И.П. Иванова, Е.А. Зуймач, Г.М. Спиров

Нижегородская государственная медицинская академия; ЦНИЛ, Нижний Новгород

Опухолевые процессы и высокоэнергетические импульсные факторы

Прогресс в медицине не возможен без использования новейших достижений в физике, химии, математике и биологии. На стыке этих наук возникают принципиально новые методы лечения.

Многие из современных способов воздействия на онкологические процессы (химиотерапия, лучевая терапия, фотодинамическая терапия и др.) являются лишь относительно эффективными в связи с их высокой токсичностью для организма в целом и высоким риском метастазирования.

Поиск высокоэффективных и нетоксичных методов лечения различных патологических состояний привел к изучению возможностей использования в биологии и медицине сильноточных электрических разрядов.

Высокоэнергетические физико-химические факторы на основе наносекундных электрических разрядов (НСЭР), успешно применяемые в новейших технологиях, проявляют уникальные физико-химические свойства. Накопленные теоретические данные дают основания считать возможным применение этих факторов и для деструкции клеток, что обусловило изучение влияния их на системы организма.

Во время генерации высоких импульсных напряжений и в сильноточных электрических разрядах наносекундных длительностей за счет высокой напряженности электрического поля в межэлектродном промежутке нарабатывается большое количество электронов, имеющих сравнительно высокую энергию. Эти электроны являются основными участниками плазмохимических реакций. Взаимодействие их с молекулами газов и биологических субстратов приводит к образованию химически активных частиц, таких как (О, О3, ОН–, Н2О2 и т. д., которые являются активными формами кислорода. Они первыми появляются в цепи реакций клеточного метаболизма и участвуют в процессах организма и клетки.

В последние два десятилетия не ослабевает интерес отечественных и зарубежных ученых в области биохимии и патофизиологии к изучению роли и поведения свободных радикалов при патологических состояниях, в том числе при злокачественной трансформации и росте новообразований [1—4].

Свободно-радикальный гомеостаз организма определяется гармоничным взаимодействием про – и антиоксидантной систем. При развитии патологических состояний такой баланс нарушается, образующиеся пероксиды накапливаются в тканях, что приводит к серьезным нарушениям в биомембранах [5—6].

Опухолевый процесс сопровождается существенными изменениями всех видов метаболизма. Среди них особо выделяют нарушения окислительных процессов и энергообеспечения клеток организма. Если в норме преобладает митохондриальное окисление, предназначенное для обеспечения потребностей организма в энергии, то при злокачественном росте этот вид энергообеспечения вытесняется на второй план гликолизом. Одной из общих черт многих опухолей является интенсивный гликолиз [7—10].

Существенное изменение всех видов метаболизма, нарушение белкового, углеводного, липидного обменов, а также окислительных свободно-радикальных процессов (дисбалансом ингибиторов—антиокислителей) является маркером опухолевого процесса. Дисбаланс между интенсивностью свободно-радикальных процессов и функциональной активностью антиоксидантной системы в опухолевой ткани и организме в целом отражает динамику патогенеза.

Метаболические сдвиги, происходящие в опухоли, приводят к тому, что она оказывает постоянное и прогрессирующее воздействие на весь организм, вызывая в конечном итоге несовместимые с жизнью нарушения гомеостаза [11—12]. Действие опухоли как ловушки питательных веществ распространяется и на антиоксиданты [13].

Работами ряда авторов было показано, что при развитии злокачественной опухоли в тканях животных-опухоленосителей происходит нарушение окислительных процессов и баланса системы ингибиторов—антиокислителей, которое выражается в нарушении динамического равновесия между выработкой и расходованием ингибиторов и свободно-радикальными реакциями, имеющими место при окислительных процессах [14—16].

Эффекты воздействия свободных радикалов в живых системах неоднозначны. С одной стороны, они являются компонентами физиологических систем организма и участвуют в различных жизненно важных ферментативных реакциях. С другой стороны, они могут проявлять выраженное токсическое действие на структуры клетки. При этом во многих случаях повреждающее действие активных форм кислорода проявляется путем стимуляции процессов свободно-радикального окисления, что приводит к накоплению токсических продуктов окисления и повреждению мембран клеток, тканей, органов и в конечном итоге организма в целом.

