М.В. Кукош, М.С. Петров, Н.В. Емельянов

Государственная медицинская академия, Нижний Новгород

Современные серологические маркеры острого панкреатита

  Острый панкреатит встречается в 10—15% случаев ургентных заболеваний органов брюшной полости. В 15—20% случаев его развитие носит тяжелый деструктивный характер [1]. У 40—70% больных панкреонекрозом происходит инфицирование очагов деструкции. При этом летальность увеличивается до 30—50% [2]. Среди причин высокой летальности одно из основных мест занимает поздняя диагностика деструктивных форм острого панкреатита и неадекватная оценка степени тяжести болезни.

  Одним из направлений решения данной проблемы явилась разработка многофакторных клинико-лабораторных шкал оценки тяжести состояния больного и прогноза болезни: Ranson (1974), APACHE-II (1984), B.C. Савельев (1993), SAPS (1998), P.B. Вашетко (2000) и др. Однако эти шкалы, отражая явления полиорганной недостаточности, малоэффективны в оценке местных осложнений у конкретного больного и достаточно сложны для применения в клинической практике. В связи с этим развилось другое направление научных поисков — серологическая диагностика. При этом к «идеальному» серологическому маркеру предъявляют следующие требования: маркер должен быть оценен на большом последовательном ряде пациентов, включая существенную долю больных с тяжелой степенью болезни; выбор времени оценки должен быть связан с началом болезни; полноценность нового маркера должна быть сопоставима с таковой у уже принятых; результаты должны быть воспроизводимы; определение маркера должно быть доступно в условиях клинических биохимических лабораторий.

  Выделяют следующие группы серологических маркеров острого панкреатита: цитокины; секреты поджелудочной железы; другие маркеры [3].

  Цитокины

  Интерлейкин-6 (ИЛ-6) продуцируется макрофагами в ответ на повреждение ткани, является медиатором, ответственным за синтез белков острой фазы. Спустя 24 ч после начала болезни концентрация ИЛ-6 в сыворотке коррелирует с летальностью [4—6]. ИЛ-6 позволяет дифференцировать среднюю и тяжелую степени тяжести острого панкреатита с чувствительностью 100 % и специфичностью 71 % по данным D. Heath [7], 86 и 100 % соответственно — по данным R. Pezzilli [8]. Кроме того, одновременное определение ИЛ-6 и липазы повышает точность диагностики и прогноза тяжести острого панкреатита [9]. Однако максимальная информативность данного цитокина наблюдается лишь в течение первых суток.

  Концентрация интерлейкина-8 (ИЛ-8) также увеличивается при тяжелой степени острого панкреатита [10]. Помимо этого, сывороточные концентрации ИЛ-8 и нейтрофильной эластазы, которые отражают активацию нейтрофилов, являются положительно коррелированными. Оцененные в течение первых 24 ч, ИЛ-8 и ИЛ-6 более информативны, по сравнению с С-реактивным белком (СРБ), в прогнозировании степени тяжести острого панкреатита [11].

  Работа C-C. Chen [10] показала, что концентрация фактора некроза опухоли (tumour necro­tising factor — ФНО-a) в сыворотке, так же, как и концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8, была выше в случае развития панкреатита тяжелой степени тяжести, чем при панкреатите средней степени тяжести. Необходимо также отметить, что в первые сутки от начала болезни в сыворотке определялись увеличенные концентрации растворимых ФНО-a-рецепторов (p55 и p75), в то время как ФНО-a не обнаруживался [12]. Кроме того, повышенная концентрация растворимых ФНО-a рецепторов положительно коррелировала с развитием полиорганной недостаточности и смертности [12, 13], а также с развитием панкрео­некроза [13].

  Концентрации интерлейкина-10 (ИЛ-10), который ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, ниже у пациентов с тяжелым панкреатитом [14], поэтому высокие концентрации ИЛ-10, вероятно, являются прогностическим фактором средней степени тяжести болезни.

  При остром панкреатите макрофаги могут стимулировать клеточный иммунитет через активацию лимфоцитов и продукцию цитокинов типа интерлейкин-12 (ИЛ-12). ИЛ-12 существует в двух формах: димер ИЛ-12p70, который регулирует ответ T-хелпера по принципу положительной обратной связи, и димер ИЛ-12p40, который регулирует этот ответ по принципу отрицательной обратной связи. При этом активация T-лимфоцитов приводит к активизации B-лимфоцитов, что в свою очередь приводит к секреции защитных антител. У пациентов с острым панкреатитом ИЛ-12p40 был значительно выше в течение 1—6 дней нахождения в стационаре по сравнению со здоровыми субъектами [15].

