М.А. Абаджиди, Т.В. Махрова, И.В. Маянская, М.И. Заславская, Ю.Ю. Строгова, А.Н. Маянский

Нижегородская государственная медицинская академия;
Научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии, Нижний Новгород

Буккальные эпителиоциты как инструмент клинико-лабораторных исследований

  Последние годы ознаменовались значительным повышением интереса к «нетрадиционным функциям» мукозального эпителия (эпителия слизистых оболочек). Это связано с признанием его координирующей позиции в реакциях, стыкующих механизмы врожденного (неспецифического) и специфического иммунитета, в инициации и стабилизации воспалительных процессов, занимающих центральное место в патологии респираторного, интестинального и урогенитального тракта [1—8]. Оказалось, что мукозальные эпителиоциты обладают значительным эффекторным потенциалом в реакциях воспаления и иммунитета, реализуя его в ответ на стимулирующие воздействия экзогенной (микроорганизмы, аллергены, поллютанты) и эндогенной (цитокины и др.) природы [5, 6, 9—13]. Мукозальные эпителиоциты конститутивно экспрессируют, а при активации усиливают секрецию цитокинов (провоспалительных цитокинов, хемокинов, ростовых и гемопоэтических факторов), эйкозаноидов (аутокоидов), оксида азота, эндотелинов и других пептидных медиаторов, дифенсинов, ингибиторов провоспалительных агентов, цитокиновых рецепторов, молекул главного комплекса гистосовместимости и межклеточных взаимодействий [4, 5, 7, 10, 12, 14—17]. Благодаря этому мукозальные эпителиоциты обретают способность вступать в кооперацию с «профессиональными» индукторами и эффекторами воспаления и иммунитета, такими как нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, дендритные клетки, макрофаги, Т– и В-лимфоциты. Это превращает их в активных участников каскадных и сетевых взаимодействий, определяющих развитие и регуляцию воспалительных и иммунных процессов. Не случайно о мукозальных эпителиоцитах все чаще говорят как о «воспалительных клетках»[5], а патологию, сопряженную с воспалением слизистых оболочек, называют «болезнями эпителиоцитов». Именно такая метафора использована в одном из недавних обзоров, посвященных участию эпителиальных клеток респираторного тракта в патогенезе бронхиальной астмы [4]. Это связано с тем, что, находясь под прицелом экзогенных и эндогенных стимулов, мукозальные эпителиоциты способны менять свой функциональный статус, включаясь в формирование порочных кругов, поддерживающих хроническую патологию в системе слизистых оболочек.

  Принципиальным в этой связи явилось открытие флогогенных и иммуномодулирующих эффектов микроорганизмов, опосредованных через активацию мукозальных эпителиоцитов. Используя адгезивные контакты, инвазируя эпителиальные клетки или атакуя их субъединичными продуктами, мукозальные патогены и просто комменсалы (бактерии, вирусы и другие микроорганизмы) вызывают секрецию цитокинов и других медиаторов, инициирующих воспалительную реакцию, которая может обретать патологические формы острого и хронического процесса [ 1—3, 7, 9].

  Являясь частью мукозальной системы, буккальный эпителий сохраняет элементы ее активной позиции во взаимоотношениях со стимулами, исходящими из внешней и внутренней среды. Это позволяет использовать его для изучения физиологии и реактивности слизистых оболочек, в том числе в качестве индикатора местных и общих нарушений гомеостаза.