В ходе свободно-радикального окисления образуется значительное количество продуктов радикальной и нерадикальной природы, часть из которых способна повторно вовлекаться в развитие и дальнейшее усиление интенсивности окислительных процессов. В проявлении токсического действия этих процессов принимают участие все активные формы кислорода, способные образовываться в живых организмах, и большинство продуктов свободно-радикального окисления.

Увеличению чувствительности опухолевой ткани, согласно кислородно-перекисной концепции онкогенеза, способствует повышение в ней концентрации сильных окислителей, или увеличение свободно-радикального статуса непосредственно в опухоли, который, как известно, снижен за счет высокого содержания антиоксидантов в опухолевых клетках.

Высокоэнергетические импульсные факторы на основе наносекундных коронных и сильноточных электрических разрядов обладают уникальными временными характеристиками и проявляют сильнейшие окислительные свойства, поэтому изучение и использование их свойств в различных областях знаний, в том числе и в медицине стало приоритетным направлением науки [18]. Особое место занимает исследование воздействия НСЭР на газовую среду и жидкости. В то же время число работ по изучению механизмов их воздействия на биологические объекты, в том числе на раковую опухоль крайне ограничено [19—22].

Физические процессы, происходящие при формировании стримерного коронного разряда в однородных и резко неоднородных электрических полях, довольно сложны и достаточно изучены [23—25]. При импульсном электрическом коронном разряде образуется сильно неравновесная плазма, в которой подавляющая часть энергии, полученной от источника, идет на повышение температуры электронов, или их энергии. Электроны, обладающие необходимой энергией, являются основными участниками плазмохимических реакций. Таким образом, подавляющая часть энергии, внедряемой в газ, идет на образование активных частиц О, О3, ОН–, Н2О2 ит.д.). Химически активные частицы, взаимодействуя в свою очередь с молекулами веществ окружающей среды, окисляют и доокисляют их с образованием малоактивных соединений. Установлено, что выход активных частиц имеет тот же порядок, что и в известных улучшенных окислительных технологиях, таких как радиационно-химические реакции и Н2О2/УФ — процессы. Электрический разряд над поверхностью жидкости инициирует химические реакции в самой жидкости [26—35].

Для УФ-излучения, возникающего при коронном разряде, специфическим молекулярно-квантовым процессом можно считать фотоионизацию, т. е. выбивание электрона из возбужденной молекулы и захват его молекулами окружающей среды. Слабое УФ-излучение и озон оказывают мощное бактерицидное воздействие.

Образование активных форм кислорода, озона, УФ-излучения при генерации НСКР может быть использовано для стимуляции каскада свободно-радикальных реакций в опухолевых клетках, вызывающих повреждения мембран, клеточного аппарата, дестабилизацию опухоли (разрыхление, воспаление в опухолевой ткани, некроз) и, в конечном итоге, торможение темпов роста опухоли и продление жизни опухоленосителя.

Выполненные к настоящему времени исследования воздействий физических факторов на биологические объекты и возможностей их применения в клинической практике затрагивают в основном низкоэнергетические, «слабые» воздействия, ту часть из них, которая носит специфический характер, проявляющий себя главным образом на молекулярном и клеточном уровнях. В частности, электрические факторы при достаточных величинах напряженности электрических полей специфически действуют на электроактивные компоненты клеток и межклеточных жидкостей, обусловливая как перемещение свободных ионов, так и высвобождение ионов, связанных с различными элементами клеток и тканей. Воздействие электрическими колебаниями сопровождается эффектом ориентации свободных клеток и внутриклеточных образований вдоль силовых линий, который зависит от частоты электрического поля. Эффекты специфичны для различных диапазонов частот. Электрический коронный разряд, а также непосредственно ток раздражают рецепторы кожи и слизистой оболочки, оказывая рефлекторное влияние на различные системы организма, в первую очередь на вегетативную нервную систему. Известны терапевтические устройства, использующие коронный разряд [36—39].

