В.В.Шкарин, П.Я.Гапонюк

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород ЗАО «ФИРН М», Москва

Профилактика тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), гриппа и ОРВИ препаратом «ГРИППФЕРОН»

  Грипп и ОРВИ ежегодно, по данным ВОЗ, поражают четверть населения Земли, что составляет около 90% всей инфекционной заболеваемости. Возбудители ОРВИ и гриппа значительно подавляют иммунитет больного, вызывая вторичный иммунодефицит, который способствует развитию осложнений (синусит, отит, бронхит, пневмония, миокардит и т.д.). Ежегодно в мире от осложнений гриппа и ОРВИ умирает почти 4,5 млн. человек. Это ставит ОРВИ на первое место среди причин смерти от инфекционных заболеваний (35,8% всех погибших от инфекций). Эти заболевания занимают приоритетное место и по экономическому ущербу. В России ежегодно регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. больных гриппом и другими респираторными вирусными инфекциями, экономический ущерб от которых составляет примерно 10,2 млрд. рублей, что соответствует 74,9—86% потерь от всех инфекционных заболеваний.Вспышки заболеваний в первую очередь касаются организованных трудовых (предприятия, учреждения), детских (ясли, сады) и учебных коллективов, а также медицинских и социальных работников. В сезон респираторные инфекции выводят из строя от 30 до 50% всего населения РФ ежемесячно, что придает этой проблеме статус «национальной безопасности».

  С начала 2003 г. остро встала проблема атипичной пневмонии, которая вызывается коронавирусом и входит в группу респираторных вирусных инфекций.

  Появившееся в Юго-Восточной Азии новое инфекционное заболевание, вызывающее нетипичную форму пневмонии (двустороннее воспаление легких) и получившее название «тяжелый острый респираторный синдром (severe acute respiratory syndrome – SARS), по данным ВОЗ, на 26 мая 2003 г. поразило более 8200 человек в 30 странах мира, из которых умерло 725 человек (8,8 %).

  Первые случаи заболевания были зарегистрированы в ноябре 2002 г. в провинции Китая Гуандонг. Болезнь быстро распространилась в Азии, Новой Зеландии, Северной Африке, а затем в странах Европы, Южной Африки и Ближнего Востока. Один случай заболевания зарегистрирован в России. Кроме того, в ряде регионов нашей страны отмечены заболевания, весьма сходные с клиникой атипичной пневмонии.

  Выделенный вирус предложили назвать Carlo Urbani — в память об итальянском враче, лечившем первых пациентов SARS и умершем от этого заболевания [1].

  Известно, что болезнь чаще всего развивается у лиц, имевших непосредственный контакт с заболевшими, осуществляющих уход и лечебные процедуры (среди медицинского персонала), при несоблюдении мер защиты при работе в инфекционных отделениях. Чаще всего вирус оказывается смертельным для больных со слабой иммунной системой и страдающих кишечными заболеваниями. Сообщается о рецидивах болезни, при которых у перенесших атипичную пневмонию выявляются рубцовые изменения легочной ткани [2].

  Профилактика ОРВИ и гриппа достаточно сложна в связи с широкой циркуляцией многочисленных представителей респираторных вирусов, большим числом источников инфекции, легкостью реализации механизма передачи. Проводимая специфическая профилактика не может в полной мере защитить население от ОРВИ и гриппа по ряду обстоятельств:

  специфическая профилактика рекомендуется только против гриппа, который в этиологической структуре ОРВИ в настоящее время занимает от 5 до 20%, оставшаяся же часть заболеваний вызывается другими респираторными вирусами, для которых препаратов специфической профилактики не разработано;

  не все люди отвечают полноценной выработкой антител на введение вакцины, так как, по официальным данным, около 50% населения России страдает иммунодефицитами различной этиологии. Именно поэтому в директивных документах Минздрава России предусматривается комплексная специфическая и неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ;

  большое количество людей имеют противопоказания для вакцинации;

  ежегодная вакцинация против гриппа одних и тех же людей нежелательна, поскольку увеличивается антигенная нагрузка на организм, что ведет к дополнительной аллергизации, а в ряде случаев даже к иммунодепрессии;

  вакцины против гриппа не могут использоваться в разгар эпидемии, так как необходимо время для выработки антител;

  экстренная индивидуальная профилактика (предупреждение заболевания при общении с больным) при помощи вакцин невозможна.