  Как и другие эпителиоциты, буккальные клетки способны продуцировать ряд цитокинов и хемокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макро­фагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ИЛ-18 и гамма-интерферон), простагландины (ПГ) — Е2 и лейкотриены (ЛТ) — В4, экспрессировать антигенпредставляющие (HLA-1, HLA-2), коадгезивные (CD54) и костимулирующие (CD40) молекулы [18—25]. Их образование зависит от функционального состояния клеток, меняясь под влиянием различных воздействий. В опытах W. Mannhardt с соавт. [20] буккальные эпителиоциты демонстрировали усиление секреции ПГ Е2 и повышение уровня внутриклеточного кальция при сокультивировании с живыми (но не убитыми) штаммами E. coli; эффект усиливался форболмиристатацетатом. По мнению авторов, такие реакции могут иметь значение для реализации антимикробного потенциала в системе местного иммунитета. Допускают, что мобилизация ПГ Е2 и Са2+ способна индуцировать секрецию антимикробных пептидов (дифенсинов), которые вызывают гибель бактерий при инкубации с мукозальными эпителиоцитами in vitro. Наличие в буккальных эпителио­цитах катионных пептидов со свойствами дифенсинов документировано прямыми гистохимическими и функциональными анализами [14, 26]. S. Ellme­rich с соавт. [19] наблюдали синтез ИЛ-8 (одного из самых мощных хемоаттрактантов для нейтрофилов) при адгезии на буккальных эпителиоцитах человека Streptococcus bovis; такой же эффект получен при воздействии антигенов, экстрагированных из клеточной стенки S. bovis.

  Буккальные эпителиоциты чувствительны к действию интерферонов. Это наблюдается в реакциях с нормальными клетками (взятыми для опыта ex tempоrе), а также в экспериментах на линиях клеток, полученных из буккальных карцином или трансформированных SV-вирусом [18, 23]. По данным Y.K. Smith с соавт. [21], буккальные эпителиоциты конститутивно экспрессируют гены для ИЛ-8 и ГМ-КСФ; инкубация с альфа-интерфероном сопровождалась повышением уровня РНК-транскриптов для ИЛ-8 и ГМ-КСФ. В более поздней работе [22] эти авторы обнаружили, что инкубация буккальных эпителиоцитов с альфа– и бета-интерферонами сопровождается усилением экспрессии гена для ISG-15. Это белок с мол. массой 15 кДа, потенцирующий образование гамма-интерферона, пролиферацию и цитотоксичность естественных киллеров. Аналогичный эффект получен in vivo, при ополаскивании ротовой полости альфа-интерфероном. По мнению авторов, иммуномодулирующие эффекты орального применения интерферона частично связаны с гиперпродукцией ISG-15 буккальными клетками, предрасполагающей к повышению реактивности мукозальных лимфоцитов. В опытах с линиями трансформированных клеток и клеток буккальной карциномы I. Farmer с соавт. [23] отметили потенцирующее действие гамма-интерферона на экспрессию молекул MHC(HLA)-II, CD40 и CD54; эффект ИЛ-4 был ограничен гиперэкспрессией CD40. Об усилении экспрессии МНС-II (HLA-DR) на буккальных эпителиоцитах под влиянием альфа-интерферона сообщили J.K. Smith с соавт. [21]. Полагают, что эффект мог быть опо­средован через гамма-интерферон, секретируемый мукозальными лимфоцитами и/или макрофагами, «загрязняющими» препараты буккальных клеток. Впрочем, гамма-интерферон способны секретировать и сами эпителиоциты. M. Rouabhia с соавт. [25] наблюдали это в опытах с буккальными клетками, зараженными C. al­bicans. Секреции гамма-интерферона (она наблюдалась в ранней фазе инфекции) способствовало появление активной формы ИЛ-18 (18 кДа), индуктора гамма-интерферона. Его мРНК и белок-предшественник (24 кДа) конститутивно экспрессируются оральными эпителиоцитами, но активная форма образуется лишь при адекватной стимуляции и ассоциирована с ИЛ-1b-конвертирующей протеазой. Стимуляция липополисахаридом была достаточной для активации ИЛ-18, но не вызывала продукции гамма-интерферона.

  Подобно другим эпителиоцитам, функциональный статус буккальных клеток зависит от степени их зрелости. В составе многослойного пласта клетки буккального эпителия находятся на разных стадиях морфофункциональной дифференцировки – от малодифференцированных предшественников в базальном слое (они обеспечивают регенерацию эпителия) до высокоспециализированных клеток, которые по мере дифференцировки смещаются в поверхностные слои, подвергаясь десквамации [14]. Часть из них несут признаки более или менее выраженного ороговения (наличие кератина) [27]. Дифференцировочные и пролиферативные процессы, а также функциональные параметры зрелых клеток регулируются факторами местного и центрального происхождения. Отсюда не удивительно, что состояние клеток орального (в частности, буккального) эпителия отражает характер дестабилизационных процессов на местном [28, 29] и системном (дистантном) уровнях [14, 30].

