К.В. Дмитренко

Научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ, Нижний Новгород

Псориаз и иммуноактивные препараты

Роль клеток и медиаторов иммунной системы в патогенезе псориаза в настоящее время не вызывает сомнений, причем многие исследователи признают ее ведущей. Описаны различные нарушения иммунного статуса у больных псориазом: дисбалансы субпопуляций лимфоцитов, повышенная выработка аутоантител к дермальным антигенам, функциональная недостаточность различных звеньев иммунитета [1—4], причем нередко данные различных исследователей оказываются противоречивыми. Это обусловлено, по-видимому, различиями как в методических подходах, так и в интерпретации полученных данных.

В последние годы стала популярной концепция об инициации патологической пролиферации эпидермиса при псориазе активированными Т-хелперами 1-го типа (Th1), инфильтрирующими кожу ^5—11. Будучи активированы, эти клетки наряду с клетками моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноцитами вырабатывают большое количество провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), фактор некроза опухоли (ФНОa), гамма-интерферон (ИНФg) ^12—22, что вызывает гиперпролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов ^23—27. Стимулированные кератиноциты, в свою очередь, выделяют цитокины, поддерживающие активированное состояние Т-клеток, замыкая порочный круг и способствуя длительной персистенции псориатических очагов ^28—29.

Такие взгляды на патогенез заболевания объясняют эффективность традиционно применяемых при псориазе различных цитостатических воздействий, таких как ультрафиолетовое облучение (УФO) во всех вариациях, использование метотрексата, циклоспорина А, ретиноидов, глюкокортикоидов и др. ³⁰. В отечественной клинической практике также широко используются так называемые иммуномодуляторы — препараты, назначаемые с целью коррекции нарушений иммунного статуса. Многие авторы отмечают положительный эффект от применения в качестве иммунокорректоров при псориазе таких препаратов, как пирогенал, продигиозан, левамизол, ликопид, циклоферон, неовир, имунофан, препаратов тимуса и др. ^31—33.

При назначении того или иного препарата авторы руководствуются тем положением, что иммуномодулятор должен нормализовать иммунный статус, стимулируя его ослабленные звенья и угнетая излишне активированные, разрабатывают принципы индивидуального подхода при выборе иммуномодулирующих средств в зависимости от характера выявленных нарушений иммунограммы ³⁴.

Как в отечественной, так и в зарубежной литературе имеются описания и случаев обострения псориаза под влиянием различных стимуляторов иммунной системы, появления заболевания de novo ^{6, 35, 36}.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности различных методов иммунотерапии псориаза.

Материал и методы.

Для оценки эффективности различных методов иммунотерапии исследовано течение псориаза у больных, получавших современные иммуноактивные препараты полиоксидоний и миелопид, а также пентоксифиллин. Последний применялся ранее в качестве вазодилататора. Основанием для назначения пентоксифиллина в качестве иммунокорректора послужило выявление его способности угнетать in vitro выработку клетками-продуцентами провоспалительного цитокина ФНОa ³⁷.

Все препараты назначались на фоне традиционной терапии, включавшей гипосенсибилизирующие средства, витамины, мазевое лечение, по показаниям — УФО и метотрексат по общепринятым схемам.

Все пациенты были случайным образом разделены на 4 группы.

Первая группа состояла из 24 больных распространенным псориазом (16 мужчин и 8 женщин). Средний возраст пациентов — 44 года, среднее значение индекса тяжести и распространенности псориаза (PASI) до лечения — 10,9 балла. Больные этой группы получали полиоксидоний по 6 мг внутримышечно через день по 5 инъекций.

Во вторую группу вошли 10 аналогичных пациентов (по 5 мужчин и женщин). Средний возраст — 44 года, среднее значение индекса PASI до лечения — 9,8 балла. В этой группе использовали миелопид по 3 мг внутримышечно через день по 10 инъекций.

