А.Л. Ураков, Т.Н. Стрелкова, М.В. Корепанова, Н.А. Уракова

Государственная медицинская академия, Ижевск

Значение определения физико-химических показателей качества лекарств в клинико-фармакологической оценке степени безопасности инфузионной терапии

Внутривенные инфузии и трансфузии кровезаменителей при различных патологических состояниях, включая кровопотери, продолжают проводиться в реаниматологии в основном для восполнения объема циркулирующей крови и создания гемодилюции [1]. Часто они осуществляются без тщательного анализа физико-химических и биологических показателей качества используемых лекарственных средств разных серий и заводов-изготовителей [2]. В то же время становится очевидным, что игнорирование проведение такого анализа, с одной стороны, открывает дорогу низкокачественным и фальсифицированным лекарствам, а с другой — снижает эффективность и безопасность их клинического применения [3,4].

Дело в том, что информация о фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного средства, отраженная на страницах фармакологического справочника, учебника по фармакологии, в формулярной или типовой клинико-фармакологической статье, может потерять всякий смысл в клинике, если будет применено некачественное лекарственное средство. Более того, в этих источниках информации до сих пор приводится только средний статистический вариант их резорбтивного действия без указания наличия и сути иных видов действия (психотерапевтического (гипнотического), рефлекторного и местного) [5, 6], что создает у многих врачей неправильное представление.

Накопленный нами опыт контроля качества лекарственных средств в контрольно-аналитической лаборатории «Фармэкспертиза» (аттестат аккредитации МЗ РФ ИГК № 00180 от 11.07.2001 г.), с одной стороны, и опыт оценки правильности выбора, эффективности и безопасности применения при госпитальной смерти в Республиканском патолого-анатомическом бюро и в Республиканском бюро судебно-медицинской экспертизы Удмуртии, с другой стороны, дали возможность по-новому оценить безопасность проводимой в клинике инфузионной терапии. В частности, было установлено, что все растворы лекарственных средств всегда обладают определенной осмо– и кислотоактивностью. Причем показатель кислотности растворов для инъекций включен в отраслевой стандарт качества и подлежит обязательному контролю на уровне ОТК производителя и региональной контрольно-аналитической лаборатории, а потому отражен в паспорте лекарственного средства и протоколе анализа, т.е. в эталонных источниках информации, сопровождающих каждую серию любого лекарственного средства [7]. Показатель осмотичности растворов для инъекций отсутствует в отраслевом стандарте качества, поэтому он не контролируется ни на уровне завода-изготовителя, ни на уровне потребителя. Однако ориентировочное представление о гипо– или гиперосмотичности растворов дает указание о суммарной концентрации находящихся в нем лекарственных средств: при концентрации менее 1% высока вероятность гипоосмотичности, при концентрации более 2% — гиперосмотичности [8, 9].

Значение обсуждаемых физико-химических показателей качества наиболее важно при инфузионной терапии, поэтому именно при интенсивной терапии оценка степени безопасности вводимых в вену растворов лекарственных средств должна быть наиболее полной. Накопленный нами опыт юридической и клинико-фармакологической оценки степени безопасности используемых лекарственных средств позволил определить возможное место определения физико-химических показателей качества лекарств среди всех иных мотивов их законного применения в клинике.

Процесс определения качества лекарственных средств желательно начать с оценки правильности их выбора. Для этого следует оценить полноту соблюдения врачом следующих юридических норм (для граждан Российской Федерации):

1. Право пациента или его законного представителя на добровольное информированное согласие на оказание медицинской помощи, включая введение в вену растворов определенных лекарственных средств. (Должно быть письменное согласие).

2. Право пациента на лечение лекарственными средствами в соответствии с законами Российской Федерации и подзаконными актами, в частности, в соответствии с формулярной системой (Федеральным или госпитальным руководством по использованию лекарственных средств. (Должно быть указание формулярных статей, оправдывающих применение лекарств для лечения соответствующих патологических состояний).