  Изменения дифференцировки эпителия, регистрируемые морфологически (размер клеток, характер ядер и гранул, признаки цитолиза) и электрокинетически (электроподвижность ядер), предложено учитывать при скрининговой оценки состояния здоровья, стрессирующих воздействий, вредных факторов внешней среды, соматической патологии, биологического возраста человека [30—32].

  Буккальные эпителиоциты могут быть индикатором нарушений орального, в том числе саливарного гомеостаза. Их рецепторный аппарат подвергается воздействию протеолитических и гликозидазных ферментов секрета ротовой полости, влияющих на поверхностные структуры эпителиальных клеток. Содержание таких ферментов подвержено колебаниям, заметно повышаясь во время тяжелых (критических) заболеваний. Это ведет к изменениям эпителиоцитов, которые отражаются на качественных и количественных показателях микробиоценоза слизистой оболочки. Результатом может быть ослабление колонизационной резистентности к условно-патогенным микроорганизмам, создающее угрозу инфекционных осложнений. K.D. Wein­mei­ster и A.R. Dal Nogare [33] обнаружили снижение сиаловой кислоты и галактозы (но не маннозы и фукозы) на буккальных (но не трахеальных) клетках у реанимационных больных. M.O. Quinn с соавт. [ 34] изучали экзогликозидазную активность (маннозидаза, фукозидаза, гексозаминидаза и сиалидаза) слюны и трахеального секрета у больных с критическими состояниями. По сравнению с контролем (здоровые люди) содержание всех ферментов было повышено. Сиалидаза слюны содействовала адгезии грамотрицательных бактерий на буккальных эпителиоцитах, что рассматривается как индикатор вероятных инфекционных осложнений в респираторном тракте. В работе D.E. Woods с соавт. [35] аналогичный вывод сделан при изучении протеолитической активности слюны. Исходя из представлений об участии фибронектина в колонизационной резистентности слизистых оболочек против грамотрицательных бактерий, исследовали количество фибронектина на поверхности буккальных эпителиоцитов у больных с острым респираторным дистресс-синдромом и коронарным шунтированием. Обнаружено снижение фибронектина на клетках буккального эпителия, которое было кратковременным (первые три дня послеоперационного периода) или перманентным (критические больные). Снижение уровня клеточносвязанного фибронектина коррелировало с повышением протеолитической активности секрета ротовой полости.

  Изменение дифференцировки буккальных эпителиоцитов наблюдается при воспалительных заболеваниях ротовой полости, в частности при различных вариантах пародонтита [28]. G. Davis и R.G. Gibbons [36] отметили значительное снижение остатков сиаловой кислоты на поверхности буккальных клеток у больных гингивитом. Реактивность буккальных эпителиоцитов (клетки буккальной карциномы) предложено использовать для изучения агрессивности стоматологических материалов. В опытах G. Schmalz с соавт. [18] инкубация буккальных клеток с хлоридами никеля, кобальта и палладия, а также триэтиленгликолдиметакрилатом сопровождалась многократным усилением секреции ПГ Е2, ИД-6 и ИЛ-8; наиболее информативной была индукция ИЛ-6. Образование цитокинов стимулировали нетоксичные или низкотоксичные дозировки препаратов; повышение секреции ПГ Е2 коррелировало с цитотоксическим эффектом.

