Дислипопротеидемии

Глава 2. Дислипопротеидемии

Х. Квион, А. Готто

I. Общие сведения

А. Определение. Дислипопротеидемия — это нарушение липидного профиля плазмы. Наиболее распространены гиперлипопротеидемии с повышением уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Б. Факторы риска ИБС. Повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и пониженный уровень холестерина ЛПВП — серьезные факторы риска ИБС, хотя они и поддаются коррекции. При высоком уровне триглицеридов риск атеросклероза также, вероятно, повышен, хотя причины этого не совсем ясны. Очень высокий уровень триглицеридов сопряжен с риском панкреатита.

В. Отборочные пробы. Поскольку гиперхолестеринемия обычно протекает бессимптомно, для выявления лиц с риском раннего атеросклероза проводят рутинное исследование общего холестерина и холестерина ЛПВП.

Г. Распространенность. У 20% взрослых американцев уровень общего холестерина повышенный (і 240 мг%), а у 31% — пограничный (200—239 мг%).

Д. Роль гиполипидемической терапии. В нескольких больших контролируемых испытаниях гиполипидемических препаратов показано, что как первичная, так и вторичная профилактика приводят к снижению заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых болезней. Объем проведенных исследований недостаточен для окончательного вывода о влиянии лечения на общую смертность. Испытание «Медикаментозная профилактика ИБС» выявило небольшое, но достоверное снижение общей смертности; «Хельсинкское испытание гемфиброзила» и «Кооперированное испытание клофибрата» выявили некоторое увеличение общей смертности под действием указанных препаратов (см. гл. 2, п. X.А). Уменьшение уровня холестерина ЛПНП ниже 100 мг% замедляет прогрессирование атеросклероза и даже может вызвать его обратное развитие. В испытаниях «Лечение семейной гиперхолестеринемии» (N. Engl. J. Med. 1990; 323:1289) и «Хирургическое лечение гиперлипопротеидемий» (J.A.M.A. 1992; 268:1429) обнаружено, что замедление роста атеросклеротических бляшек сопряжено со снижением риска осложнений; по мнению авторов, это отражало процесс стабилизации заболевания под действием лечения. Однако влияние гиполипидемической терапии на коронарный атеросклероз невелико; многое, вероятно, зависит от стадии развития бляшки. Влияние обратного развития атеросклеротических бляшек на прогноз до конца не изучено.

II. Классификация первичной дислипопротеидемии по Фредриксону приведена в табл. 2.1.

III. Прочие дислипопротеидемии

А. Первичная гипоальфалипопротеидемия (изолированное снижение уровня холестерина ЛПВП). Особенности: уровень холестерина ЛПВП — менее 10-го процентиля в соответствующей возрастно-половой группе (< 35 мг% для мужчин, < 40 мг% для женщин). Уровни остальных липидов в норме. Вызывает раннее развитие атеросклероза. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основа лечения — изменение образа жизни: диета, физические упражнения, достижение идеального веса, прекращение курения.

Б. Повышение уровня липопротеида (a) — ЛП(a). Особенности: уровень холестерина ЛП(а) > 30 мг%. ЛП(а) образуется путем присоединения к ЛПНП белка апо(а), гомологичного плазминогену. Независимый фактор риска ИБС. Содержание ЛП(а) в крови вариабельно и в значительной степени определяется генетическими факторами. Прием никотиновой кислоты приводит к снижению уровня холестерина ЛП(а), однако пока неизвестно, как это влияет на прогноз.

В. Повышение уровня апопротеина B100. Особенности: уровень апопротеина B і 135 мг%. Относительное увеличение содержания частиц апо-B-100 свидетельствует о повышении общей молярной концентрации ЛПНП. Увеличивает вероятность раннего развития атеросклероза, особенно при нормальном уровне общего холестерина. Уровень триглицеридов может быть нормальным либо повышенным. Лечение зависит от уровня холестерина ЛПНП.

Г. Аномалия ЛПНП («тяжелые» ЛПНП). Особенности: присутствие в крови особой разновидности ЛПНП с повышенным отношением белка к холестерину. Обычно сочетается с гиперинсулинемией, нарушенной толерантностью к глюкозе, артериальной гипертонией, низким уровнем холестерина ЛПВП. Нормализация метаболизма триглицеридов улучшает состояние. Проводят лечение артериальной гипертонии, сахарного диабета, ожирения.