  Секреты поджелудочной железы

  Амилаза и липаза. Несмотря на то, что амилаза и липаза часто используются для выявления острого панкреатита, ни одна из них не включена в шкалы оценки тяжести, так как они не точны в диагностике и прогнозировании исхода болезни [16]. В последовательном ряде из 352 больных острым панкреатитом 19% пациентов имели нормальные концентрации амилазы при поступлении. При этом острый панкреатит с нормальными концентрациями амилазы сыворотки был преимущественно алкогольного происхождения [17, 18]. В исследовании, проведенном R. Pezzilli с соавт. [19], концентрации амилазы и липазы сыворотки не были способны установить тяжесть острого панкреатита. Эти критерии следует, по всей видимости, считать малоинформативными в диагностике и оценке тяжести острого панкреатита.

  Панкреатит-ассоциированный белок (pan­cre­a­titis-associated protein) — ПАБ. Исследования, направленные на изучение патофизиологии острого панкреатита, показали, что при остром панкреатите происходит гиперпродукция неферментативных секреторных белков поджелудочной железой. Один из них — ПАБ, который был получен в чистом виде из панкреатического сока в 1988 г. [20]. При нормальных концентрациях ПАБ у пациентов не развивались осложнения и имели место более короткие сроки госпитализации, чем у пациентов с его высокими уровнями [21]. Кроме того, концентрация ПАБ была выше у пациентов с панкреонекрозом. В исследовании [22] чувствительность, специфичность и точность диагностики панкреатита путем определения ПАБ были оценены как 100, 94, и 97% соответственно. Однако в 1996 г. E. Kemppainen с соавт. [23] сообщили, что сывороточная концентрация ПАБ не позволяет дифференцировать среднюю и тяжелую степени тяжести острого панкреатита лучше, чем СРБ. Эти данные год спустя, подтвердил R. Pezzilli с соавт. [24], минимизировав тем самым клиническую значимость ПАБ.

  Фосфолипаза А2 (phospholipase A2) — ФЛA2. Существуют две формы этого фермента: тип 1, продуцируемый поджелудочной железой, и тип 2 — медиатор ответа острой фазы. ФЛA2 вызывает клеточный некроз, конвертируя лецитин клеточных мембран в более токсические комплексы лизолецитина [25]. Этот факт может также играть роль в патогенезе легочной недостаточности, связанной с острым панкреатитом, в связи с деструкцией легочного сурфактанта [26] и продукцией оксида азота альвеолярными макрофагами [27]. Другие исследования показали корреляцию между концентрациями ФЛA2 и тяжестью болезни, которая определяется уже к первому дню заболевания [28—30]. M. Buchler с соавт. [28] определили чувствительность (75%) и специфичность (78%) данного маркера. Эти результаты были подтверждены недавно A. Makela с соавт. [31], которые отметили роль ФЛA2 как перспективного маркера.

  Пептид активации трипсиногена (trypsino­gen-activation protein) — ПАТ. Трипсиногены — панкреатические протеазы, которые запускают аутокаталитический каскад, характеризующий острый панкреатит. ПАТ — аминопептид, образующийся при переходе трипсиногена в трипсин. В норме этот пептид активируется в тонкой кишке посредством действия энтерокиназы. При остром панкреатите происходит активация трипсиногена в поджелудочной железе, что приводит к секреции его в кровь, мочу и брюшную полость. Таким образом, ПАТ, по мнению ряда авторов, лучший и самый ранний маркер острого панкреатита [32, 33]. Концентрация ПАТ коррелирует с тяжестью болезни. Чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические ценности данного теста в дифференциации средней и тяжелой степеней тяжести панкреатита составляют соответственно: 58, 73, 39 и 86%. Эти же критерии по данным исследования APACHE II соответственно 56, 64, 30 и 85% [34].