  Функциональная характеристика эпителиоцитов включает и такой важный показатель, как способность к адгезивным взаимодействиям с микроорганизмами. От этого зависит не только характер микробной колонизации эпителия и состояние местного иммунитета [28], но и гомеостаз всего клеточного сообщества, ассоциированного со слизистыми оболочками [7]. В облигатной микрофлоре буккальных клеток доминируют стрептококки, прежде всего S. oralis и S. sangius [37]. Их количество является максимальным у детей до 10 лет [38] и рассматривается как один из индикаторов неспецифической резистентности слизистой оболочки полости рта [28] и «общего здоровья» [39]. Присутствие (а тем более преобладание) менее типичных и нетипичных для данного биотопа микроорганизмов отражает ослабление колонизационной резистентности, сигнализируя о дестабилизационных процессах, сфокусированных на уровне слизистых оболочек. Чаще всего об этом судили по адгезивным реакциям с C. albicans. Усиление адгезивных свойств буккальных клеток отмечено у лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека [40], больных сахарным диабетом [14], на фоне системного введения кортикостероидов (опыты на крысах) [41] и химиорадиотерапии злокачественных опухолей [42]. Влияние гормонального фона на адгезивность буккального эпителия отмечено у женщин во время менструального цикла: наиболее активное прикрепление кандидозных клеток к эпителиоцитам наблюдалось в фолликулярную фазу цикла [43, 44]. Это (как и действие кортикостероидов) может быть связано с усилением кератинизации (ороговения) клеток под влиянием эстрогенных гормонов. По данным D.W.Williams с соавт. [27], именно кератинизированные буккальные клетки обладают максимальной способностью адгезировать C. albicans. Впрочем, усиление кератинизации — не единственное изменение буккального эпителия во время гормональных пере­строек, и механизмы его функциональных модификаций могут быть сложнее [45].

  Противоположное явление (ослабление адгезии C. albicans на буккальных клетках) наблюдалось на фоне длительного приема аскорбиновой кислоты [46], тотчас после рождения [47], после недельного курса лечения флюконазолом [48, 49]. В последнем случае эффект был ассоциирован с исчезновением из белкового спектра буккальных эпителиоцитов поверхностного компонента с мол. массой 35 кДа [49].

  Колебания адгезивности буккальных клеток возможны и в отношении бактерий. Они могут быть результатом изменений рецепторов клеток в ходе эпителиальной дифференцировки, конкурентных взаимодействий между микрорганизмами [50, 51], влияния продуктов секрета ротовой полости [33, 35,36]. Повышение адгезивных характеристик буккальных клеток для широкого спектра бактерий [ 52, 53] и C. albicans [27] отмечено у курильщиков.

  Приведенные данные позволяют сделать следующее заключение. Обладая чувствительностью к различным экзогенным и эндогенным воздействиям, буккальные эпителиоциты подвергаются функциональным изменениям при различных нарушениях локального и системного гомеостаза. Об этом можно судить по ряду морфофункциональных, физико-химических и биохимических показателей. Функциональная перестройка буккальных эпителиоцитов проявляется и в изменении их взаимоотношений с резидентной и факультативной микрофлорой. Это позволяет (подобно дисбактериозу кишечника и других экологических ниш) обозначить и проблему дисбактериоза буккального эпителия. С точки зрения микробиоценозов, ротовая полость разделена на несколько экологических ниш, и буккальные клетки являются одной из них, не менее дискретной, чем,например, эпителиоциты зева, дисбактериоз которого предложено вывести в самостоятельную клинико-микробиологическую категорию [54]. Клиническая информативность «буккального дисбактериоза» отмечена в ряде собственных исследований и в работах, проведенных по нашей инициативе [55—60]. Нами предложено два показателя — естественная колонизация буккальных эпителиоцитов и степень их адгезивности для C. albicans. Индекс естественной колонизации оказался полезным и универсальным индикатором в педиатрической практике, позволяющим судить об активности и прогнозе различных заболеваний, в том числе аллергической и инфекционной природы. Резистентность буккальных клеток к Candida albicans меняется более избирательно. Мы, в частности, отметили усиление адгезивных реакций у детей с бронхиальной астмой, но не при хронической интестинальной патологии [61]. Эти наблюдения свидетельствуют о реактивности эпителия слизистых оболочек в общей системе гомеостаза, что позволяет использовать наиболее доступные из его элементов (в частности, буккальные эпителиоциты) в клинико-лабораторной практике.

Литература

1.   Rastogi D., Rather A.G., Prince A. Host-bacterial interactions in the initiations of inflammation. Paediatr Respir Rev 2001; 2: 245—252.

2.   Svanborg С., Godaly G., Hedlund M. Cytokine responses during mucosal infections: role in disease pathogenesis and host defence. Curr Opin Microbiol 1999; 2: 99—105.

