pharmacol 1989; 35: 324-330.

101. Ernsberger P., Haxhiu M.A., Graff L.M. et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine as a selective I1-imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8 (Suppl 1): 27-41.

102. Kuppers H.E., Jaeger B.A., Luszick J.H., Grave M.A. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of once-daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hyper­tension. J Hypertens 1997; 15: 93-97.

103. Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J. et al. The imidazoline preferring receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem. Eur J Pharmacol 1989; 162: 1-9.

104. McKaigue J.P., Harron D.W. The effects of rilme­nidine on tests of autonomic function in humans. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 511-517.

105. Dollery C.T., Davies D.S., Duchier J., Pannier B. et al. Dose and concentration-effect relations for rilmeni­dine. Am J Cardiol 1988; 61: 60-66.

106. Weerssuriya K., Shaw E., Turner P. Preliminary clinical pharmacological studies of S3341, a new hypotensive agent, and comparison with clonidine in normal males. Eur J Clin Pharmacol 1984; 27: 281-286.

107. Reid J.L., Panfilov V., MacPhee G., Elliot H.L. Clinical pharmacology of drugs acting on imidazoline and adrenergic receptors. Studies with clonidine, moxonidine, rilmenidine, and atenolol. Ann NY Acad Sci 1995; 763: 673-678.

108. Omland T., Terje Lie R., Aakvaag A., Aarsland T. et al. Plasma endothelin determination as a prognostic indicator of 1-year mortality after acute myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 1573-1579.

109. Wenzel R.R., Czyborra P., Luescher T.F., Philipp T. Endothelin in cardiovascular control: role of endothelin antagonists. Curr Hypertens Rep 1999; 1: 79-87.

110. Mosqueda-Garcia R., Inagami T., Appalsamy M., Sugiura M. et al. Endothelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects in the brainstem of normo­tensive rats. Circ Res 1993; 72: 20-35.

111. Goto K., Kasuya Y., Matsuki N. et al. Endothelin activates the dihydropyridine-sensitive, voltage-dependent Ca (2+) channel in vascular smooth muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 3915-3918.

112. Wenzel R.R., Spieker L., Qui S., Shaw S. et al.

113. I1-imidazoline agonist moxonidine decreases sympa­thetic nerve activity and blood pressure in hyper­tensives. Hypertens 1998; 32: 1022-1027.

114. Tschudi M.R., Criscione L., Novosel D., Pfeiffer K. et al. Antihypertensive therapy augments endothe­lium-dependent relaxations in coronary arteries of spontaneously hypertensive rats. Circulation 1994; 89: 2212-2218.

115. Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C. et al. Angio­tensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258-265.

116. Schlaifer J.D., Wargovich T.J., O,Neill B.J. et al. Effects of quinapril on coronary blood flow in coronary artery disease patients with endothelial dysfunction. TREND Investigators. Trial on Reversing Endothe­lial Dysfunction. Am J Cardiol 1997; 80: 1594-1597.

117. Drexler H., Kurz S., Jeserich M., Munzel T. et al. Effect of chronic angiotensin-converting enzyme on endothelial function in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1995; 76: 13-18.

118. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. J Hypertens 1998; 16: 447-456.

119. Hornig B., Arakawa N., Haussmann D., Drexler H. Differential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelium function of conduit arteries in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 2842-2848.

120. Cocks T.M., Angus J.A. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin. Nature 1983; 305: 627-630.

121. Leimbach W.N. Jr, Wallin B.G., Victor R.G., Ayward P.E. et al. Direct evidence from intraneural recor­dings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1986; 73: 913-919.

122. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-1736.

123. Held P.H., Yusuf S., Furberg C.D. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989; 299: 1187-1192.

124. McCance A.J., Forfar J.C. Cardiac and whole body noradrenaline kinetics in ischaemic heart disease: contrast between unstable anginal syndromes and pacing induced ischaemia. Br Heart J 1989; 61: 238-247.