IV. Основные причины вторичных дислипопротеидемий перечислены в табл. 2.2.

V. Поэтапное лечение гиперхолестеринемии

А. Этап 1: главный критерий — наличие или отсутствие ИБС

1. ИБС нет. Общий холестерин и холестерин ЛПВП определяют всем лицам старше 20 лет. Анализы проводят в отсутствие острых заболеваний и при стабильном весе. Дальнейшая тактика — см. рис. 2.1, рис. 2.2, рис. 2.4, рис. 2.5. Показания к дальнейшему обследованию:

а. уровень холестерина ЛПВП < 35 мг%;

б. пограничное повышение уровня общего холестерина (200—239 мг%) в сочетании с двумя и более факторами риска ИБС;

в. высокий уровень общего холестерина (і 240 мг%).

В этих случаях производят анализ липидного профиля и в зависимости от холестерина ЛПНП относят больного к той или иной группе риска (см. рис. 2.1, рис. 2.2).

2. ИБС есть. Определяют липидный профиль. Дальнейшая тактика — в зависимости от уровня холестерина ЛПНП (см. рис. 2.3).

Б. Этап 2: дальнейшее обследование после определения типа дислипопротеидемии

1. Исключить вторичную дислипопротеидемию. Возможные причины: прием лекарственных средств, алкоголизм, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, нефротический синдром, механическая желтуха.

2. Тщательно собрать семейный анамнез. При наличии случаев выраженной гиперхолестеринемии — исследовать липиды крови у родственников больного.

3. Попытаться выявить как прямые (ксантомы, ксантелазмы, гепатоспленомегалия), так и косвенные признаки дислипопротеидемии (стенокардия, перемежающаяся хромота, панкреатит).

4. Оценить риск ИБС.

В. Этап 3: начало лечения — диета и изменение образа жизни

1. Выбор цели (желаемый уровень холестерина ЛПНП) и тактики лечения. Во всех случаях гиперхолестеринемии первоочередная мера — изменение образа жизни (диета, физические упражнения, достижение идеального веса, прекращение курения и т. д.). Гиполипидемические препараты назначают только в том случае, если, несмотря на проводимую в течение 6 мес диетотерапию, уровень холестерина ЛПНП не снизился до нужного уровня. Исключения из этого правила:

а. при ИБС гиполипидемические препараты обычно назначают раньше, иногда — одновременно с диетотерапией;

б. при очень высоком уровне холестерина ЛПНП (> 220 мг%) гиполипидемические препараты назначают одновременно с диетотерапией II ступени.

2. Проведение лечебных мероприятий. Диета I ступени соответствует рекомендациям по питанию, сформулированным в «Национальной программе просвещения в области атеросклероза» для населения в целом. Диета II ступени является более жесткой. Ее назначают при семейной гиперхолестеринемии, наличии ИБС либо иных проявлений атеросклероза, а также при неэффективности диеты I ступени. Больные строже соблюдают диету, если их консультирует профессиональный диетолог.

3. Наблюдение. Через 4—6 нед и через 3 мес после начала лечения повторно измеряют уровень общего холестерина, проверяют, соблюдает ли больной диету, и дают рекомендации по более активному изменению образа жизни. Для оценки эффективности лечения можно вместо холестерина ЛПНП определять уровень общего холестерина (это исследование дешевле, проводится не натощак и не требует определения липидного профиля). Значения общего холестерина 240 и 200 мг% соответствуют уровням холестерина ЛПНП 160 и 130 мг%. По достижении нужного уровня общего холестерина оценивают липидный профиль.

Г. Этап 4: медикаментозное лечение

1. Выбор цели (желаемый уровень холестерина ЛПНП) и тактики лечения. Цель медикаментозного лечения совпадает с целью диетотерапии (см. ниже рис. 2.4). При исходно высоких значениях холестерина ЛПНП (> 160 мг% при ИБС либо > 190 мг% в сочетании с несколькими факторами риска ИБС) достижение нужного уровня холестерина ЛПНП (< 100 и < 130 мг% соответственно) с помощью одной лишь диеты маловероятно, поэтому одновременно с ней назначают гиполипидемические препараты. Некоторые категории больных требуют особого подхода при выборе лечения — молодые мужчины, женщины детородного возраста, пожилые, больные сахарным диабетом (см. гл. 2, п. V.Г.4).