3.   Godaly G., Bergsten G., Hang L., Fiscer H., Frendeus B., Lundstedt A.-C., Samuelsson M., Samuelsson P., Svanborg C. Neutrophil recruitment, chemokine receptors, and resistance to mucosal infection. J. Leukoc Biol 2001; 69: 899—906.

4.   Holgate S.T., Lackie P.M., Davies D.E., Roche W.R., Wali A.F. The bronchial epithelium as a key regulator of airway inflammation and remodeling in asthma. Clin Exp Allergy 1999; 29(suppl 2): 90—95.

5.   Polito A.J., Proud D. Epithelil cells as regulators of airway inflammation. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 714—718.

6.   Mills P. R., Davies R.J., Devalia J.L. Airway epithelial cells, cytokines and pollutants. Am J Resp Crit Care Med 1999; 160(5Pt2 ): 38—43.

7.   Kagnoff M.F., Eckmann L. Epithelial cells as sensors for microbial infection. J Clin Ivest 1997; l00: 6—10.

8.   Takizawa H. Airway epithelial cells as regulators of inflammation. Int J Mol Med 1998; 1: 367—378.

9.   Хаитов М.Р. Острые респираторные вирусные инфекции и бронхиальная астма. Клеточные и молекулярные аспекты проблемы. Ж микробиол 2002; 4: 84—93.

10.   Stadnyk A.W. Cytokine production by epithelial cells. FASEB J 1994; 8: 1041—1047.

11.   Domachowske J.B., Bonville C.A., Rosenberg H.F. Gene expression in epithelial cells in response to pneumo­virus infection. Respir Res 2001; 2: 225—228.

12.   Walter M.J., Kajiwara N., Karanja P., Castro M., Holtzman M.J. Interleukin 12 p40 production by barrier epithelial cells during airway inflammation. J Exp Med 2001; 193: 339—351.

13.   Mattoli S. Allergen-induced generation of mediators in the mucosa. Environ Health Perspect 2001; 109: 553—557.

14.   Быков В.Л. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки полости рта . Стоматология 1997; 3: 12—16.

15.   Yanagita M., Shimabucuro Y., Nozaki T. et al. IL-15 up-regulates iNOS expression and NO production by gingival epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2002; 297: 329—334.

16.   Wehkamp J., Schwind В., Herrlinger K.R., Baxman S., Schmidt K., Duchrow M., Wohlschlager C., Feller A.C., Stange E.F., Fellermann K. Innate immunity and colonic inflammation: enhanced expression of epi­the­lial alpha-defensins. Dig Dis Sci 2002; 47: 1349—1355.

17.   Colgan S.P. Lipid mediators in epithelial cell-cell interactions. Cell Mol Life Sci 2002; 59: 754—760.

18.   Schmalz G., Schweiki H., Hiller K.A. Release of prosta­glandin E2, IL-6 and IL-8 from human oral epithelial culture models after exposure to compounds of dental materials. Eur J Oral Sci 2000; 108: 442—448.

19.   Ellmerich S., Djouder N., Scholler M., Klein J.P. Production of cytokines by monocytes, epithelial and endothelial cells activated by Streptococcus bovis. Cytokine 2000; 12: 26—31.

20.   Mannhardt W., Beutel K., Habermehl P., Knuf M., Zepp F. The interaction of mucosal epithelial cells with E.coli bacteria enhances the intraepithelial calcium flux and the release of prostaglandin E2. Int Uro­gynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1999; 10: 308—315.

21.   Smith J.K., Chi D.S., Krishnaswamy G., Srikanth S., Reynolds S., Berk S.L. Effect of interferon alpha on HLA-DR expression by human buccal epithelium. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 1996; 44: 83—88.

22.   Smith J.K., Siddiqui A.A., Krishnaswamy G.A., Dykes R., Berk S.L., Magee M., Joiner W., Cummins J. Oral use of finterferon-alpha stimulates ISG-15 trans­cription and production by human buccal epithelial cells. J Interferon Cytokine Res 1999; 19: 923—928.

23.   Farmer I., Freysdottir J., Dalghous A.M., Fortune F. Expression of adhesion and activation molecules in human buccal spithelial cell lines and normal human buccal epithelium in situ. J Oral Pathol Med 2001; 30: 13—120.