3. Право пациента на лечение лекарственными средствами, произведенными определенными заводами-изготовителями, занесенными в Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации, качество которых отвечает требованиям отдельных фармакопейных статей. (Должно быть указание заводов-изготовителей, занесенных в Государственный реестр, и номеров серий лекарств в определенных лекарственных формах).

4. Право пациента на фармакотерапию, проводимую каждым лекарственным средством в соответствии с типовой клинико-фармакологической статьей. (Должно быть указание на типовую клинико-фармакологическую статью).

5. Право пациента на расширение (при необходимости или желании) перечня применяемых лекарств с привлечением дополнительных источников финансирования, а также с привлечением заведующего отделением, врачей соответствующих специальностей, врача — клинического фармаколога или заместителя главного врача по лечебной работе. (Должен быть указан источник финансирования, сумма поступивших средств и соответствующий фармакоэкономический расчет, оправдывающий приобретение и применение выбранных лекарств, устраивающих пациента или его законного представителя).

Вслед за этим можно перейти к оценке безопасности лекарственных средств. Для этого следует оценить качество лекарств и качество их применения.

Качество лекарственных средств в клинике может быть оценено путем анализа содержания следующих документов:

а) паспорта лекарственного средства (выдается отделом технического контроля (ОТК) завода-изготовителя и должен содержать показатели качества, предусмотренные фармакопейной статьей на определенный лекарственный препарат в определенной лекарственной форме);

б) протокола анализа на лекарственное средство определенного производителя и определенной серии (выдается региональной контрольно-аналитической лабораторией, аккредитованной в Госстандарте России, и содержит все показатели качества, свидетельствуя о сохранности качества лекарства);

в) сертификата соответствия лекарственного средства (выдается окружным органом по сертификации лекарственных средств).

Однако юридически верное для рассматриваемого отрезка времени заключение о качестве лекарства можно сделать только после получения ответа из регионального центра сертификации о сохранении качества препарата конкретной серии определенного производителя, поскольку в любой момент может произойти изменение обстановки, и препарат данного производителя и данной серии может быть забракован разрешительной системой России или аннулирован его номер регистрации. В таких случаях департамент государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники МЗ РФ требует немедленного изъятия этого лекарства из оборота и клинического применения, известив соответствующим образом все региональные центры сертификации лекарств.

После этого следует обратить пристальное внимание на показатель рН и концентрацию выбранных растворов лекарственных средств для инъекций, учитывая объемы необходимых введений в вену. При этом следует определить осмотичность, показатель рН и показатели буферной емкости крови пациента, чтобы иметь возможность [10]:

в случае развивающегося алкалоза отдать предпочтение закисляющим растворам (с рН менее 7,4);

в случае развивающегося ацидоза отдать предпочтение защелачивающим растворам (с рН более 7,4);

в отсутствие ацидоза и алкалоза производить введение одновременно друг с другом закисляющих и защелачивающих растворов соизмеримой активности — раздельно друг от друга в разные вены в объемах в соотношении 4:1 соответственно.

Кроме того, степень безопасности вводимых в кровь лекарств может быть оценена путем выделения в отдельную группу тех из них, которые вводят (или предполагается ввести) пациенту одновременно или в определенный отрезок времени, не превышающий удвоенный период полувыведения каждого из них, исчисляя данный период с момента введения первого из них [11]. Затем смешивают лекарства этой группы в объемах, пропорциональных объемам введения в вену, и добавляют в порцию раствора крови пациента или донора с кислотностью, аналогичной кислотности крови пациента, в пропорции, соответствующей соотношению объемов вводимых в вену лекарств (с одной стороны) и циркулирующей крови пациента (с другой стороны). В полученной смеси определяют кислотность и показатели буферной емкости крови, сравнивают их с исходными данными и при смещении рН на величину, превышающую 0,100, либо при смещении дефицита или избытка оснований на величину, превышающую 2 ммоль/л, в кислую или щелочную сторону судят о низкой безопасности препаратов и о возможности провоцирования ими ацидоза или алкалоза соответственно [12].