Третью группу составили 50 больных псориазом (36 мужчин и 14 женщин). Средний возраст — 38 лет, среднее значение индекса PASI до лечения — 12,1 балла. Больным назначали пенто­ксифиллин внутрь по 200 мг 3 раза в сутки еже­дневно в течение 20 дней.

Четвертая группа — контрольная, состояла также из 50 пациентов (33 мужчины и 17 женщин). Средний возраст — 39 лет, среднегрупповое значение индекса PASI до лечения — 11,7 балла. Эти больные получали традиционную терапию.

У всех пациентов до и после лечения оценивали тяжесть заболевания с использованием индекса PASI, снижение которого на 75— 99% трактовали как значительное улучшение, на 50—74% — как улучшение, на 25—49% — как незначительное улучшение (табл. 1) Наряду с общеклиническим и рутинным биохимическим обследованием у всех пациентов изучали иммунный статус в динамике.

Таблица 1 Результаты лечения больных псориазом (по индексу PASI)

* р < 0,05

Содержание лимфоцитов и их субпопуляций в крови определяли с использованием моноклональных антител, иммуноглобулинов — методом радиальной диффузии по Манчини.

В связи с тем, что распределение значений изучаемых показателей заметно отличалось от нормального, для статистической обработки данных мы воспользовались непараметрическими критериями. Так, для оценки динамики индекса PASI был использован критерий Даннета; доли больных с положительным результатом лечения (исчезновение клинических проявлений либо значительное улучшение) в группах сравнивали, оценивая критерий z с поправкой Йейтса.

Расчеты производились при помощи программного пакета «Анализ данных» и встроенных функций электронных таблиц «Microsoft Excel».

Результаты и обсуждение.

Динамика основных лабораторных показателей, отражающих состояние иммунной системы пациентов, представлена в табл. 2 и 3.

Таблица 2 Среднее содержание лимфоцитов у больных псориазом, млрд./л*

* Для всех показателей до и после лечения р>0,05.

Таблица 3 Среднее содержание иммуноглобулинов основных классов в крови больных псориазом, г/л *

* Для всех показателей до и после лечения р > 0,05.

В исследованных группах, сопоставимых по соотношению полов и возрасту, не выявлено статистически значимых различий среди больных по тяжести заболевания на основании индекса PASI до лечения.

Пациенты перенесли лечение хорошо. Каких-либо побочных действий примененных препаратов не было отмечено за исключением одного случая тошноты, совпавшей по времени с назначением пентоксифиллина и регрессировавшей после его отмены.

Анализ клинических данных показал, что в третьей группе доля пациентов, выписанных с исчезновением проявлений дерматоза либо значительным улучшением, оказалась достоверно выше по сравнению с контролем. Это сопровождалось снижением среднего значения индекса PASI в процессе лечения в 9,3 раза, в то время как в первой, второй и четвертой — в 2,6, 1,9 и 3,9 раза соответственно (p <0,05). Статистически значимых различий в эффективности лечения первой, второй и четвертой групп выявить не удалось, хотя обращала на себя внимание тенденция к худшей динамике индекса pasi в первой и второй группах по сравнению с контрольной. Длительность пребывания в стационаре больных разных групп существенно не различалась. Абсолютное содержание в крови пациентов лимфоцитов разных субпопуляций и иммуноглобулинов классов g, m и a также не претерпело в процессе лечения заметных изменений.

Заключение.

Таким образом, наибольшая эффективность лечения по сравнению с контролем отмечалась в группе больных псориазом, получавших в составе комплексной терапии пентоксифиллин. Напротив, как миелопид, так и полиоксидоний не оказали какого-либо положительного влияния ни на клинические проявления дерматоза, ни на исследованные иммунологические показатели. Этот факт позволяет поставить вопрос о целесообразности назначения различных иммуноактивных препаратов больным псориазом в надежде на их модулирующее действие. Мы убеждены, что патогенетически более обосновано целенаправленное угнетение звеньев иммунной системы, имеющих непосредственное отношение к регуляции пролиферации эпидермиса. Это подтверждает и первый успешный опыт применения пентоксифиллина в качестве иммунокорректора в лечении больных псориазом.

