Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей
Т. Уилсон, Р. Близард
I. Общие сведения
А. Строение коры надпочечников. Кора надпочечников включает три зоны, различающиеся гистологически и функционально (см. также рис. 15.1).
1. Клубочковая зона секретирует альдостерон. Секреция альдостерона регулируется ренин-ангиотензиновой системой, АКТГ и дофамином и зависит от концентрации калия в сыворотке.
2. Пучковая зона секретирует главным образом глюкокортикоиды; ее активность регулируется только АКТГ.
3. Сетчатая зона секретирует глюкокортикоиды и андрогены. Она находится под контролем АКТГ и, возможно, еще какого-то фактора, стимулирующего продукцию андрогенов в пубертатном периоде.
Б. Кортикостероиды. Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком — транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 ± 2,5 мкг%, а в 23:00 — 3,5 ± 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко. Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе — прегнантриола, основного производного 17-гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17-ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола — определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника — 11-дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола — определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.
В. Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:
1. Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.
2. Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.
3. Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.
4. Аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.
Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей — врожденная гиперплазия коры надпочечников (см. гл. 15). Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников (синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.
II. Избыток глюкокортикоидов
А. Синдром Кушинга. Под этим названием объединяют болезни, обусловленные повышением уровня глюкокортикоидов в крови. Клинические проявления синдрома Кушинга у детей: задержка роста, слабость, гипотрофия мышц, ожирение туловища, отложения жира над ключицами, на шее и затылке, лунообразное лицо, стрии на животе, груди и внутренней поверхности бедер, петехии, кровоподтеки, вирилизация, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе. У некоторых детей синдром проявляется только задержкой роста. Гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга) чаще всего обусловлен гиперсекрецией АКТГ микроаденомой гипофиза. Эктопический синдром Кушинга у детей встречается очень редко. Возможные причины эктопического синдрома: опухоль из клеток нервного гребня, тимома, нефробластома, опухоль из островковых клеток.
Нередко диагноз синдрома Кушинга ошибочно устанавливают при обследовании детей с экзогенным ожирением, поскольку при ожирении содержание 17-ГКС в суточной моче несколько повышено (при этом содержание свободного кортизола остается нормальным). Отличительный клинический признак синдрома Кушинга у детей — снижение скорости роста. При экзогенном ожирении скорость роста нормальная или повышена. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и экзогенного ожирения у детей применяют биохимические исследования.
У грудных детей и детей младшего возраста синдром Кушинга часто бывает вызван опухолью надпочечников.
Б. Диагностика. Критерии диагноза — повышение уровней свободного кортизола и 17-ГКС и нарушение регуляции в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (см. табл. 17.1).
1. Начальные исследования
а. Определение свободного кортизола в суточной моче — самый простой и доступный анализ. У ребенка в отсутствие стресса экскреция свободного кортизола > 85 мкг/сут с высокой вероятностью указывает на избыточную продукцию кортизола.
б. Суточный ритм секреции кортизола нарушен почти у всех больных с синдромом Кушинга.
в. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 дают внутрь 0,3—0,5 мг/м2 дексаметазона (максимальная доза — 1 мг); на следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Уровень кортизола і 5 мкг% свидетельствует об избыточной продукции кортизола.
Если наличие гиперкортизолемии доказано, выясняют ее причину с помощью проб, описанных ниже. Окончательный диагноз устанавливают только на основании результатов нескольких проб.
2. Дифференциальная диагностика
а. Уровень АКТГ в плазме. Если на фоне гиперкортизолемии базальный уровень АКТГ повышен или находится на верхней границе нормы, болезнь обусловлена избыточной секрецией АКТГ. В этом случае диагностируют гипофизарный или эктопический синдром Кушинга (АКТГ-зависимые варианты синдрома). Если же уровень АКТГ на фоне гиперкортизолемии постоянно снижен или не поддается определению, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ-независимый вариант синдрома).