24.   Eberhard J., Jepsen S., Tiemann M. et al. Leucotriene A(4)-hydrolase expression and leucotriene B(4) levels in chronic inflammation of bacterial origin: immuno­histochemistry and reverse-phase high-performance liquid chromatography analysis of oral mucosal epithelium. Virchows Arch 2002; 440: 627—634.

25.   Rouabhia M., Ross G., Page N., Chakir J. Interleukin-18 and gamma interferon production by oral epithelial cells in response to exposure to Candida albicans or lipopolysaccaride stimulation. Infect Immun 2002; 70: 7073—7080.

26.   Гемонов В.В., Могильный М.Л. Защитные свойства поверхностных слоев эпителия слизистой оболочки полости рта. Стоматология 1996; 3: 4—6.

27.   Williams D.W., Walker R., Lewis M., Allison R.T., Potts A.J. Adherence of Candida albicans to oral epithelial cells differentiated by Papanicolaou staining. J Clin Pathol 1999; 52: 529—531.

28.   Цепов Л.М., Левченкова Н.С., Золотарева О.Н., Васильева Е.И., Хромченков А.П., Николаев А.И., Жажков Е.Н. Цитогенетические показатели и электрокинетическая подвижность ядер клеток буккального эпителия в оценке состояния пародонта. Стоматология 1999; 3: 7—8.

29.   Лукиных Л.М., Зеленова Е.Г. Значение колонизационной резистентности и местного иммунитета полости рта при кариесе зубов. Нижегород мед журнал 1999; 4: 23—27.

30.   Хусаинова И.С., Варулева И.Ю., Кожина Н.А. Оценка цитологических показателей буккального эпителия для диагностики функционального состояния человека Клин лаб диагн 1997; 3: 10—12.

31.   Рыжавский Б.Я., Холодок Г.Н. Изменения буккального эпителия при некоторых заболеваниях у детей. Клин лаб диагностика 1995; 2: 39—40.

32.   Шахбазов В.Г., Колупаева Т.В., Набоков А.Л. Новый метод определения биологического возраста человека. Лаб дело 1986; 7: 404—407.

33.   Weinmeister K.D., Dal Nogare A.R. Buccal cell carbohydrates are altered during critical illness. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 131—134.

34.   Quinn М.О., Miller V.E., Dal Nogare A.R. Increased salivary exoglycosidase activity during critical illness. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 179—183.

35.   Woods D.E., Straus D.C., Johanson W.G., Bass J.A. Role of salivary protease activity in adherence of gram-negative bacilli to mammalian buccal epithelial cells in vivo. J Clin Invest 1981; 68: 1435—1440.

36.   Davis G., Gibbons R.G. Accessible sialic acid content of oral epithelial cells from healthy and gingivitis subjects. J Periodontal Res 1990; 25: 250—253.

37.   Macrotte H., Lavoie M.C. Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin A. Microbiol Mol Biol Rev 1998; 62: 71—109.

38.   Vaahtoniemi L.H., Raisanen S., Stenfors L-E. The age-dependence of bacterial presence on oral epithelial surfaces in vivo. Oral Microbiol Immunol 1992; 7: 263—266.

39.   Маянский А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность. Педиатрия 2000; 4: 80—88.

40.   Tsang C.S., Samaranayake L.P. Factors affecting the adherence of Candida albicans to human buccal epithelial cells in human immunodeficiency virus infection. J Dermatol 1999; 141: 852—858.

41.   Быков В.Л., Величко Е.В. Экспериментальное изучение влияния кортикостероидных препаратов на адгезию грибов рода Candida к эпителиоцитам слизистых оболочек. Ж микробиол 1988; 8: 115—118.

42.   Umazume M., Ueta E., Osaki T. Reduced inhibition of Candida albicans adhesion by saliva from patients receiving oral cancer therapy. J Clin Microbiol 1995; 33: 432—439.

43.   Быков В.Л., Караев З.О., Величко Е.В. Изменения адгезии грибов Candida к эпителию в течение менструального цикла. Ж микробиол 1987; 8: 13—15.