2. Начало лечения. Надо объяснить больному, что лекарства не всесильны и что без строгого соблюдения диеты успеха добиться невозможно. Медикаментозное лечение продолжают без перерыва многие годы, иногда — всю жизнь.

3. Наблюдение. В начальном периоде лечения вместо холестерина ЛПНП можно определять общий холестерин: значения общего холестерина 240, 200 и 160 мг% соответствуют значениям холестерина ЛПНП 160, 130 и 100 мг%. По достижении нужного уровня общего холестерина оценивают липидный профиль. Уровень общего холестерина измеряют через 4—6 нед и через 3 мес после начала медикаментозного лечения. Иногда для исключения токсического действия препаратов анализы приходится повторять чаще. После достижения нужного уровня холестерина ЛПНП общий холестерин определяют каждые 2—3 мес в течение первого года и каждые 4—6 мес в течение последующих лет. Липидный профиль определяют ежегодно.

4. Особые категории больных

а. Молодые мужчины, женщины детородного возраста. Если у молодых мужчин (до 35 лет) и женщин детородного возраста уровень холестерина ЛПНП находится в пределах 160—220 мг%, то риск ИБС в ближайшей перспективе невысок. Таким больным гиполипидемические препараты обычно не назначают — если только нет иных факторов риска, особенно сахарного диабета и ранней ИБС в семейном анамнезе.

б. Женщины в период постменопаузы. В отсутствие противопоказаний (например, рака молочной железы) проводят заместительную терапию эстрогенами, которая снижает риск ИБС и благоприятно влияет на уровни холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП. Эстрогены чаще назначают внутрь, что, однако, может усугубить гипертриглицеридемию; в подобных случаях предпочтительнее использовать чрескожные формы эстрогенов.

в. Пожилые. Возраст не является противопоказанием для назначения диеты и гиполипидемических препаратов.

г. Больные сахарным диабетом. По-видимому, сахарный диабет и гиперхолестеринемия как факторы риска ИБС усиливают действие друг друга. Поэтому при сахарном диабете даже в отсутствие ИБС показания к лечению и его цели совпадают с таковыми при ИБС (терапию начинают при уровне холестерина ЛПНП > 100 мг%, добиваются его снижения до 100 мг%).

Д. Этап 5: если диетотерапия и гиполипидемические препараты неэффективны

1. Методы генной инженерии. Многообещающие методы лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии и других редких наследственных дислипопротеидемий; находятся в стадии разработки.

2. ЛПНП-аферез. Используют при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии и у больных ИБС с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. ЛПНП-аферез показан также тем больным ИБС, у которых уровень холестерина ЛПНП превышает 190 мг% несмотря на строгую диету и активную гиполипидемическую терапию. При тяжелой гипертриглицеридемии с целью уменьшения риска панкреатита проводят плазмаферез (плазмообмен), который позволяет на время снизить уровень триглицеридов.

3. Антиоксиданты, рыбий жир. Эффективность широкого применения этих средств пока не подтверждена клиническими испытаниями.

4. Консультация специалиста по липидному обмену. Подобные консультации обычно назначают, если комбинированная гиполипидемическая терапия неэффективна или не удается справиться с ее побочными эффектами. Все больные с тяжелыми рефрактерными дислипопротеидемиями и те, кому проводят экстракорпоральное лечение (ЛПНП-аферез), должны находиться под наблюдением специалиста по липидному обмену.

VI. Схемы профилактики ИБС — см. рис. 2.1, рис. 2.2, рис. 2.3, рис. 2.4, рис. 2.5

VII. Диетотерапия и изменение образа жизни — см. табл. 2.3.

VIII. Медикаментозное лечение в зависимости от липидного спектра приведено в табл. 2.4. В ней содержатся лишь общие рекомендации, основанные на механизмах действия лекарств. Однако при назначении медикаментозного лечения всегда необходим индивидуальный подход, и при выборе препарата следует учитывать его переносимость, волю больного к лечению и все сопутствующие заболевания.

IX. Клиническая характеристика гиполипидемических препаратов

А. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

1. Препараты: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин.

2. Показания: тяжелая гиперхолестеринемия и вторичная профилактика ИБС. С осторожностью назначать женщинам детородного возраста и молодым мужчинам (безопасность длительного приема не изучена).