  В этой связи особое внимание заслуживает интерферон, низкомолекулярный белок глобулиновой природы, вырабатываемый организмом в ответ на ряд неблагоприятных воздействий, в том числе и на вирусную инфекцию. История его открытия относится к 1957 г., когда был выделен белок, ответственный за интерференцию (взаимное подавление вирусов) в зараженном организме. Этот белок получил название интерферон.

  К настоящему времени сложились представления о многокомпонентной системе интерферона, которая совместно с иммунной системой обеспечивает сохранение постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Главной функцией интерферона является элиминация чужеродной нуклеиновой кислоты.

  В целом биологическое действие интерферонов характеризуется следующими чертами:

  универсальностью — активностью против большинства ДНК– и РНК-содержащих вирусов;

  выраженной тканевой специфичностью;

  последействием (даже после удаления интерферона в обработанных клетках сохраняется способность подавлять размножение вирусов);

  внутриклеточной активностью с дистанционным характером действия (интерферон действует на вирусы лишь в процессе их размножения, через рецепторы цитоплазматической мембраны клетки, а не непосредственно на геном);

  нечувствительностью к антителам против вирусов, их индуцирующих.

  Из биологических свойств интерферона следует указать на его активное участие совместно с другими цитокинами как в запуске и интенсификации механизмов специфического иммунитета, так и в самой ранней стимуляции неспецифических факторов защиты. Под действием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигенов и усиливаются фагоцитарная и цитолитическая функции иммунокомпетентных клеток, направленные на элиминацию возбудителя. Очень важна также функция коррекции иммунодефицита, развивающегося вследствие деятельности орто– и парамиксовирусов. Это позволяет рассматривать интерферон как наиболее перспективное средство защиты от ОРВИ, тем более что современные генно-инженерные технологии позволяют получать высокоочищенный интерферон (до 98%). Кроме того, использование рекомбинантного интерферона вместо природного позволило решить несколько задач:

  преодолеть дефицит естественного сырья (крови) для производства;

  уменьшить стоимость конечного продукта;

  обеспечить полную безопасность препарата с точки зрения контаминации вирусами гемоконтактных гепатитов, цитомегаловирусов, ВИЧ и др.

  Отечественные и зарубежные инъекционные препараты рекомбинантного интерферона альфа-2 прочно вошли в арсенал средств лечения многих инфекционных, онкологических и других заболеваний человека. Но инъекционное введение связано с общеизвестными опасностями и рядом побочных эффектов: повышением температуры, ознобом, головной болью, чувством разбитости, иногда диспептическими расстройствами, лейко– и тромбоцитопенией.

  Вместе с тем клинический опыт показал, что при местном применении интерферона можно избежать побочных реакций и в то же время получить достаточно выраженный лечебный эффект.

  Специалистами ЗАО «ФИРН М» разработана новая лекарственная форма рекомбинантного интерферона альфа-2 для интраназального применения — «Гриппферон, капли в нос» — для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа. Препарат не имеет аналогов в мире. Его приоритет подтвержден патентом на международном уровне (патент 2140285 от 21.01.1999 г. во Всемирной организации интеллектуальной собственности РСТ, Женева).

  Попытки создать препарат подобного рода предпринимались учеными на протяжении многих лет. Основная трудность заключалась в обеспечении стабильности свойств интерферона в растворе. Российским учёным удалось разрешить эту непростую задачу.