44.   Theaker E.D., Drucker D.B., Gibbs A.C. The possible influence of the menstrual cycle on the adherence of Candida albicans to human buccal epithelial cells in vitro. Arch Oral Biol 1993; 38: 353—355.

45.   Герасимов И.Г., Калютская О.А. Динамика клеточных параметров буккального эпителия в течение менструального цикла у женщин. Цитология 1996; 11: 1152—1157.

46.   Fortis A.A., Lianou P.E., Papavassilliou J.T. Adherence of Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae and Candida albicans to human buccal epithelial cells, from healthy persons and HIV carriers, under the influence of Broncho Vaxom in vitro and ascorbinic acid in vivo. APMIS 1998; 106: 441—448.

47.   Cox F. Adherence of Candida albicans to buccal epithelial cells in children and adults. J Lab Clin Med 1983; 102: 960—972.

48.   Darwazeh A.M., Lamey P.J., Lewis M.A., Samaranayake L.P. Systemic fluconazole therapy and in vitro adhesion of Candida albicans to human buccal epithelial cells. J Oral Pathol Med 1991; 20: 17—19.

49.   Wu S., Guo N., Hou Y. Effects of systemic fluconazole thera­py on in vitro adhesion of Candida albicans to buccal epithelial cells and changes of cell surface pro­teins of the epithelial cells. Chin Med Sci J 1996; 11: 45—48.

50.   Зеленова Е.Г., Салина Е.В., Маянский А.Н., Коликова Т.В., Малышева Э.Ф. Адгезия различных видов микроорганизмов в экспериментальной системе «буккальный эпителиоцит — бактерии». Нижегород мед журнал 1993; 3: 24—28.

51.   Nair R.G., Samaranayake L.P. The effect of oral commensal bacteria on candidal adhesion to human buccal epithelial cells in vitro. J Med Microbiol 1996; 45: 179—185.

52.   Piatti G., Gazzola Т., Allegra L. Bacterial adherence in smokers and non-smokers. Pharmocol Res 1997; 36: 481—484.

53.   Ahmer O.R., Essery S.D., Saadi A.T., Raza M.W., Ogilvie M.M., Weir D.M., Blackwell C.C. The effect of cigarette smoke on adherence of respiratory pathogens to buccal epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol 1999; 23: 27—36.

54.   Ланкина М.В. Микрофлора зева человека как показатель определения резистентности организма. Ж микробиол 2002; 3: 97—99.

55.   Абаджиди М.А., Молодцов С.А., Ашкинази В.И. и др. Микрофлора буккального эпителия у детей, часто болеющих респираторными инфекциями. Рос педиатр журнал 2002; 1: 56—57.

56.   Маянский А.Н., Пичугина Л.П., Малышева Э.Ф., Червова Р.А. Естественная колонизация буккального эпителия у больных с пародонтитом. Нижегород мед журнал 1991; 3: 20—22.

57.   Маянский А.Н., Абаджиди М.А., Маянская И.В., Разживин А.П., Сибирякова Н.И. Естественная колонизация буккального эпителия у детей с аллергическими заболеваниями. Рос педиатр журнал 1999; 3: 47—49.

58.   Маянский А.Н., Заславская М.И., Салина Е.В., Абаджиди М.А., Ашкинази В.И., Махрова Т.В. Феномен избирательного ослабления колонизационной (адгезивной) резистентности в системе «Candida albicans — буккальные эпителиоциты». Ж микробиол 2002; 4: 17—20.

59.   Пикуза О.И., Сигбатуллина Ф.И., Маянский А.Н. Естественная колонизация буккального эпителия у новорожденных детей. Педиатрия 1993; 4: 5—9.

60.   Пикуза О.И., Шошина И.Г., Гервазиева В.Б. Характеристика колонизационной резистентности микрофлоры ротовой полости при применении препарата томицид. Педиатрия 1999; 3: 101—104.

61.   Маянский А.Н., Салина Е.В., Абаджиди М.А., Ашкинази В.И., Заславская М.И. Адгезивные реакции в системе «буккальные эпителиоциты — Candida albicans» у детей с бронхиальной астмой и гастродуоденитом. Педиатрия 2002; 3: 41—43.