Литература

1. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. М: Медицина; 1995; 2: 181—184.

2. Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И. Псориаз. Кишинев; 1991: 121—128.

3. Довжанский С.И. Псориаз. Саратов; 1976: 119—126.

4. Левин М.М., Левин М.Я., Чернышев И.С. и др. Показатели состояния иммунитета у больных псориазом. Вестн дерматол 1996; 5: 20—23.

5. Вавилов А.М., Самсонов В.А., Димант Л.Е., Завалишина Л.Э. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже у больных псориазом. Вестн дерматол 2000; 4: 4—5.

6. Мазина Н.М., Парастаев С.А., Москаленко М.Б. Иммунологические исследования в дерматологии. Вестн дерматол 1991; 7: 33—37.

7. Василевский С.С. Взаимоотношение иммунологических и неиммунологических факторов патогенеза псориаза. Вестн дерматол 1990; 9: 26—29.

8. Valdimarsson H., Sigmundsdoffir H., Jonsdoffir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and maintained by M-protein-specific T-cells that cross-react vith ceratin? Clin Exp Immunol 1997; 107(1): 21—24.

9. Wrone-Smith T., Nickoloff B.J. Dermal injection of immunocytes induses psoriasis. J Clin Invest 1996; 98(8): 1695—1696.

10. Uyemura K., Yamamura M., Fivenson D.F. et al. The cytokine network in lesional and lesion-free psoriatic skin is characterized by a T-helper type 1 cell-mediated response. J Invest Dermatol 1993; 101 (5): 701—705.

11. Shlaak J.F., Buslau M., Jochum W. et al. T-cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset. J Invest Dermatol 1994; 102(2): 145—149.

12. Козин В.М., Адаменко Г.П., Богданович Л.И., Якиревич Е.В. Функциональные свойства интерлейкинов при псориазе. Вестн дерматол 1989; 7: 61—64.

13. Nishibu A., Han G.W., Iwatsuki K. et al. Overexpression of monocyte-derived cytokines in active psoriasis: a relation to coexistent arthropathy. J Dermatol Sci 1999; 21(1): 63—70.

14. Ameglio F., Bonifati C., Fazio M. et al. Interleukin-11 production is increased in organ cultures of lesional skin of patients with active plaque-type psoriasis as compared with nonlesional and normal skin. Similarity to interleukin-1 beta, interleukin-6 and interleukin-8. Arch Dermatol Res 1997; 289(7): 399—403.

15. Mizutani H., Ohmoto Y., Mizutani T. et al. Role of increased production of monocytes TNF-alpha, IL-1 beta and IL-6 in psoriasis: relation to focal infection, disease activity and responses to treatment. J Dermatol Sci 1997; 14(2): 145—153.

16. Scov L., Chan L.S., Fox D.A. et al. Lesional psoriatic T-cells contain the capacity to induce a T cell activation molecule Cdw60 on normal keratinocytes. Am J Pathol; 150(2): 675—683.

17. Teranishi Y., Mizutani H., Murata M. et al. Increased spontaneous production of IL-8 in peripheral blood monocytes from the psoriatic patient: relation to focal infection and response to treatment. J Dermatol Sci 1995; 10(1): 8—15.

18. Bonifati C., Carducci M., Cordiali-Fei P. et al. Correlated increases of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and granulocyte monocyte-colony stimulating factor levels in suction blister fluids and sera of psoriatic patients – relationships with disease severity. Clin Exp Dermatol; 19(5): 383—387.

19. Bonifati C., Ameglio F., Carducci M. et al. Interleukin-1 beta, interleukin-6 and interferon-gamma in succion blister fluids of involved and uninvolved skin and in sera of psoriatic patient. Acta Derm Venereol Suppl Stockh 1994; 186: 23—24.

20. Ohta Y., Nishiyama S., Nishioka K. In situ expression of interleukin-6 in psoriatic epidermis during treatment. J Dermatol 1994; 21(5): 301—307.