  Прокарбоксипептидаза B и пептид активации прокарбоксипептидазы B (carboxypeptidase B activation peptide) — ПАПК. В 1988 г. новый цитозольный белок — прокарбоксипептидаза — был выделен из панкреатических ацинусов. Этот белок отличается от большинства панкреатических протеинов большим размером и составляет 2 % всех цитозольных белков ацинусов. Прокарбоксипептидаза B имеет ту же самую чувствительность в диагностике острого панкреатита, как амилаза и липаза сыворотки, в течение первых 24 ч болезни [35]. Кроме того, к 3-му дню информативность прокарбоксипептидазы B выше при панкреонекрозе, чем при отечной форме болезни [36]. Концентрации ПАПК в моче и сыворотке коррелируют с тяжестью болезни, поэтому этот маркер может быть потенциально полезным в раннем определении тяжести болезни [37]. Недавние исследования R. Pezzilli подтвердили, что ПАПК может быть полезным как в диагностике, так и в оценке тяжести острого панкреатита [38].

  Ингибитор сериновой протеазы тип 1 (serine protease inhibitor type 1) /человеческий панкреатический секреторный ингибитор трипсина (human pancreatic secretory trypsin inhibitor) — первое выделенное соединение, способное ингибировать трипсин и предотвращать дальнейшую самоактивацию трипсиногена и других проферментов в поджелудочной железе. Этот маркер имеет лучшую, чем CРБ, чувствительность (88% против 75) и сравнимую с ним специфичность [86% против 85) при прогнозировании тяжести острого панкреатита в первые 48 ч [39].

  Трипсиноген-2. Целесообразность определения в сыворотке трипсиногена-2 и трипсин-2-a1 антитрипсинового комплекса с целью оценки тяжести острого панкреатита после выполнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) была установлена E. Kemp­painen [40]. Сывороточная концентрация трипсиногена-2 значительно увеличилась в течение 6 ч после ЭРХПГ, тогда как трипсин-2-a1 антитрипсинового комплекса — после 24 ч. Интересно отметить, что увеличение обоих параметров было более значительно при тяжелой степени тяжести острого панкреатита.

  Другие маркеры

  a2-макроглобулин — внутрисосудистая антипротеаза, которая необратимо связывается с протеазами типа трипсина или эластазы, при этом их комплекс быстро деградируется и элиминируется макрофагами. Сывороточные концентрации a2-макроглобулина часто уменьшаются при тяжелой степени болезни [41]. M. Buchler [42] пришел к выводу, что уменьшенная концентрация a2-макроглобулина в сыворотке связана с панкреонекрозом. Однако этот маркер может быть полезным лишь после 3-х суток от начала болезни [43].

  C-реактивный белок (C-reactive protein) — СРБ — белок острой фазы, который был выделен в 1930 г. В середине 1980-х несколько исследований показали, что продукция СРБ печенью увеличивается при любом типе воспаления, и впоследствии этот белок был предложен в качестве прогностического фактора тяжести панкреатита. Его концентрация больше 120 мг/л позволяет обнаружить панкреонекроз с достоверностью 67% [42]. Кроме того, увеличенное содержание СРБ и нейтрофильной эластазы в сыворотке положительно коррелирует с исходом болезни [44]. Однако концентрация белка в сыворотке увеличивается не ранее чем через 48 ч от начала болезни, что неприемлемо для экспресс-диагностики.

  Глюкоза и мочевина — критерии, включенные в шкалу Ranson. В 1993 г. S-T. Fan с соавт. [45] оценили практическую значимость изолированного определения мочевины и глюкозы сыворотки (также известные как гонконгские критерии) в день поступления больного в стационар в качестве прогностического фактора исхода острого панкреатита. Их показатель чувствительности маркера мочевина/глюкоза был существенно выше, чем в исследовании APACHE II, однако специфичность оказалась ниже (чувствительность и специфичность — 79 и 67% по сравнению с 45 и 80% по данным APACHE II ).

  Фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth factor) — ФРГ. Это мощный митоген гепатоцитов крысы и трофический фактор регенерации печени. При изучении 38 пациентов, страдающих острым панкреатитом, T. Ueda с соавт. [46] показали, что сывороточная концентрация ФРГ в 9 раз выше у пациентов с острым панкреатитом, чем у здоровых субъектов, и значительно выше при тяжелой степени тяжести панкреатита. Чувствительность и специфичность данного маркера — 71 и 86 % соответственно. Концентрация ФРГ в сыворотке при поступлении была почти в 3 раза выше у умерших впоследствии, чем у оставшихся в живых. Хотя механизм повышения концентрации остался не ясен, это исследование показало, что ФРГ может быть важным фактором в прогнозировании тяжести острого панкреатита.