  Благодаря оптимально подобранному физико-химическому составу препарата удалось добиться стабильности свойств интерферона в растворе в течение двух лет и обеспечить продолжительный контакт со слизистой носовой полости. Интраназальное использование препарата позволило создать мощный барьер непосредственно на месте первичного внедрения и размножения вирусов, передающихся воздушно-капельным путем (грипп А, В, С, род Influen­zavirus, парагрипп типов 1—4, род Paramixovirus, вирусы коксаки, риновирусы, реовирусы, аденовирусы и т.д.). Аппликация интерферона альфа-2 в носовых ходах блокирует все респираторные вирусы, не давая им внедрять в клетку свою наследственную информацию.

  Следует подчеркнуть, что при местном использовании препарата, в отличие от парентерального введения, не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2. В отличие от препаратов для парентерального введения гриппферон не вызывает побочных эффектов, к нему не развиваются привыкание и резистентность. Препарат хорошо распределяется по поверхности слизистой и длительно на ней сохраняется. В состав него включены рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2 (10000 МЕ/мл), поливинилпирролидон, полиэтиленоксид и трилон Б. Указанные полимерные соединения стабилизируют молекулу интерферона, повышают его активность, обеспечивают более прочный контакт с клетками слизистой носа и способствуют проникновению интерферона в межклеточное пространство. Гриппферон обеспечивает абсорбирующее и подсушивающее действие, что усиливает лечебный эффект, поэтому использование препарата «Гриппферон, капли в нос» не требует сосудосуживающей терапии. Препарат обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием.

  Гриппферон представляет собой готовую к употреблению жидкую лекарственную форму, расфасованную в индивидуальные пластиковые флаконы-капельницы емкостью 10 мл, что обеспечивает удобство при использовании в качестве профилактического и лечебного средства на рабочем месте и в домашних условиях.

  Препарат по своей противовирусной активности в 10 раз превышает хорошо известный лейкоцитарный человеческий интерферон для интраназального применения (1 флакон гриппферона равен 100 ампулам лейкоцитарного интерферона).

  Препарат «Гриппферон, капли в нос» зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен к медицинскому применению МЗ РФ (приказ № 375 от 30.09.1999 г. Регистрационное удостоверение МЗ РФ РУ № 000089/01-2000. Лицензия МЗ РФ на производство, хранение и реализацию лекарственных средств 15/0037-Л/02 от 19.07.2002 г., сертификат производства № 001609, 02-73024, выданный ГИСК им. Л.А.Та­расевича).

  Оценка клинической и профилактической эффективности гриппферона проводилась на базе ведущих научных центров и учреждений практического здравоохранения России: в Москве — ГИСК им. Л.А. Тарасевича, ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ; ЦГСЭН г. Москвы; ЦГСЭН МО РФ; в Московской области — МОНИКИ; в Санкт-Петербурге — НИИ гриппа РАМН; в Нижнем Новгороде — Врачебно-санитарная служба Горьковской железной дороги; в Великом Новгороде — Врачебно-санитарная служба северной железной дороги; в Ульяновске — Областная детская клиническая больница; в Ярославле — государственная медицинская академия, в Саратове — государственный медицинский институт, на Украине — Национальный медицинский университет и Киевская городская детская клиническая больница. Всего в исследованиях приняло участие около 8 тыс. человек в возрасте от 2 мес до 70 лет.

  Гриппферон оказывал положительное действие на течение болезни у взрослых, в том числе на продолжительность, тяжесть, число осложнений при полном отсутствии каких-либо побочных эффектов, включая аллергические реакции. При анализе материалов было отмечено, что среди лиц, принимавших гриппферон с профилактической целью, снижалась госпитализация больных (до 2,7 раз), а среди госпитализированных больных уменьшалось число таких осложнений, как отиты, бронхиты, пневмонии.