б. Пробы с дексаметазоном. Если высокие (90 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 8 мг/сут), но не низкие (30 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 2 мг/сут) дозы дексаметазона снижают суточную экскрецию 17-ГКС и свободного кортизола более чем на 50%, диагностируют гипофизарный синдром Кушинга. Иногда для подавления экскреции 17-ГКС у больных с гипофизарным синдромом Кушинга требуются дозы дексаметазона, превышающие 90 мкг/кг/сут. Если высокие дозы дексаметазона не подавляют экскрецию 17-ГКС и кортизола, диагностируют эктопический или надпочечниковый синдром Кушинга (см. табл. 17.2).
в. Проба с кортиколиберином. Усиление секреции кортизола на фоне повышения уровня АКТГ после стимуляции синтетическим аналогом кортиколиберина — кортикорелина трифлутатом говорит о сохранности гипофизарной регуляции секреции кортикостероидов и позволяет диагностировать гипофизарный синдром Кушинга. Напротив, у больных с эктопическим или надпочечниковым синдромом Кушинга введение кортикорелина трифлутата не стимулирует или незначительно стимулирует секрецию АКТГ и кортизола.
3. Установление локализации патологического процесса. При подозрении на гипофизарный синдром Кушинга исследуют турецкое седло методами КТ или МРТ с гадолинием. Второй метод предпочтителен при выявлении макроаденом, но может оказаться неэффективным при выявлении микроаденом гипофиза. Для уточнения локализации микроаденомы гипофиза после стимуляции кортикорелином сравнивают концентрации АКТГ в крови из левого и правого нижнего каменистого синуса и в крови из периферической вены. При подозрении на надпочечниковый синдром Кушинга для визуализации аденомы, рака или гиперплазии коры надпочечников используют КТ, МРТ, УЗИ брюшной полости или сцинтиграфию надпочечников с 131I-холестерином. Следует помнить, что при изотопной сцинтиграфии надпочечники подвергаются значительной лучевой нагрузке.
В. Лечение
1. Гипофизарный синдром Кушинга. Если макроаденома гипофиза по данным КТ или МРТ не распространяется за пределы турецкого седла, метод выбора — селективная транссфеноидальная аденомэктомия с сохранением остатка ткани гипофиза. Микроаденомы, не выявленные до хирургического вмешательства, часто удается обнаружить и удалить в ходе операции. Если с помощью катетеризации нижних каменистых синусов удалось установить сторону поражения, можно произвести гемигипофизэктомию. При неэффективности хирургического вмешательства следует пересмотреть диагноз и, если он остается в силе (гипофизарный синдром Кушинга), можно прибегнуть к облучению гипофиза. Облучение сочетают с назначением метирапона (0,5—2 г/м2/сут внутрь, в 4—6 приемов). Цель лечения метирапоном — смягчить симптомы гиперкортизолемии, пока не проявится эффект облучения. К двусторонней адреналэктомии прибегают лишь в крайнем случае, так как она обрекает больного на надпочечниковую недостаточность и нередко приводит к развитию синдрома Нельсона (гиперпигментация кожи с увеличением турецкого седла за счет роста АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза). Новейшие методы медикаментозного лечения гипофизарного синдрома Кушинга (например, лечение ципрогептадином) проходят испытания.
2. Аденому и рак надпочечников по возможности удаляют хирургическим путем. При узловой и мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников прибегают к двусторонней адреналэктомии.
3. Независимо от причины заболевания больным с синдромом Кушинга до операции, во время и после нее необходимо вводить высокие дозы глюкокортикоидов (гидрокортизон или кортизона ацетат в/м в дозе 40 мг/м2/сут либо эквивалентные по эффективности препараты). Дело в том, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система у таких больных обычно угнетена и после удаления аденомы гипофиза или опухоли надпочечника часто развивается надпочечниковая недостаточность.
4. При неоперабельных опухолях надпочечников для устранения или смягчения симптомов гиперкортизолемии длительно применяют метирапон, аминоглутетимид, митотан или кетоконазол. В будущем, возможно, будут применять блокатор рецепторов глюкокортикоидов — RU 486.
III. Избыток надпочечниковых андрогенов и эстрогенов
А. Вирилизирующие и феминизирующие опухоли надпочечников у детей нарушают половое развитие и вызывают ускорение роста. У девочек такие опухоли встречаются чаще, чем у мальчиков, и обычно секретируют андрогены или андрогены и кортизол.