  Межклеточная молекула адгезии 1 (inter­cellular adhesion molecule-1) — ММА-1. После экспрессии на мембранах клетки гликопротеина ММА-1 нейтрофилы адгезируются к эндотелию и мигрируют в различные ткани в течение воспаления. Концентрация растворимой формы молекулы адгезии увеличивается в процессе воспаления, включая и острый панкреатит. При этом повышенная концентрация ее наблюдалась в ранней стадии панкреонекроза, а чувствительность и специфичность данного маркера составили 75 и 85 % соответственно [47].

  Лактат дегидрогеназа (lactate dehydro­genase) — ЛДГ, являясь одним из 11 критериев шкалы Ranson, была также изучена изолированно. С-С. Chen с соавт. [48] при обследовании 42 пациентов с острым панкреатитом пришли к выводу, что концентрация ЛДГ в сыворотке значительно выше при тяжелой степени тяжести острого панкреатита. Кроме того, оценивая распределение пяти известных изоферментов ЛДГ, они определили, что ЛДГ-4 и ЛДГ-5 — единственные изоферменты, увеличивающиеся в течение болезни, и что ЛДГ-4 — единственная изоформа, которая может дифференцировать среднюю и тяжелую степени тяжести. W. Uhl с соавт. [49] в когорте из 52 пациентов с острым панкреатитом (23 тяжелых и 29 средних степеней тяжести) обнаружили с помощью ЛДГ в 82% случаев панкреонекроз. В ретроспективном обзоре у 50 пациентов со СПИДом, страдающих острым панкреатитом (5 — тяжелой, 45 — средней степенью тяжести), выявлены основные маркеры диагностики — уменьшение сывороточной концентрации Ca2+ и повышенная концентрация ЛДГ в сыворотке [50].

  Неоптерин. Поскольку макрофаги — один из типов клеток, активированных в течение острого панкреатита, тяжесть болезни может быть также оценена с помощью неоптерина — маркера активации макрофага. В исследовании G. Uomo с соавт. [51] концентрация неоптерина в сыворотке была выше при тяжелом панкреатите в первые сутки, однако не коррелировала со значениями ИЛ-6 и ФНО-a. A. Mora [52] выявил сильную корреляцию между нейтрофильной эластазой и неоптерином в первые 48 ч у 26 пациентов с тяжелым панкреатитом и у 26 пациентов с панкреатитом средней степени тяжести. Однако неоптерин не превосходил нейтрофильную эластазу в прогнозировании тяжести болезни: чувствительность и специфичность нейтрофильной эластазы — 77 и 92%, тогда как для неоптерина эти показатели составили 21 и 93%. В проспективном исследовании 25 пациентов с острым панкреатитом [53] концентрация неоптерина в сыворотке коррелировала с тяжестью болезни, определенной по APACHE II. В этом исследовании также показано, что дифференциация степени тяжести панкреатита выше при применении неоптерина (чувствительность 80% и специфичность 100%), нежели чем при использовании СРБ (70 и 87% соответственно). Однако применение этого маркера затруднено в условиях клинической биохимической лаборатории.

  Нейтрофильная эластаза также изучена в качестве раннего прогностического фактора острого панкреатита. Ее концентрация выше при тяжелом панкреатите [49]. Кроме того, обнаружение ее в сыворотке предшествует обнаружению СРБ. Однако для подтверждения полученных данных необходимы более широкомасштабные исследования.

  Прокальцитонин. Этот маркер был предложен для неинвазивной диагностики инфицированного панкреонекроза. В. Rau [54] установил, что концентрации прокальцитонина (предшественника кальцитонина, синтезируемого в щитовидной железе) были выше у пациентов с инфицированным панкреонекрозом, чем в случаях стерильного некроза, тогда как концентрации СРБ были одинаковы.

  Резюмируя вышесказанное, отметим, что среди современных серологических маркеров диагностики и оценки степени тяжести острого панкреатита трипсиноген-активированный белок — самый ранний маркер острого панкреатита, хорошо коррелирующий с его тяжестью. Интерлейкины, и интерлейкин-8 в частности, кажутся потенциально полезными в неотложной панкреатологии, однако они информативны лишь в течение первых двух суток. Определенные перспективы имеет применение фосфолипазы А2, позволяющей дифференцировать отечную и деструктивную формы панкреатита, и прокальциотонина, позволяющего дифференцировать стерильный и инфицированный панкреонекроз.