  Клинические исследования, проведенные профессором Л.В.Феклисовой (МОНИКИ, 1999 г.), показали, что гриппферон хорошо переносится детьми от 1 года и старше. Препарат не вызывал побочных и аллергических реакций, уменьшал интенсивность и продолжительность симптомов интоксикации, приводил к быстрому исчезновению хрипов в легких. В этих исследованиях было также выявлено выраженное профилактическое действие гриппферона в отношении внутрибольничных респираторных инфекций: назначение препарата в период пребывания детей в стационаре предупреждало развитие респираторных вирусных инфекций у всех больных, а также снижало заболеваемость ОРВИ в последующие две недели после выписки из стационара в 2,5 раза. Кроме того, после лечения гриппфероном повторные ОРВИ у детей протекали в легкой форме и не требовали госпитализации в отличие от детей, не получавших его. Результаты данных исследований позволили рекомендовать препарат как эффективное лечебное средство детям от 1 года жизни.

  Исследования, проведенные на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург, 2002 г.), подтвердили высокую эффективность гриппферона при лечении ОРВИ и гриппа у детей. Под наблюдением находились 155 детей в возрасте от 2 мес до 3 лет, госпитализированных с диагнозом ОРВИ или гриппа. Наблюдения показали, что интраназальное введение препарата в ранние сроки заболевания детям, в том числе и грудного возраста, способствует более быстрой ликвидации всех симптомов острого инфекционного поражения респираторного тракта (температурной реакции, интоксикации; катаральных симптомов в носоглотке и признаков стенозирующего ларинготрахеита). Соответственно быстрее восстанавливаются нарушенные функции организма и быстрее наступает выздоровление. Установлено положительное влияние препарата на динамику температурной реакции.

  Методом иммунофлюоресценции выявлено, что интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа-2 способствует сокращению периода выделения вирусных антигенов, обнаруженных в носовых ходах больных, уже через 2 дня после начала лечения. А раз уменьшается выделение больным вирусов при дыхании, то соответственно больные перестают быть заразными. Это вызывает прерывание распространения инфекции, что особенно важно для организованных коллективов. Кроме того, у детей, получавших препарат, микстинфекции практически не обнаруживались в отличие от детей контрольных групп. Данные обстоятельства и наличие у препарата иммуномодулирующих свойств способствовали достоверно более редкому развитию (в опытной группе) клинически выраженных форм повторных (внутрибольничных) респираторных инфекций, возникших как в стационаре, так и вскоре после выписки ребенка домой.

  Профилактическое действие гриппферона было проверено в условиях организованных детских и взрослых коллективов. Исследовались различные по продолжительности и кратности применения препарата схемы. Наиболее эффективным вариантом оказалось применение препарата дважды в день (утром и вечером), детям — по 2 капли в каждый носовой ход, взрослым — по 3 капли в каждый носовой ход в течение 5—10 дней. При использовании такой схемы показатели заболеваемости в опытной группе снижались в 3,5—5 раз по сравнению с контрольной. При однократном контакте с больным человеком для экстренной профилактики в 96% случаев достаточно 1—2-кратного закапывания гриппферона по 2—3 капли в каждый носовой ход. Применение препарата в течение 5 дней и более приводит к увеличению содержания эндогенного интерферона, что доказано результатами специальных лабораторных исследований.

  С профилактической целью гриппферон применяли как в межэпидемический период, так и в периоды выраженного эпидемического подъема. В межэпидемический период препарат использовался в детских закрытых коллективах — в подмосковных детских санаториях различного профиля. Установлены достоверные различия в уровнях заболеваемости среди детей, получавших препарат, и детей контрольной группы. Выявлен четкий эпидемиологический эффект. Среди детей, применявших препарат, респираторные вирусные инфекции практически не регистрировались.