Возможные методы и схемы получения импульсов высокого напряжения наносекундного диапазона длительностей, а также способы конструирования полеобразующих систем для формирования «сильных» воздействий при проведении биологических исследований известны из технической литературы. При этом для медицинских целей требуется проведение разработок, удовлетворяющих специфическим требованиям, предъявляемым в медицинской клинической практике.

Необходима разработка научных подходов к формированию новых высокоэнергетических факторов на основе наносекундных коронных и сильноточных электрических разрядов, изучение их свойств и оценка возможностей применения в биологии и медицине.

Исследование физико-химических и медико-биологических эффектов, дестабилизирующих опухоль, должно включать определение необходимых параметров воздействия, установление органов-мишеней, изучение ведущих метаболических сдвигов и процессов, происходящих в организме-опухоленосителе. Такое исследование невозможно без участия специалистов в области электро– и ядерной физики, имеющих большой опыт в разработке средств генерирования и методов диагностики параметров мощных воздействующих факторов.

Литература

1. Guyton K.Z., Kensler T.W. Oxidative mechanisms in carcinogenesis. Br Med Bull 1993; 49: 523—544.
2. Look M.P., Muscb E. Lipid peroxides in the polychemotherapy of cancer patients. Chemotherapy 1994. 40: 8—15.
3. Лихтенштейн А.В., Бассалык Л.С. Введение в проблемы биохимии и физиологии опухолевого роста. Элементы патологической физиологии и биохимии. М.: МГУ; 1992.
4. Худолей В.В. Нерешенные вопросы и перспективы сравнительной онкологии. Вопросы онкологии 1992; 11: 1345—1355.
5. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко Л.Л. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов. Биофизика 1986; 8: 191.
6. Esterbauer H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products. Am J Clin Nutr 1993; 57: 779—786.
7. Барабой В.Н. Перекисное окисление, биоэнергетика в механизме стресса. Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. М: Наука; 1993.
8. Береговская Н.Н. Энерготранспортное фосфорилирование. Биофизические аспекты. Нарушения биоэнергетики в патологии и пути их восстановления. М: Наука; 1993.
9. Ходосова И.А. Ферменты опухолевых клеток. Л.: Наука, 1988. 176 с.
10. Weinhouse S. Isoenzymes in cancer. Cancer Res 1971; 31(8): 1166—1167.
11. Лю Б.И., Шайхутдинов Е.М. Физико-химические и биокибернетические аспекты онкогенеза. Алма-Ата: Гылым; 1991; 270 с.
12. Резцова В.В., Филов В.А. О связи между интенсификацией гликолиза в опухолевых клетках и увеличением биосинтеза нуклеотидов. Вопросы онкологии 1992; 11: 1283—1287.
13. Ланкин В.З., Борунов Е.В., Щепеткин И.А. и др. Свободно-радикальные механизмы иммунного повреждения опухолевых клеток и роль антиоксидантных систем в их защите. В кн.: Биоантиоксиданты. Материалы IV Всесоюз. конф. М; 1989; с. 163—182.
14. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей. Вопросы онкологии 1990; 3: 1155—1162.
15. Иванов И.И., Тарусов Б.Н. Перераспределение антиоксидантов липидной природы в организме животного при раке. Физико-химические механизмы злокачественного роста. М.: Наука; 1970.
16. Нейфах Е.А. К механизму окисления ненасыщенных жирных кислот раковыми и нормальными тканями. В кн.: Труды VII Междунар. противоракового конгресса. 1963; с. 10—35.
17. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. М: Изд-во МГУ; 1973; 175 с.