Литература

1.   Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Орлов Б.Б., Цыденжапов Е.Ц. Острый панкреатит. Пособие для врачей. Под ред. академика РАН и РАМН В.С. Савельева. М; 2000.

2.   Савельев В.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З., Орлов Б.Б., Саганов В.П. Клинико-морфологическая характеристика панкреонекроза в свете хирургического лечения. Анналы хирургии 2001; 3: 58—62.

3.   Dervenis C.D., Johnson C.D., Bassi C. Diagnosis, objective assessment of severity and management of acute pancreatitis. Santorini Consensus Conference. Inter J Pancreatology 1999; 25(3): 195—210.

4.   Leser H-G., Gross V., Scheibenbogen C., Heinisch A., Salm R. Elevation of serum interleukin-6 concentra­tion precedes acute-phase response and reflects severity in acute pancreatitis. Gastroenterology 1991; 101: 782—785.

5.   Viedma J.A., Porez-Mateo M., Dominguez J.E., Carballo F. Role of interleukin-6 in acute pancreatitis: compari­son with C-reactive protein and phospholipase A. Gut 1992; 33: 1264—1267.

6.   De Beaux A.C., Ross J.A., Maingay J.P., Fearon K.C., Carter D.C. Proinflammatory cytokine release by peripheral blood mononuclear cells from patients with acute pancreatitis. Br J Surg 1996; 83: 1071—1075.

7.   Heath D.I., Cruiskshank A., Gudgeon M., Jehanli A., Shenkin A., Imrie C.W. Role of interleukin-6 in mediating the acute phase protein response and potential as an early means of severity assessment in acute pancreatitis. Gut 1993; 34: 41—45.

8.   Pezzilli R., Billi P., Miniero R., Fiocchi M., Cappelletti O., Morselli-Labate A.M., Barakat B., Sprovieri G., Miglioli M. Serum interleukin-6, interleukin-8 and 2-microglobulin in early assessment of severity of acute pancreatitis: comparison with serum C-reactive protein. Dig Dis Sci 1995; 40: 2341—2348.

9.   Pezzilli R., Morselli-Labate A.M., Miniero R., Barakat B., Fiocchi M., Cappelletti O. Simultaneous serum assays of lipase and interleukin-6 for early diagnosis and prognosis of acute pancreatitis. Clin Chem 1999; 45: 1762—1767.

10.   Chen C-C., Wang S-S., Lee F-W., Chang F-Y., Lee S-D. Proinflammatory cytokines in the early assessment of the prognosis of acute pancreatitis. Am J Gastro­enterol 1999; 94: 213—218.

11.   Gross V., Andreesen R., Leser H-G., Ceska M., Liehl E., Lausen M., Farthmann E.H. Interleukin-8 and neutro­phil activation in acute pancreatitis. Eur J Clin Invest 1992; 22: 200—203.

12.   De Beaux A.C., Goldie A.S., Ross J.A., Carter D.C., Fearon K.C.H. Serum concentrations of inflammatory mediators related to organ failure in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 1996; 83: 349—353.

13.   Kaufmann P., Tilz G.P., Lueger A., Demel U. Elevated plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptor [sTNF Rp60] reflect severity of acute pancreatitis. Intensive Care Med 1997; 23: 841—848.

14.   Pezzilli R., Billi P., Miniero R., Barakat B. Serum interleukin-10 in human acute pancreatitis. Dig Dis Sci 1997; 42: 1469—1472.

15.   Pezzilli R., Miniero R., Cappelletti O., Barakat B. Behavior of serum interleukin 12 in human acute pancreatitis. Pancreas 1999; 18: 247—251.

16.   Ranson J.H. Etiologic and prognostic factors in human acute pancreatitis: a review. Am J Gastroenterol 1982; 77: 633—638.

17.   Clavien P-A., Robert J., Meyer P., Borst F., Hauser H., Herrmann F., Dunand V., Rohner A. Acute pancreatitis and normoamylasemia: not an uncommon combina­tion. Ann Surg 1989; 210: 614—620.

18.   Winslet M., Hall C., London N.J.M., Neoptolemos J.P. Relation of diagnostic serum amylase levels to aetiology and severity of acute pancreatitis. Gut 1992; 33: 982—986.

19.   Pezzilli R., Billi P., Miglioli M., Gullo L. Serum amylase and lipase concentrations and lipase/amylase ratio in assessment of etiology and severity of acute pancrea­titis. Dig Dis Sci 1993; 38: 1265—1269.

20.   Pousette A., Fernstad R., Skeldefors H. A novel assay for pancreatic cellular damage: characterization of protein profiles in human pancreatic cytosol and purification and characterization of a pancreas-specific protein. Pancreas 1988; 3: 421—426.

21.   Iovanna J.L., Keim V., Nordback I., Montalto G., Camarena J., Letoublon C., Dagorn J-C. Serum levels of pancreatitis-associated protein as indicators of the course of acute pancreatitis. Gastroenterology 1994; 106: 728—734.

22.   Chen C-C., Wang S-S., Chao Y., Chen S-J., Lee S-D., Wu S-L., Jeng F-S., Lo K-J. Serum pancreas-specific protein in acute pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 87—90.

23.   Kemppainen E., Sand J., Puolakkainen P., Laine S., Sainio V., Haapiainen R., Nordback I. Pancreatitis associated protein as an early marker of acute pancreatitis. Gut 1996; 39: 675—678.

24.   Pezzilli R., Billi P., Migliori M., Gullo L. Clinical value of pancreatitis associated protein in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1887—1890.

25.   Clavien P-A., Burgan S., Moosa A.R. Serum enzymes and other laboratory tests in acute pancreatitis. Br J Surg 1989; 76: 1234—1243.

26.   Vadas P. Elevated plasma phospholipase A2 levels: correlation with the hemodynamic and pulmonary changes in gram-negative septic shock. J Lab Clin Med 1984; 104: 873—881.

27.   Tsukahara Y., Morisaki T., Horita Y., Torisu T., Tana­­-ka M. Phospholipase A2 mediates nitric oxide production by alveolar macrophages and acute lung injury in pancreatitis. Ann Surg 1999; 229: 385—392.

28.   Buchler M., Malfertheiner P., Schadlich H., Nevalainen T.J., Friess H., Beger H.G. Role of phospholipase A2 in human acute pancreatitis. Gastroenterology 1989; 97: 1521—1526.

29.   Bird N.C., Goodman A.J., Johnson A.G. Serum phospho­lipase A2 activity in acute pancreatitis: an early guide to severity. Br J Surg 1989; 76: 731—732.

30.   Puolakkainen P., Valtonen V., Paananen A. C-reactive protein (CRP) and serum phospholipase A2 in the asses­sment of acute pancreatitis. Gut 1987; 28: 764—771.

31.   Makela A., Kuusi T. Serum phospholipase A2, amylase, lipase and urinary amylase activities in relation to the severity of acute pancreatitis. Eur J Surg 1997; 163: 915—922.

32.   Gudgeon A.M., Heath D.I., Hurley P., Jehanli A., Patel G., Wilson C., Shenkin A., Austen B.M., Imrie C.W., Hermon-Taylor J. Trypsinogen activation peptides assay in the early prediction of severity of acute pancreatitis. Lancet 1990; 335: 4—8.

33.   Tenner S., Fernandez-del Castillo C., Warshaw A., Steinberg W., Hermon-Taylor J., Valenzuela J.E., Hariri M., Hughes M., Banks P.A. Urinary trypsinogen activation peptide (TAP) predicts severity in patients with acute pancreatitis. Int J Pancreatol 1997; 21: 105—110.

34.   Neoptolemos J.P., Kemppainen E.A., Mayer J.M., Fitzpatrick J.M., Raraty M.G., Slavin J., Beger H-G., Hietaranta A.J., Puolakkaien P.A. Early prediction of severity in acute pancreatitis by urinary trypsinogen activation peptide: a multicentre study. Lancet 2000; 355: 1955—1960.

35.   Pezzilli R., Billi P., Plat L., Bongiovanni F., Morselli-Labate A.M., Miglioi M. Human pancreas-specific protein/procarboxypeptidase B: a useful serum marker of acute pancreatitis. Digestion 1994; 55: 73—77.

36.   Rau B., Cebulla M., Uhl W., Schoenberg M.H., Beger H.G. The clinical value of human pancreas specific protein procarboxypeptidase B as an indicator of necrosis in acute pancreatitis: comparison to CRP and LDH. Pancreas 1998; 17: 134—139.

37.   Appelros S., Thim L. Activation peptide of carboxy­peptidase B in serum and urine in acute pancreatitis. Gut 1998; 42: 97—102.

38.   Pezzilli R., Morselli-Labate A.M., Barbieri A.R. Clinical usefulness of the serum carboxypeptidase B activation peptide in acute pancreatitis. JOP 2000; 1: 58—68.

39.   Pezzilli R., Billi P., Plat L., Barakat B., Bongiovanni F., Miglioli M. Human pancreatic secretory inhibitor in the assessment of the severity of acute pancreatitis: a comparison with C-reactive protein. J Clin Gastro­enterol 1994; 19: 112—117.

40.   Kemppainen E., Hedstrem J., Puolakkainen P., Halttu­nen J., Sainio V., Haapiainen R., Kivilaakso E., Stenman U-H. Increased serum trypsinogen 2 and trypsin 2a1 antitrypsin complex values identify endoscopic retrograde cholangiopancreatography induced pan­crea­titis with high accuracy. Gut 1997; 41: 690—695.

41.   McMahon M.J., Bowen M., Mayer A.D., Cooper E.H. Relation of alpha 2 macroglobulin and other antipro­tea­ses to the clinical features of acute pancreatitis. Am J Surg 1984; 147: 164—170.

42.   Buchler M., Malfertheiner P., Schoetensack C., Uhl W., Beger H.G. Sensitivity of antiproteases, complement factors and C-reactive protein in detecting pancreatic necrosis: results of a prospective clinical study. Int J Pancreatol 1986; 1: 227—235.

43.   Kimura T., Ito T., Sumii T., Nawata H. Serum protease inhibitor capacity for elastase and the severity of pancreatitis. Pancreas 1992; 7: 680—685.

44.   Gross V., Leser H-G., Salm R., Lausen M., Lay L., Heinish A., Farthmann E.H., Gerok W. Granulocyte elastase in assessment of severity of acute pancreatitis: comparison with acute-phase proteins C-reactive protein, 1-antitrypsin, and protease inhibitor 2-macroglobulin. Dig Dis Sci 1990; 35: 97—105.

45.   Fan S-T., Lai E.C.S., Mok F.P.T., Lo C-M., Zheng S-S., Wong J.J. Prediction of the severity of acute pancrea­titis. Am J Surg 1993; 166: 262—269.

46.   Ueda T., Takeyama Y., Toyokawa A., Kishida S., Yamamoto M., Saitoh Y. Significant elevation of serum human hepatocyte growth factor levels in patients with acute pancreatitis. Pancreas 1996; 12: 76—83.

47.   Kaufmann P., Tilz G.P., Smolle K.H., Demel U., Krejs G.J. Increased plasma concentrations of circulating intercellular adhesion molecule-1 (cICAM-1) in patients with necrotizing pancreatitis. Immunobiol 1996; 195: 209—219.

48.   Chen C-C., Wang S-S., Chao Y., Lu C-W., Lee S-D., Tsai Y-T., Lo K-J. C-reactive protein and lactate dehydro­genase isoenzymes in the assessment of the prognosis of acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 1992; 7: 363—366.

49.   Uhl W., Buchler M., Malfertheiner P., Martini M., Beger H.G. PMN-elastase in comparison with CRP, anti­proteases and LDH as indicators of necrosis in human acute pancreatitis. Pancreas 1991; 6: 253—259.

50.   Manocha A.P., Sossenheimer M., Martin S.P., Sherman K.E., Venkatesan T., Whitcomb D.C., Ulrich C.D. Prevalence and predictors of severe acute pancreatitis in patients with acquired immune deficiency syndro­me (AIDS), Am J Gastroenterol 1999; 94: 784—789.

51.   Uomo G., Spada O.A., Manes G., Feola B., Misso S., Cavallera A., Rabitti P.G. Neopterin in acute pancrea­titis. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 1032—1036.

52.   Mora A., Porez-Mateo M., Viedma J.A., Carballo F., Sanchez-Paya J., Liras G. Activation of cellular immune response in acute pancreatitis. Gut 1997; 40: 794—797.

53.   Kaufmann P., Tilz G.P., Demel U., Wachter H., Kreijs G.J., Fuchs D. Neopterin plasma concentrations predict the course of severe acute pancreatitis. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 29—34

54.   Rau B., Steinbach G., Gansauge F., Mayer J.M., Beger H.G. The potential role of procalcitonin and inter­leukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis. Gut 1997; 41: 832—840.