3. Противопоказания. Абсолютные: острые и хронические заболевания печени. Относительные: прием циклоспорина, гемфиброзила, никотиновой кислоты.

Б. Секвестранты желчных кислот

1. Препараты: колестипол, холестирамин.

2. Показания: препараты выбора при умеренной гиперхолестеринемии, для первичной профилактики ИБС, для женщин детородного возраста и молодых мужчин.

3. Противопоказания. Абсолютные: семейная гиперхолестеринемия, уровень триглицеридов > 500 мг%. Относительные: уровень триглицеридов > 200 мг%.

В. Никотиновая кислота

1. Препараты: никотиновая кислота — порошок и таблетки. Пролонгированная форма пока не рекомендована FDA.

2. Показания: большинство дислипопротеидемий.

3. Противопоказания. Абсолютные: острые и хронические заболевания печени. Относительные: инсулинонезависимый сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, язвенная болезнь.

Г. Фибраты (производные фиброевой кислоты)

1. Препараты: гемфиброзил, клофибрат (в США применяют редко).

2. Показания: выраженная гипертриглицеридемия, семейная гиперхолестеринемия, смешанная гиперхолестеринемия, сахарный диабет. Не применяют для снижения ЛПНП в качестве вторичной профилактики ИБС.

3. Противопоказания. Абсолютные: тяжелые нарушения функции почек и заболевания печени, в том числе первичный билиарный цирроз, желчнокаменная болезнь.

Д. Пробукол

1. Показания: иногда назначают при неэффективности других препаратов. Эффективность пробукола для профилактики ИБС не подтверждена клиническими испытаниями.

2. Противопоказания. Абсолютные: недавнее либо прогрессирующее поражение миокарда, желудочковые аритмии, обмороки, удлинение интервала QT.

X. Клинические испытания

А. Кооперированное испытание клофибрата по программе ВОЗ (Lancet 1984; 2:600)

1. Описание. Число больных — 15475. Мужчины без ИБС. Рандомизация: клофибрат либо плацебо. Средний срок наблюдения — 5 лет.

2. Результаты. Прием клофибрата сопровождался снижением уровня общего холестерина на 9% и частоты развития ИБС — на 20% (в том числе на 25% снизилась частота нелетальных инфарктов миокарда). Однако общая смертность у принимавших клофибрат была выше. Сейчас в США клофибрат применяют редко.

Б. Первичная профилактика ИБС в отделениях нарушений липидного обмена (J.A.M.A. 1984; 251:365)

1. Описание. Число больных — 3806. Мужчины без ИБС (возраст 35—59 лет, средний исходный уровень общего холестерина — 292 мг%). Рандомизация: диета + холестирамин либо диета + плацебо. Средний срок наблюдения — 7,4 года.

2. Результаты. Снижение уровня холестерина ЛПНП на каждые 11% сопровождалось уменьшением риска ИБС на 19%.

В. Хельсинкское испытание гемфиброзила (N. Engl. J. Med. 1987; 317: 1237)

1. Описание. Число больных — 4081. Исследовали действие гемфиброзила у мужчин среднего возраста с гиперхолестеринемией, но без ИБС. Срок наблюдения — 5 лет.

2. Результаты. Прием гемфиброзила сопровождался снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений на 34%. Эффект был более выраженным при исходно высоком уровне холестерина ЛПНП и триглицеридов и при низком уровне холестерина ЛПВП. Последующие публикации, однако, содержат сведения о возможном увеличении общей смертности у получавших гемфиброзил.

Г. Испытание холестирамина при семейной гиперхолестеринемии по программе Национального института патологии сердца, легких и крови (Circulation 1984; 69:313)

1. Описание. Число больных — 116. Больные обоего пола с семейной гиперхолестеринемией и ИБС. Рандомизация: диета + холестирамин либо диета + плацебо. Коронарную ангиографию проводили исходно и после 5 лет лечения.

2. Результаты. Холестирамин замедлил прогрессирование коронарного атеросклероза. В группе больных, имевших гемодинамически значимые стенозы, увеличение степени стеноза на фоне плацебо произошло в 33% случаев, на фоне холестирамина — лишь в 12% случаев. Отношение холестерин ЛПВП/общий холестерин оказалось самым достоверным предвестником прогрессирования коронарного атеросклероза.