  В 2001 г. в Москве было проведено исследование с целью оценки эпидемиологической эффективности гриппферона в отношении респираторных инфекций в период формирования детских коллективов (сентябрь—октябрь). Оно охватывало 25 детских дошкольных учреждений в 4 административных округах Москвы. Всего под наблюдением находилось 1055 детей, получавших препарат с 10 по 15 сентября по схеме: 2 капли в нос (по 1 капле в каждый носовой ход) 2 раза в день в течение 5 дней (опытная группа), а также 1031 ребенок того же возраста в тех же учреждениях, не получавших препарат (контрольная группа). За всеми детьми, включенными в исследование, в течение 30 дней с начала применения препарата в опытной группе проводилось наблюдение для выявления случаев респираторных инфекций. Заболеваемость ОРВИ в опытной группе была ниже, чем в контрольной группе. Различия статистически достоверны (Т=3,63; p <0,05). Поскольку доза препарата была уменьшена в два раза по сравнению с рекомендуемой по инструкции (по одной капле в каждый носовой ход вместо двух), профилактический эффект, полученный в данной группе детей, составил 1,5. Следует подчеркнуть, что в данном исследовании применялась минимальная доза препарата. Очевидно, что с ее увеличением, например до двух капель в каждый носовой ход, профилактический эффект, бесспорно, возрастет.

  В период подъема заболеваемости ОРВИ исследования проведены на различных территориях страны (Москва, Московская область, Санкт-Петербург, Ярославль, Ульяновск). Различия в показателях заболеваемости среди опытных и контрольных групп взрослых составляли 2,4—3,5 раза. Более высокие различия в показателях заболеваемости среди принимавших и не принимавших гриппферон (до 5 раз) регистрировались при использовании его в «группах риска», в частности для профилактики заболеваемости среди медицинских работников.

  Очень важно отметить хорошую переносимость препарата. В целом ни в одном из более чем 8000 наблюдений во время проведения клинических испытаний гриппферона не было зарегистрировано осложнений и побочных эффектов.

  Весной 2003 г. в НИИ гриппа РАМН было проведено исследование противовирусной активности гриппферона в отношении коронавирусов, вызывающих инфекцию с респираторными и кишечными проявлениями (симптомы, характерные для атипичной пневмонии). Результаты показали четкий протективный (защитный) эффект препарата в отношении коронавирусов при заражении ими культуры клеток легкого человека.

  Выявлено наличие прямой ингибирующей активности в отношении коронавируса человека. Эта активность проявлялась как в дозозависимом снижении репликации вируса в присутствии препарата, так и в снижении инфекционного титра вирусного потомства. Полученные результаты позволяют рассматривать гриппферон как одно из перспективных средств профилактики лечения коронавирусной инфекции человека [3].

  Дифференцированный анализ всех полученных материалов по использованию препарата «Гриппферон, капли в нос» позволяет рекомендовать его для применения:

  1) в качестве основного, не имеющего аналогов в мировой практике, средства индивидуальной экстренной профилактики ОРВИ и гриппа;

  2) как профилактическое средство для организованных коллективов (детских и взрослых) и контингентов «риска» (медицинских работников, учителей, работников сферы обслуживания и других);

  3) как высокоэффективное средство лечения заболевания на ранних стадиях и для предупреждения осложнений;

  4) как эффективное средство профилактики внутрибольничных респираторных инфекций;

  5) как профилактику атипичной пневмонии, в том числе при реальной угрозе заражения (письмо Главного государственного санитарного врача РФ №2519/4695-03-27 от 30.04.2003).

  Приоритетность препарата «Гриппферон, капли в нос» среди разнообразия предлагаемых средств на фармацевтическом рынке обеспечивается следующими его свойствами:

  прямым воздействием на этиологическую причину заболевания — предупреждение репродукции вирусов в зараженном организме;

  широким спектром действия (все респираторные вирусы);

  естественным биологическим механизмом;

  немедленностью действия;

  практическим отсутствием противопоказаний к применению;

  отсутствием побочных эффектов.

Литература

1.   Kstazex et al. A Novel Coronavirus Associated with Severe Acute Respiratory Syndroma. The New England Gournal of Medicine 2003; 348–419.

2.   Харламова Ф.С. Атипичная пневмония. Тяжелый острый респираторный синдром (Severe Acute Respiratory Syndroma – SARS). Детские инфекции 2003; 2: 28—29.

3.   Изучение противовирусной активности препарата «Гриппферон» в отношении коронавируса человека. Отчет о НИР. Научно-исследовательский институт гриппа (ГУ НИИ гриппа РАМН). Санкт-Петербург; 2003.