Вирилизирующую опухоль надпочечников или врожденную гиперплазию коры надпочечников у мальчиков следует заподозрить в тех случаях, когда появление вторичных половых признаков не сопровождается увеличением яичек. У девочек наблюдаются гипертрофия клитора, гирсутизм и задержка менархе. Одни и те же симптомы наблюдаются при разных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, приводящих к увеличению продукции промежуточных метаболитов разных кортикостероидов. При врожденной гиперплазии коры надпочечников избыточная продукция этих метаболитов снижается под действием дексаметазона (см. гл. 15).
Феминизирующие опухоли надпочечников у мальчиков сопровождаются гинекомастией, а у девочек — ложным преждевременным половым развитием. Опухоли надпочечников, проявляющие чисто феминизирующий эффект, у детей встречаются крайне редко.
Б. Диагностика. Биохимические признаки опухоли надпочечников, секретирующей половые гормоны: повышение уровня половых гормонов в сыворотке и усиление экскреции 17-кетостероидов с мочой на фоне сниженного содержания ЛГ и ФСГ. При аденокарциномах надпочечников обычно наблюдаются очень резкое повышение уровня 17-кетостероидов в моче и усиление секреции надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Лечение дексаметазоном в дозе 30 мкг/кг/сут в 3 приема на протяжении 7 сут не нормализует уровни половых гормонов в сыворотке и 17-кетостероидов в моче, как это происходит у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Для выявления опухоли используют КТ, МРТ, УЗИ или внутривенную пиелографию. Наиболее чувствительны два первых метода.
В. Лечение. Метод выбора — удаление аденомы или аденокарциномы. Когда опухоль имеет небольшие размеры и хорошо выраженную капсулу и может быть удалена полностью, прогноз благоприятный. Гистологическое строение опухоли не имеет большого прогностического значения. При неоперабельных опухолях продукцию половых гормонов можно уменьшить с помощью митотана (6—10 г/м2/сут); для предупреждения надпочечниковой недостаточности одновременно назначают глюкокортикоиды. Прием митотана часто сопровождается желудочно-кишечными нарушениями, дерматитом, сонливостью и атаксией.
IV. Гиперальдостеронизм (см. табл. 17.3)
А. Гиперальдостеронизм у детей встречается редко. Поскольку альдостерон действует на дистальные почечные канальцы, вызывая задержку Na+ и усиливая экскрецию K+ и H+, гиперальдостеронизм сопровождается гипокалиемией, метаболическим алкалозом и артериальной гипертонией. Частые симптомы гипокалиемии — слабость и полиурия.
Первичный гиперальдостеронизм у детей, как правило, бывает обусловлен двусторонней гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников и реже — аденомой. В редких случаях гиперальдостеронизм поддается лечению дексаметазоном, что указывает на зависимость секреции альдостерона от АКТГ.
Встречаются формы гиперальдостеронизма, обусловленные заболеваниями почек и печени, сопровождающимися повышением АРП (см. табл. 17.3). Например, синдром Бартера представляет собой нарушение реабсорбции хлорида в почечных канальцах и характеризуется задержкой развития, гипокалиемией, метаболическим алкалозом, а также повышением АРП, концентрации альдостерона в сыворотке и экскреции простагландинов с мочой. Псевдогипоальдостеронизм — это заболевание, при котором нарушена реакция дистальных почечных канальцев на альдостерон, вследствие чего, несмотря на повышенную концентрацию альдостерона в сыворотке, развивается гиперкалиемия. Ни синдром Бартера, ни псевдогипоальдостеронизм не сопровождаются артериальной гипертонией.
Б. Синдром Лиддла — это первичное заболевание почек, которое можно спутать с гиперальдостеронизмом, так как у больных с синдромом Лиддла имеется и артериальная гипертония, и гипокалиемический метаболический алкалоз. Однако при синдроме Лиддла концентрация альдостерона в сыворотке снижена.
