Военно-медицинский институт ФПС РФ при НГМА, Нижний Новгород

Применение эффективных доз капотена в лечении сердечной недостаточности при остром инфаркте миокарда в госпитальном периоде

Сердечная недостаточность (СН) при остром инфаркте миокарда (ОИМ) развивается у 12—50% больных и является одной из основных причин госпитальной летальности [1, 2]. В результате международных многоцентровых исследований установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в частности капотен, снижают летальность, уменьшают прогрессирование СН при лечении больных ОИМ [3—12].

Под эффективными дозами понимают статистическую категорию, соответствующую таким величинам испытанных доз, которые вызывают положительный эффект лечения с заданной вероятностью. Методы определения эффективных доз до настоящего времени были недоступны для клинических исследований в виду того, что для большинства лекарственных препаратов не существует зависимости между концентрацией препарата в крови и тканях и выраженностью клинического эффекта лечения или есть трудности в техническом и методически обоснованном ее определении [13, 14]. Лечение СН при ОИМ предусматривает назначение не эффективной, а максимально переносимой дозы ингибитора АПФ, определяемой путем ее титрования [1, 15—19].

Прогресс медицинской статистики и прикладной теории вероятностей позволил предложить новый непараметрический метод построения функции эффективности с вычислением категорий эффективных доз по результатам независимых единичных клинических испытаний [20].

Цель данной работы — разработка способа определения и применения клинически эффективных доз ингибиторов АПФ на примере капотена для оптимизации комплексного лечения СН при ОИМ на основе построения функции эффективности.

Материалы и методы.

Под наблюдением находилось 136 больных ОИМ. 73 из них составили 1-ю группу, принимавшую капотен. Пациенты 2-й группы (63 человека) этот препарат не получали. Клиническая характеристика больных представлена в таблице. Для построения математической модели важным условием является однородность групп, от которой зависит точность статистической обработки материала. Исследуемые группы были сопоставимы и однородны по полу, возрасту, давности ИБС, сопутствующей патологии, тяжести ОИМ и СН, наличию осложнений, проводимой лекарственной терапии.

Критерием включения в исследование было наличие у больного ОИМ с клиническими проявлениями СН. Не включали в группы наблюдения следующих больных: поступивших в стационар более чем через 24 ч от начала заболевания; с непереносимостью ингибиторов АПФ; с хронической почечной недостаточностью; с систолическим АД менее 100 мм рт.ст.; имеющих по данным эхокардиографического обследования бессимптомное нарушение функции левого желудочка.

Верификация диагноза ОИМ осуществлялась на основании тщательно собранного анамнеза, анализа клинической картины, изменений на электрокардиограммах, снятых в динамике, определения активности сывороточных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и миоглобина.

Эхокардиографию проводили на аппарате СИМ-5000+. Конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО) и фракцию выброса (ФВ) левого желудочка определяли с помощью модифицированной методики Симпсона.

Работа выполнена как контролируемое исследование с применением простой рандомизации, простого слепого, перекрестного и интраиндивидуального контроля. Применялась стандартная статистическая обработка материала и построение функции эффективности с использованием компьютерной программы, разработанной С.В.Криштопенко и М.С.Тиховым (1999).

Результаты и обсуждение.

В процессе лечения клиническое состояние больных основной и контрольной групп оценивалось на основе классификации Киллипа и соавт. (1964). Для построения функции эффективности с целью учета клинических признаков СН дополнительно разработана альтернативная (качественная) система оценки степени тяжести СН. В основу положен интегральный балльный критерий (ИБК). Он был разработан с учетом опубликованных в Международном руководстве по лечению СН [1] данных о чувствительности и специфичности клинических признаков СН (по W.Harlan с соавт., 1977).

Наиболее информативными и доступными для клинической практики из них оказались

6 признаков, которые распределялись по ранговой значимости с присвоением балла от 1 до 5: одышка, приступы удушья в ночное время, отеки по данным физикального обследования, влажные хрипы в легких, набухшие шейные вены, частота сердечных сокращений более 100 в минуту.