Д. Медикаментозная профилактика ИБС (J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8:1245)

1. Описание. Число больных — 8341. Исследовали действие эстрогенов, D-тироксина, клофибрата и никотиновой кислоты у мужчин, перенесших инфаркт миокарда. Испытание эстрогенов и D-тироксина прекращено досрочно из-за побочных эффектов.

2. Результаты. Через 9 лет после прекращения испытания отмечено достоверное снижение общей смертности на 11% у принимавших никотиновую кислоту.

Е. Эффект колестипола и никотиновой кислоты при коронарном атеросклерозе (J.A.M.A. 1990; 264:3013)

1. Описание. Мужчины среднего возраста с гиперхолестеринемией, перенесшие коронарное шунтирование. Проводилось лечение колестиполом и никотиновой кислотой. В 162 случаях срок наблюдения составил 2 года, в 103 случаях — 4 года.

2. Результаты. На фоне лечения отмечено существенное замедление прогрессирования атеросклероза как в коронарных артериях, так и в шунтах; число новых бляшек было достоверно меньшим, чем в отсутствие лечения. Обратное развитие атеросклероза через 2 года наблюдалось у получавших гиполипидемические препараты в 16% случаев, у получавших плацебо — в 2% случаев. Через 4 года этот показатель составил соответственно 18 и 6%.

Ж. Обратное развитие коронарного атеросклероза у мужчин с высоким уровнем аполипопротеида B в результате активной гиполипидемической терапии (N. Engl. J. Med. 1990; 323:1289)

1. Описание. Число больных — 120. Мужчины с ИБС. Срок наблюдения — 2,5 года. Рандомизация: диета + ловастатин + колестипол (1-я группа), либо диета + никотиновая кислота + колестипол (2-я группа), либо диета + плацебо (контрольная группа). На фоне гиполипидемической терапии уровень холестерина ЛПНП значительно снизился: в 1-й группе — на 46%, во 2-й группе — на 32%.

2. Результаты. У 2,1% больных контрольной группы наблюдалось прогрессирование атеросклероза, тогда как на фоне лечения, напротив, в нескольких случаях имело место его обратное развитие. Частота острых осложнений: 3/46 в 1-й группе, 2/48 во 2-й, 10/52 в контрольной.

З. Лечение гиперхолестеринемии путем наложения анастомоза между подвздошной кишкой и толстой (N. Engl. J. Med. 1990; 323:946)

1. Описание. Число больных — 838. Больные обоего пола, перенесшие инфаркт миокарда; у 421 из них проведена операция — наложен илеотрансверзоанастомоз.

2. Результаты. У перенесших операцию уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП был на 23,3 и 37,7% ниже, чем в контрольной группе. Прогрессирование атеросклероза через 3 года наблюдалось у 28% оперированных и у 41% больных контрольной группы; через 10 лет этот показатель составил соответственно 55 и 85%.

И. STARS: Изучение обратного развития атеросклероза, проведенное в клинике св. Фомы (Lancet 1992; 339:563)

1. Описание. Число больных — 90. Мужчины со стенокардией либо перенесшие инфаркт миокарда. Уровень общего холестерина в среднем — 280 мг%. Рандомизация: диета, диета + холестирамин либо отсутствие лечения. Всем больным проводили коронарную ангиографию — исходно и через 39 мес.

2. Результаты. Прогрессирование атеросклероза на фоне диеты — у 15%, на фоне диеты в сочетании с холестирамином — у 12%, в контрольной группе — у 46%. Средний просвет коронарных артерий сильно коррелировал с уровнем холестерина ЛПНП и отношением холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП.

К. MARS: Контролируемое исследование обратного развития атеросклероза (Ann. Intern. Med. 1993; 119:969)

1. Описание. Число больных — 270. Больные обоего пола (возраст 37—67 лет), женщин детородного возраста в исследование не включали. Исходный уровень общего холестерина — 190—295 мг%. Рандомизация: диета + ловастатин либо диета + плацебо. Через 2 года лечения удалось оценить прогрессирование атеросклероза по сводной балльной шкале у 246 больных.

2. Результаты. Средний диаметр атеросклеротических бляшек у получавших ловастатин увеличился на 1,6%, у получавших плацебо — на 2,2%. Диаметр бляшек, вызывающих стенозирование артерий более чем на 50%, уменьшился на 4,1% на фоне ловастатина и увеличился на 0,9% на фоне плацебо. Обратное развитие атеросклероза отмечено соответственно в 28 и 13 случаях.