В. У больных с синдромом мнимого избытка минералокортикоидов также наблюдаются признаки избытка минералокортикоидов без явного повышения уровня альдостерона или дезоксикортикостерона в сыворотке. Показано, что этот синдром обусловлен недостаточностью 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей кортизол в кортизон в клетках-мишенях. Избыток кортизола приводит к активации минералокортикоидных рецепторов (подробно см. гл. 16, п. VII).
Г. Диагностика. Биохимические критерии диагноза первичного гиперальдостеронизма: гипокалиемия и значительное повышение концентрации калия в моче (> 20 мэкв/л) в отсутствие лечения диуретиками, повышение уровня альдостерона в сыворотке и усиление его экскреции с мочой, снижение АРП. При оценке результатов определения уровня альдостерона в сыворотке и его суточной экскреции необходимо учитывать положение тела и физическую активность больного, а также суточное потребление натрия. Если АРП не снижена, следует заподозрить одно из заболеваний с повышенной АРП (см. табл. 17.3). Для выявления аденомы клубочковой зоны коры надпочечников используют сцинтиграфию с 131I-холестерином в сочетании с приемом дексаметазона. Больной принимает дексаметазон на протяжении 7 сут до и 5 сут после введения метки для подавления секреции АКТГ и снижения поглощения метки сетчатой и пучковой зонами коры надпочечников.
Д. Лечение. Единственный метод лечения альдостеромы — ее удаление. При двусторонней гиперплазии клубочковой зоны предпочтительно медикаментозное лечение спиронолактоном (1—3 мкг/кг/сут в 3 приема внутрь), поскольку адреналэктомия обычно не устраняет артериальную гипертонию. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии, лечат глюкокортикоидами в физиологических замещающих дозах (гидрокортизон или кортизона ацетат, 10—25 мг/м2/сут; или другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах).
Литература
1. Carstenan H, et al. Autoimmune involvement in Cushing's syndrome due to primary adrenocortical nodular dysplasia. Eur J Pediatr 149:84, 1989.
2. Case records. N Engl J Med 300:1322, 1979.
3. Chudler R, Kay R. Adrenocortical carcinoma in children. Urol Clin North Am 16:204, 1989.
4. Conch RM, Winter J. Cushing's disease in childhood. J Pediatr Endocrinol 1:191, 1985.
5. Gross M, et al. The scintigraphic imaging of endocrine organs. Endocr Rev 5:221, 1984.
6. Guilhaume B, et al. Transsphenoidal pituitary surgery for the treatment of Cushing's disease: Results in 64 patients and long term follow-up studies. J Clin Endocrinol Metab 66:1056, 1988.
7. Hindmarsh D, Brook G. Single dose dexamethasone suppression test in children: Dose relationship to body size. Clin Endocrinol 25:67, 1985.
8. Howett T, et al. Megavoltage pituitary irradiation in the management of Cushing disease and Nelson syndrome: Long term follow-up. Clin Endocrinol 31:309, 1989.
9. Jennings A, et al. Results of treating childhood Cushing's disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 297:957, 1977.
10. Kaye T, Crapo L. The Cushing syndrome: An update on diagnostic tests. Ann Int Med 112:434, 1990.
11. McArthur R, et al. Childhood Cushing disease: Results of bilateral adrenalectomy. J Pediatr 95:214, 1979.
12. Migeon C. Physiology and pathology of adrenocortical function in infancy and childhood. In R Collu, et al (eds), Pediatric Endocrinology. New York: Raven, 1981. Pp. 465.
13. New M, et al. Nanograms relating aldosterone excretion to urinary sodium and potassium excretions in the pediatric population. Am J Cardiol 37:658, 1976.
14. Nieman L, et al. Successful treatment of Cushing's syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab 61:536, 1985.
15. Oberfield S, et al. Adrenal glomerulosa function in patients with dexamethasone-suppressible hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 53:158, 1981.
16. Sklar C, et al. Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: Studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency and constitutionally delayed growth and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 51:548, 1980.
17. Streeten D, et al. Hypercortisolism in childhood: Shortcomings of conventional diagnostic criteria. Pediatrics 56:797, 1975.
18. Styne D, et al. