Вл.В. Шкарин, О.С. Белых, Е.В. Гурвич, Е.А. Ольховская, А.В. Цыганова, Н.Т. Шилина, Н.В. Сидорова, Л.Ю. Ефремова

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Нолипрел. Различные аспекты гипотензивного действия. Сообщение I. Традиционная оценка и нейросетевая стратификация пациентов

Мозаичность патогенеза артериальной гипертензии (АГ), вовлеченость в патологический процесс многих систем организма, разнообразные гемодинамические варианты повышения артериального давления (АД) диктуют применять пациентам с АГ уже на ранней стадии заболевания комбинированную гипотензивную терапию [1]. Низкодозовые фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, существенно уменьшая риск развития побочных эффектов, воздействуют на разные патофизиологические звенья АГ и, вероятно, могут улучшить ситуацию с контролируемостью АД у определенной категории пациентов. Эффективность первого представителя низкодозовых фиксированных комбинаций гипотензивных средств — нолипрела, содержащего 2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида, уже оценивалась в ряде работ [2, 3]. В настоящее время с нолипрелом проводится контролируемое многоцентровое исследование ADVANCE, включающее 10000 пациентов с АГ и рассчитанное на 4,5 года. Однако оценка действия гипотензивных препаратов в подавляющем большинстве исследований осуществляется традиционными методами сравнения показателей эффекта до и после какого-то срока их применения. При этом практически не используется мощный математический аппарат, позволяющий более объективно и взвешенно выявлять критерии эффективности терапии. Настоящая работа открывает цикл статей, посвященных различным аспектам гипотензивного действия нолипрела. Цель исследования — оценить гипотензивную эффективность нолипрела при месячном приеме по различным критериям, а также выделить группы пациентов с различной степенью выраженности подобного эффекта с помощью современных методов нейросетевой классификации.

Материал и методы. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис.1. Дизайн исследования

В исследовании участвовали 20 пациентов (мужчин — 12, женщин — 8) с АГ 2 — 3-й степени по классификации ВОЗ МОГ 1999 г. (преимущественно 2-й) без клинически выраженной сопутствующей патологии, требующей приема препаратов, а также не имеющих ассоциированных клинических состояний. Средний возраст — 51,7±7,45 года. Пациентам осуществляли исходное суточное мониторирование АД (СМАД) на безлекарственном фоне (washout период) — минимум 48 ч. СМАД проводилось по стандартной методике [4] с поправкой Prasad [5]. Далее назначался нолипрел в суточной дозе 1 таблетка утром. Спустя 30 дней от начала приема препарата проводилось повторное СМАД.

По результатам СМАД рассчитывались следующие показатели: среднесуточные показатели систолического (САД), диастолического (ДАД), пульсового (АДп) АД, структурной точки АД (СТАД), равной отношению ДАД к САД; показатели суточных индексов САД и ДАД (СИСАД, СИДАД), показатели вариабельности САД и ДАД (СТДСАД, СТДДАД). Из исследования было исключено трое пациентов вследствие развития эффектов, связываемых пациентами с приемом препарата.

Для оценки результата 30-дневной терапии определяли разницу между расчетными показателями 1-го и 2-го СМАД (эти показатели представлены в виде dСАД, dДАД и т.д.). Помимо оценки абсолютного изменения показателей САД и ДАД в мм рт.ст. в процессе терапии, рассчитывали их изменения в процентах от исходных значений — dСАД% и ДАД%. Кроме эффективности влияния препарата отдельно на САД и ДАД оценивали интегральный гипотензивный эффект (ИГЭ). Смысл этого показателя и методика расчета показаны на рис. 2.

Рис.2. Оценка интегрального гипотензивного эффекта

Здесь по оси абсцисс отложены значения САД, по оси ординат — значения ДАД. Точка 1 с координатами (д1; с1) соответствует начальному (до терапии) состоянию системы АД. Точка 2 с координатами (д2; с2) отражает состояние системы после 30-дневной терапии. Если из этих точек опустить перпендикуляры на каждую ось, то пересечение линий перпендикуляров д2У и 1с1, совместно с точками 1 и 2 дает прямоугольный треугольник, две стороны которого (катеты), по абсолютным значениям соответствуют dСАД и dДАД. Таким образом, значение гипотенузы данного треугольника будет отражать интегральную величину гипотензивного эффекта, вбирающего в себя одновременно изменение и САД и ДАД под влиянием терапии. Вычисление гипотенузы в данном случае является простой операцией, в соответствии с теоремой Пифагора квадрат гипотенузы равен сумме квадратов катетов. Соответственно ИГЭ равен квадратному корню этой суммы. Гипотенуза вышеозначенного треугольника (иначе ИГЭ) имеет направление, т.е. можно говорить о векторе гипотензивного действия препарата у конкретного пациента и усредненном векторе действия препарата по данным исследования всей группы пациентов. Направление этого вектора будет зависеть о степени выраженности эффекта воздействия препарата как на САД, так и на ДАД, а также согласованности этого воздействия. При повышении как САД, так и ДАД или одного из них на фоне приема препарата вектор приобретает отрицательное значение. Количественным выражением этого направления может выступать tga — тангенс угла наклона вектора 12.

Дизайн обработки данных представлен на рис. 3.

Рис.3. Дизайн обработки данных до лечения

Вначале проводили расчеты по блоку дескриптивной статистики с вычислением средних величин и среднеквадратичного отклонения, а также проверяли нормальность распределений показателей. Данные представляли в виде M±s, где М — средняя арифметическая величина показателя, s — его среднеквадратичное отклонение. В целом по всей группе пациентов проводили корреляционный анализ с помощью коэффициента Спирмена для выявления значимых связей между показателями, отражающими эффективность действия препарата, и показателями первого СМАД, а также визуально оценивали характер этих связей. При визуальном выявлении сложной взаимосвязи пациентов делили на группы и проводили корреляционный анализ внутри этих групп, а при наличии значимых связей — и регрессионный анализ. Далее оценивали достоверность различий изучаемых показателей до и после 30-дневного приема нолипрела с помощью критерия Манна-Уитни. Проводили стратификацию пациентов с помощью нейросетевой технологии — карт Кохонена, в программе ENP, по рекомендованному в руководстве к программе алгоритму. Данные полученных при этом 3 групп пациентов подвергались однофакторному дисперсионному анализу (ANOVA) для выявления достоверности различий в выделенных группах. В качестве фактора выступала принадлежность к одной из групп, полученных при нейросетевом анализе.

Используемое программное обеспечение: MS EXEL 97, Statgraphics 5.0, ENP, Mathcad 7 pro.

Результаты.

Побочные эффекты, влияние на показатели СМАД в целом по группе. Побочные эффекты препарата, заставившие прекратить его прием, выявлены у троих пациентов. Все трое связывают их развитие с приемом нолипрела. В одном случае развился «классический» побочный эффект в виде сухого кашля. Еще один пациент почувствовал сильную изжогу и у одного на фоне нолипрела появлялся озноб.

Результаты лечения в целом по группе представлены в табл. 1.

Таблица 1 Среднесуточные показатели СМАД до и после терапии

Как видно из таблицы, статистически достоверно в применявшихся дозах нолипрел влиял лишь на САД, не изменяя при этом суточного ритма АД и практически не менял вариабельность. Следует оговориться, что среди обследованных не было non dipper и лишь один пациент относился к категории over dipper по обоим показателям АД, а один — только по ДАД. Отмечается тенденция к снижению АДп и в меньшей мере — ДАД, но изменения этих параметров были статистически не достоверны.

Для всей группы пациентов получены следующие значения, характеризующие различные стороны гипотензивного эффекта: dСАД=12,75±21,6 мм рт.ст., dСАД%=8,95±15,34%, dДАД=3,95±6,87 мм рт.ст, dДАД%=4,2±8,19%, dАДп=4,6±7,99 мм рт.ст., dСТАД=–0,0109±0,043 у.е., ИГЭ=4,6±7,99 мм рт.ст. Большие величины среднеквадратичных отклонений свидетельствуют о выраженной неоднородности общей группы по степени выраженности гипотензивного эффекта и по другим его характеристикам.

Зависимость гипотензивного эффекта от исходных значений показателей АД. Корреляционный анализ показывает определенные взаимосвязи между выраженностью гипотензивного эффекта нолипрела и значениями первого СМАД. Так, выраженность изменений ДАД значимо коррелировала с исходным уровнем (r=0,5236, p=0,0178). Степень снижения САД зависела от исходных уровней САД (r=0,5246, p=0,0176) и АДп (r=0,4714, p=0,0359). Снижение АДn связано с уровнями исходных АДп (r=0,609, p=0,0044), СТАД (r=–0,5592, p=0,0104) и СТД САД (r=0,4592, p=0,042).

Нейросетевая стратификация пациентов. Нейросетевое разбиение пациентов в многомерном пространстве изучаемых показателей позволило выделить 3 группы (табл. 2).

Таблица 2 Средние величины показателей в группах, полученных после нейросетевой стратификации

Примечание: Нд — нет достоверных различий между группами.

1-я группа характеризовалась незначительным влиянием нолипрела на АД (менее 5% снижения от исходных цифр). Это касалось как САД, так и ДАД, причем влияние на ДАД в этой группе было несколько большим, чем на САД. АДп при этом незначительно недостоверно увеличивалось. Пациенты этой группы характеризуются наименьшими исходными величинами АДп, наибольшими значениями СТАД и наибольшими же значениями ДАД. Из 20 обследованных в эту группу вошло 6 пациентов, что составило 30%. По стандартным критериям уровней АД эту группу можно характеризовать как группу с преимущественным (изолированным) повышением ДАД.

2-я группа представлена семью пациентами (35%) и характеризуется наибольшим гипотензивным эффектом нолипрела по сравнению с другими группами, что отражается показателем ИГЭ. Гипотензивный эффект в ней оказался сбалансированным, снижались как САД, так и ДАД. Уменьшение АДп было недостоверным (менее 5 мм рт.ст.).

3-я группа (35% пациентов) отличается наибольшими значениями АДп, САД, превышающими среднесуточный показатель — выше 140 мм рт.ст., наименьшим СТАД. Гипотензивный эффект нолипрела проявился преимущественно в изменении величины САД (самый значительный среди всех групп), а также АДп, которое уменьшилось, в среднем, более чем на 10 мм рт.ст. По влиянию на ДАД отмечается самый низкий гипотензивный эффект в сравнении с другими группами. В целом группу можно охарактеризовать как группу пациентов с преимущественным (изолированным) повышением САД, что подтверждается результатами дисперсионного анализа СТАД до лечения (рис. 4).

Рис.4. Показатели СТАД в группах

В этой группе — самые низкие значения СТАД, многим меньше значения пропорции «золотого сечения» [6] и достоверно отличающиеся от значений СТАД в других группах.

Оценка вектора действия нолипрела. Представление гипотензивного эффекта нолипрела с позиций вектора действия проиллюстрировано на рис. 5.

Рис.5. Действие нолипрела в общей группе и в подгруппах (пунктирной линией выделен уровень АД, оптимальный по риску развития осложнений у пациентов с АГ по данным исследования НОТ)

Здесь показаны 4 вектора, 3 из которых отражают действие препарата в выделенных подгруппах и один, обобщенный, — у всей группы пациентов. В предлагаемой системе координат в целом по всей группе обследованных нолипрел сбалансированно влиял на САД и ДАД, вследствие чего и вектор действия приближается к 45°. При внутри групповом анализе выявляются варианты направленности вектора с довольно широким диапазоном значений угла a. Так, наиболее круто к горизонтальной линии направлен вектор, характеризующий 1-ю группу, выделенную при нейросетевой классификации. В то же время, вектор, отражающий действие нолипрела в 3-й группе, имеет наименьший угол наклона. Таким образом, и данный анализ подтверждает преимущественное снижение под влиянием нолипрела ДАД в 1-й группе и САД — в 3-й. Вектор действия во 2-й группе практически параллелен общему вектору. Если вернуться к характеристике групп, обращает на себя внимание факт преимущественного снижения ДАД в группе с наибольшими значениями этого показателя и САД — в группе, имевшей наибольшие значения именно САД.

Действие нолипрела на СТАД. Ранее нами [7] показано, что в популяции значения СТАД стремятся к значениям пропорции «золотого сечения» независимо от наличия или отсутствия АГ. Высказывалось предположение, что СТАД является физиологической константой, более жесткой, нежели показатели АД [8].

Исходно до лечения группы существенно различаются по показателю СТАД, отражающему преимущественное повышение САД при малых значениях этого показателя или ДАД — при больших (см. табл.2, рис. 4). После месячного применения нолипрела значения СТАД в группах выровнялись, перестали достоверно различаться, приблизившись при этом к пропорции «золотого сечения». Так в 1-й группе СТАД снизилась до 0,652±0,041, во 2-й осталась практически неизменной — 0,6378±0,043, а в 3-й повысилась до 0,628±0,047. Таким образом, отмечается не однонаправленное действие нолипрела на СТАД, а нормализующее, при этом направленность воздействия зависит от исходного значения СТАД. При исходно высоких значениях показатель СТАД под влиянием препарата уменьшается за счет изменения преимущественно ДАД, при низких — повышается за счет преимущественного снижения САД, и в том и в другом случае стремясь к значению 0,618 — пропорции «золотого сечения». В случае, когда при повышенных значениях АД СТАД имеет среднепопуляционные значения, терапия нолипрелом практически не изменяет его, сбалансированно снижая как САД, так и ДАД.

Заключение. Проведенное исследование убедительно показало, что нолипрел при месячном применении в дозе 1 таблетка в сутки проявляет свое гипотензивное действие у большинства пациентов эссенциальной АГ 1—2 степени по классификации ВОЗ МОГ 1999 г., не имеющих нарушений суточного ритма АД, без ассоциированных клинических проявлений и выраженных поражений органов-мишеней, не изменяя при этом показателей суточного ритма и вариабельности АД. Наибольший интегральный гипотензивный эффект (как в отношении САД, так и ДАД) наблюдается у пациентов с умеренным сбалансированным повышением АД. Наибольшее влияние на САД проявляется в группе пациентов с преобладающим повышением САД и малыми значениями СТАД (<0,6 у.е.). При этом отмечаются значимое уменьшение пульсового давления и нормализация СТАД, что, во-первых, по современным представлениям, снижает риск развития сосудистых катастроф и, во вторых, служит критерием стабилизации гипотензивного эффекта. Пациенты, отвечающие указанным выше критериям, могут служить той логической нишей, где нолипрел проявляет свои оптимальные качества.

В группе пациентов, с преимущественным повышением ДАД и высокими значениями СТАД отмечаются незначительный гипотензивный эффект в отношении ДАД и практически его отсутствие в отношении САД. При этом СТАД также имеет тенденцию к нормализации. Следовательно, нолипрел у указанной категории пациентов с АГ обладает модулирующим (!) действием на СТАД, что может отражать тенденцию к стабилизации «поведения» АД на более низком уровне и объясняться воздействием препарата на несколько гемодинамических механизмов поддержания АД.

Литература

1. Chalmers J. Eur Heart J 1999;1(suppl L): 20—25.
2. Castaigne A. Clin Exp Hypertens 1999; 2: 1097—1110.
3. Chalmers J. J. Hypertens 2000;18:327—337.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. проф. В.С. Моисеева. М; 1999; 234с.
5. Prasad N., MacFadyen R.J., Ogston S.A., Macdonald Th.M. J Hypertens 1995; 3: 291—295.
6. Шкарин Вл.В. Возможное значение пропорции «золотого сечения» в структуре артериального давления при артериальной гипертензии. Нижегород мед журнал 1999; 1: 62 — 63.
7. Шкарин Вл.В. «Структурная точка» артериального давления. Вестник новых мед технологий 1998;3—4:80—81.
8. Шкарин Вл.В. Концепция структурной точки АД как физиологической константы организма. Вестник новых мед технологий 2000;1:11—16.