Независимо от этого степень безопасности инфузионно вводимых лекарственных средств у постели пациента может быть оценена посредством прямого определения совместимости лекарственных средств с кровью пациента. С этой целью забирают порцию крови и немедленно вводят в нее выбранные лекарственные средства в соотношении объемов, равном соотношению объема циркулирующей крови и объема растворов лекарственных средств, предназначенных для введения в организм пациента в ближайшие 6 ч, после чего смесь инкубируют в течение не менее 5 мин при температуре тела пациента [13].

И, наконец, учитывая чрезмерную вариабельность осмоактивности препаратов при их внутривенном введении следует предварительно определить осмотическое давление плазмы и в случае гипо-, нормо– или гиперосмотических ее значений с целью нормализации осмотического давления растворы лекарственных средств для инфузионного введения следует готовить соответственно гипер-, нормо– или гипоосмотичными, и наоборот, для усиления гипо– или гиперосмотичности плазмы — соответственно гипо– или гиперосмотичными [14]. Таким образом, определение возможной роли лекарственных средств в смещении осмотичности, кислотности или буферной емкости крови позволяет оценивать степень безопасности инфузионно вводимых растворов.

Литература

1. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М: Медицина; 1993; 138 с.
2. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю. и др. Цитологические возможности постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инсталляционного применения некоторых лекарственных средств. Проблемы экспертизы в медицине 2003; 3: 29—30.
3. Витер В.И., Ураков А.Л., Поздеев А.Р. и др. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации. Проблемы экспертизы в медицине 2003; 3: 38—42.
4. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П. и др. Посмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния введенных в вену растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития ацидоза или алкалоза. Проблемы экспертизы в медицине 2002; 3: 12—14.
5. Ураков А.Л. Как действуют лекарства внутри нас. Самоучитель по фармакологии. Ижевск: Удмуртия; 1993; 432 с.
6. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат; 1997; 164 с.
7. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. М: Информационно-издательское агентство “Ремедиум”; 2001; 256 с.
8. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В. и др. Постмортальная клинико-фармакологическая оценка влияния инфузионно введенных в стационаре растворов лекарственных средств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотической комы. Проблемы экспертизы в медицине 2001; 2: 22—24.
9. Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А., Овчинникова Е.Н. Экспертиза роли инфузионно вводимых лекарств на процесс прижизненного развития гипо- или гиперосмотической комы у больных сахарным диабетом. Тюменский медицинский журнал 2003; 1: 35—37.
10. Стрелков Н.С., Серебренникова К.Г., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л., Колодкин Д.Е. Способ инфузионного введения растворов лекарственных средств при кровопотерях. Полож. решение Роспатента о выдаче патента на изобретение по заявке № 2002111295/14 (011850).
11. Уракова Н.А., Ураков А.Л. Способ выявления лекарственной ятрогении растворов при госпитальной смерти. Патент РФ на изобретение № 2204324. Изобретения. Полезные модели 2003; 14.
12. Стрелков Н.С., Серебренникова Г.К., Уракова Н.А., Тихомирова М.Ю., Коровяков А.П., Ураков А.Л., Щербакова Н.В. Способ оценки степени безопасности введенных в кровь лекарственных средств. Полож. решение Роспатента о выдаче патента на изобретение по заявке № 2002111292/14 (011849).
13. Уракова Н.А., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Корепанова М.В. Способ инфузионного введения лекарственных средств по Уракову А.Л. Патент РФ на изобретение № 2190215. Изобретения. Полезные модели 2002; 27.
14. Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Коровяков А.П., Уракова Н.А., Кравчук А.П., Корепанова М.В. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом. Патент РФ на изобретение № 2201251. Изобретения. Полезные модели 2003; 9.