21. Yawalkar N., Karlen S., Hunger R. et al. Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin. Invest Dermatol 1998; 111(6): 1053—1057.

22. Teunissen M.B., Koomen C.W., de Waal Malefyt R. et al. Interleukin-17 and interferon-gamma sinergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production in human keratinocytes. J Invest Dermatol 1998; 111(4): 645—649.

23. Mizutani H., Ohmoto Y., Rupper T.S., Shimizu M. Endogenous neutralizing anti-IL-1 alpha autoantibodies in inflammatory skin diseases: possible natural inhibitor for over expressed interleukin-1. J Dermatol Sci 1998; 20(1): 63—71.

24. Wei L., Debets R., Hegmans J.J. et al. IL-1 beta and IFN-gamma induce the regenerative epidermal phenotype of psoriasis in the transwell skin organ culture system. IFN-gamma up-regulates the expression of keratin 17 and keratinocyte transglutaminase via endogenous IL-1 production. J Pathol 1999; 187(3): 358—364.

25. Hong K., Chu A., Ludviksson B.R. et al. IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crutial role in the pathogenesis of a murine psoriasis-like skin disorder. J Immunol 1999; 162(12): 7480—7491.

26. Bata-Csorgo Z., Hammerberg C., Vorhees J.J., Cooper K.D. Kinetics and regulation of human keratinocyte stem cell growth in short-term primary ex vivo culture. Cooperative grouth factors from psoriatic lesional T-lymphocytes stimulate proliferation among psoriatic uninvolved, but not normal, stem keratinocytes. J Clin Invest 1995; 95(1): 317—327.

27. Baadsgaard O., Tong P., Elder J.T. et al. UM4D4+ (Cdw60) T cells are compartmentalized into psoriatic skin and release lymphokines that induce a keratinocyte phenotype expressed in psoriatic lesions. J Invest Dermatol 1990; 95(3): 275—282.

28. Elder J.T., Hammerberg C., Cooper K.D. Cyclosporine A rapidly inhibits epidermal cytokine expression in psoriasis lesions, but not in cytokine-stimulated cultured keratinocytes. J Invest Dermatol 1993; 101(6): 761—766.

29. Terui T., Ozawa M., Tagami H. Role of neutrophils in induction of acute inflammation in T-cell mediated immune dermatosis, psoriasis: a neutrophil-associated boosting loop. Exp Dermatol 2000; 182(3): 366—370.

30. Кубанова А..А., Самсонов В.А., Федоров С.М. и др. Опыт применения циклоспорина А — сандиммуна в терапии псориаза. Вестн дерматол 1994; 3: 18—19.

31. Скрипкин Ю.К., Каламкарян А.А., Мандель А.Ш., Тимошин Г.Г. Основные методы лечения больных псориазом. Вестн дерматол 1987; 7: 22—27.

32. Исаева М.П., Будажабон Г.Б., Кузник Б.И. Влияние тималина на показатели иммунитета и гемостаза у больных распространенными формами псориаза. Вестн дерматол 1989; 10: 42—43.

33. Бобиев Г.М., Зоиров П.Т., Хусейнов А.А. Применение нового иммуномодулирующего препарата тимогара при лечении псориаза и нейродермита. Иммунол 1999; 2: 46—49.

34. Гребенников В.А., Зотова В.В., Анисимова Л.А., Энгель М.Б. Сравнительная эффективность различных вариантов иммунокорригирующего лечения больных псориазом детей на основе кластерного анализа. Вестн дерматол 1994; 5: 26—29.

35. Wolfe J.T., Singh A., Lessin S.R. et al. De novo development of psoriatic plaques in patients receiving interferon alpha for treatment of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1995; 32(5pt2): 887—893.

36. Georgetson M.J., Jarze J.C., Lalos A.T. Exacerbation of psoriasis due to interferon-alpha treatment of chronic active hepatitis. Am J Gastroenterol 1993; 88(10): 1756—1758.

37. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. Иммунол 1998;6: 23—25.