Выбор дозы капотена носил случайный характер с учетом равномерного заполнения выбранного диапазона доз 0,057—1,190 мг/кг массы тела в сутки. Капотен больные принимали натощак, начиная с 6,25 мг. Проивзодилось оценка показателей гемодинамики. Постепенно дозу увеличивали в течение трех суток и выходили на индивидуальную для каждого пациента. Выбранная доза капотена принималась пациентом за 3—4 приема в сутки в течение всего срока наблюдения. Критерием эффективности лечения было снижение через 4 нед ИБК не менее чем на 50%. Результативный признак (эффект лечения СН) учитывали в альтернативной форме: 1 — есть эффект, 0 — нет эффекта.

Результаты подвергались статистической обработке с построением функции эффективности при помощи метода ядерной оценки регрессии. Достаточная надежность оценки (p< 0,05) достигалась в случае, если число наблюдений в заданном диапазоне доз было более 8. Детальное изложение метода ядерной оценки регрессии приводится в работе [20].

Последовательное передвижение «окна просмотра» по всему интервалу испытанных доз позволило сформировать функцию эффективности по результатам независимых единичных испытаний. Клиническая оценка эффективности лечения капотеном в разных дозах проведена на основе сравнения показателей в основной и контрольной группах.

Эффективность лечения капотеном оценивалась по критерию достоверности (p < 0,05) превышения уровня эффективности фоновой терапии, который составил в контрольной группе 56,1%. При повышении уровня эффективности капотена выше 75% результат являлся достоверным. После построения и анализа функции эффективности было выявлено 4 диапазона доз капотена (см. рисунок).

Функция клинической эффективности капотена при назначении в течение 1 мес больным ОИМ

В диапазоне доз капотена 0,12—0,20 кг/кг массы тела в сутки эффективность не была достоверно выше фоновой терапии, хотя и прослеживалась выраженная тенденция к увеличению эффекта терапии. В диапазонах 0,21—0,29 и выше 0,70 мг/кг эффект был достоверно выше уровня фоновой терапии. В диапазоне 0,30—0,70 мг/кг эффективность лечения была на уровне фоновой терапии.

Проведен анализ клинического состояния больных ОИМ с учетом выделенных диапазонов доз. Из многих клинических признаков различие установлено только по степени тяжести СН и уровня АД.

Больные, принимавшие капотен в дозах 0,12—0,20 мг/кг массы тела в сутки, были отнесены к самой тяжелой категории, имевшей III класс СН и уровень АД менее 130/94 мм рт.ст. Причем до развития ОИМ большинство этих больных страдало артериальной гипертензией, а низкие значения гемодинамики стали регистрироваться у них после развития ОИМ. Диапазон отнесен к относительно не эффективному, что объяснено тяжелым течением ОИМ, наличием ургентных аритмий, тромболических осложнений. Пациенты группы контроля, аналогичные по тяжести заболевания, имели меньшую результативность лечения. Для корректировки терапии в этой группе требовалось не увеличение дозы капотена, а применение принципиально иных методов лечения.

Больные, получавшие капотен в дозах 0,21—0,29 мг/кг массы тела в сутки, были отнесены ко II и III классу СН, уровень АД составлял 130—160/94—104 мм рт.ст. У больных, принимавших капотен в дозе более 0,70 мг/кг при поступлении в стационар регистрировались СН II—III класса и АД более 160/104 мм рт.ст. Диапазоны отнесены к эффективным, лечение пациентов с их использованием было оптимальным.

Пациенты, принимавшие капотен в дозе 0,30—0,70 мг/кг в сутки, имели АД более 160/104 мм рт.ст. и степень тяжести СН II—III класса по Киллипу. Этот диапазон отнесен к малоэффективному из-за недостаточной для достижения гипотензивного эффекта выбранной дозы капотена. Очевидно, что для оптимизации лечения необходимо было применение комбинированной гипотензивной терапии или увеличения дозы капотена.