18. Андриянов Ю.В., Андриянова О.А., Голованов М.В., Добрынин Я.В., Козодой П.В., Смирнов В.П. Перемеабилизация опухолевых клеток под действием импульсных электрических полей, акустических волн и их комбинации. В кн.: Материалы Х симпозиума «Действие физико-химических факторов на биологические системы». М: Изд-во МГУ; 2000; с.23—25.
19. Schoenbach K. N., Beebe A. and Buescher S. Biological еffects of high power, microsecond and submicrosecond electrical pulses. In: Program of First International symposium on «Nonthermal medecal. Biological treatments using electromagnetic fields and ionized gases» — «ElectroMed 99». Norfolk, Virginia; 1999.
20. Базелян Э.М., Ражанский И.М. Искровой разряд в воздухе. Новосибирск: Наука; 1988; 164 с.
21. Ивановский А.В. О стримерном пробое воздуха в однородном электрическом поле. ЖТФ 1996; 66(8): 59—72.
22. Ивановский А.В. Об установившемся лидерном пробое. Атмосфера азота. ЖТФ 1998; 68 (6): 37—44.
23. Ивановский А.В. О механизме распространения положительного лидера. ЖТФ 2000; 70 (6): 43-51.
24. Амиров Р.Х., Асиновский Э.И., Самойлов И.С., Шепелин А.В. Динамика диссипации энергии в наносекундном коронном разряде. ТВТ 1991; 29(6): 1053—1059.
25. Masuda S. Pulse corona induced plasma chemical process: a horizon of new plasma chemical technologies. Pure & Appl Chem 1988. 60 (5): 727—731.
26. Пискарев И.М. Теоретические основы химической технологии. М: Изд-во МГУ; 2000; 34 (3).
27. Gallimberti I. Impulse corona simulation for flue gas treatment. Pure & Appl Chem 1988; 60 (5): 663—674.
28. Понизовский А.З., Абрамов А.А., Гончаров А.А., Гостев С.Г., Понизовский Л.З. и др. Оптимизация параметров электрофизических установок для очистки воздуха. Электротехника 1992; 3: 52—58.
29. Franke K.-P., Meissner H. and Rudolph R. Cleaning of air streams from organic pollutants by plasma-catalytic oxidation. Plasma Chemistry and Plasma Processing 2000; 20(3): 393—403.
30. Piskarev I.M., Rylova A.E., Sevast'yanov A.I. Formation of ozone and hydrogen peroxide during an electrical discharge in the solution-gas system. Russian Journal of Electrochemistry 1996; 32 (7): 827—829.
31. Van Heesch E.J.M., Smulders H.W.M., Van Paasen, Blom P.P.M., Van Gompel et al. Pulsed corona for gas and water treatment. In: 11th IEEE International pulsed power conference. Baltimore, Maryland USA; 1997; p. 103—108.
32. Piskarev I.M. Conditions of Initiating reactions in liquids by gas phase active particles. Russin Journal of Physical Chemistry 1998; 72(11): 1793—1799.
33. Piskarev I.M. Electrodeless electrochemical oxidation reactions as a technique for water purification. Theoretical Foundation of Chemical Engineering 2000; 34(3): 298—300.
34. Piskarev I.M. A model of reactions in a corona discharge in O2(g) — H2O system. Russian Journal of Physical Chemistry 2000; 74(3): 464—469.
35. Piskarev I.M. Yields of products of chemical reactions induced by electric discharge over a water surface in air, nitrogen or oxygen atmosphere. High Energy Chemistry 2000; 34(6): 416—417.
36. Ясногородский В. Г. Электротерапия. М: Медицина; 1987.
37. Боголюбов В.М., Пономаренко Г.Н. Общая физиотерапия. М—СПб: СЛП; 1998; 480 с.
38. Akiyama H., Nishihashi Y., Tsukamoto S., Sueda T., Katsuki S. et al. Streamer discharges by spiral transmission line. In: 11th IEEE International pulsed power conference. Baltimore. Maryland USA; 1997; p. 109—114.
39. Бойко Н.И., Сафронов И.А., Тондий Л.Д. АШЭМИТ — аппарат для широкополосной электромагнитной импульсной терапии. ПТЭ; 2000; 5: 101—108.
40. Спиров Г.М. Возможности и перспективы применения импульсных энергетических установок в промышленности. В кн.: Материалы междунар. конф. «Физика и промышленность» ФИЗПРОМ-96. Голицыно Московской области; 1996; с. 22—26.