Прием капотена в основной группе позволил снизить летальность более чем в 2 раза. В относительно неэффективном диапазоне доз капотена (0,12—0,20 мг/кг) в госпитальном периоде летальность больных составила 8,3%, в малоэффективном диапазоне доз (0,30—0,70 мг/кг) — 4,0%. Среди пациентов, принимавших капотен в эффективных дозах, летальных исходов не отмечено.

При применении капотена в эффективных дозах был подтвержден клинический эффект по критерию снижения летальности за счет предупреждения прогрессирования СН.

Эхокардиографическое исследование применялось как метод параллельного контроля за лечением СН при ОИМ различными дозами капотена. В госпитальном периоде в 1-й группе выявлено достоверное повышение ФВ, уменьшение КДО и КСО, что свидетельствовало об улучшении систолической функции миокарда.

Анализ эхокардиографических показателей по диапазонам доз не выявил статистически достоверных отличий. Но в эффективных диапазонах отмечена тенденция к большему увеличению к концу госпитального периода ФВ (+5,6 и +5,2%) и к большему снижению КДО (-30,2 и — 31,4 мл) и КСО (-24,6 и —25,6 мл).

Анализ результатов применения эффективных доз капотена в лечении СН при ОИМ показал, что клинический эффект достигается не только при приеме максимальных доз, рекомендуемых Международными многоцентровыми исследованиями, но и при приеме малых доз в зависимости от степени тяжести СН и уровня АД.

Заключение.

Разработанная методология определения эффективных доз лекарств, которая заключается в разработке системы альтернативной оценки клинической эффективности комплексного лечения с использованием интегрального балльного критерия и построением функции клинической эффективности исследуемого препарата, позволила установить клинически эффективные дозы капотена для оптимизации комплексного лечения острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью, с учетом степени сердечной недостаточности и исходного уровня АД.

Литература

1. Международное руководство по сердечной недостаточности. Под ред. С.Дж.Болла, Р.Кемпбелла, Г.Френсиса. М; 1998; 96 с.

2. Петерсон Э.Д., Шоу Л.Д., Калифф Р.М. Оценка степени риска при инфаркте миокарда. Межд журнал мед практики 1998; 5: 29—57.

3. Braunvald E. ACE Inhibitors — a cornerstone of the treatment of heart failure. Engl J Med 1991; 325: 351—353.

4. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of Lisinopril and transdermal glyceril trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115—1122.

5. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival). Collaborative Group. Lancet 1995; 345: 669—685.

6. Oral captopril versus placebo among 13 634 pacients with suspected acute myocardial infarction interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995; 345: 686—687.

7. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. On behalf of SAVE Investigators. The effect of captopril on mortality and morbidity in pacients with left ventri­cular dysfunction: results of the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial. N Eng Med 1992; 327: 669—676.

8. Swedberg K. and the CONSENSUS II Studi Group. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1992; 327: 678—684.

9. The AIRE Investigators. Lancet 1993; 342: 821—828.

10. The CATS Investigators. N Engl J Med 1989; 321: 406—444.

11. The GISSI-3 Investigators. Lancet 1994; 343: 1115—1122.

12. The SMILE Investigators. N Engl J Med 1996; 328: 132—267.

13. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М: Миклош; 1998; 160 с.

14. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М: Изд-во ММА; 1999.

15. Агеев Ф.Т., Константинова Е.В., Овчинников А.Г. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — краеугольный камень лечения сердечной недостаточности. РМЖ 1999; 2: 70—75.

16. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: тактика клинического применения и перспективы использования. Круглый стол. Кардиология 1999; 5: 85—95.

17. Лечение сердечной недостаточности. Рекомендации Рабочей группы по изучению сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов. РМЖ 1999; 4: 24.

18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. М; 1998; 188 с.

19. Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого инфаркта миокарда. РМЖ 1998; 2: 72—82.

20. Криштопенко С.В., Тихов М.С. Токсикометрия эффективных доз. Нижний Новгород; 1997; 155 с.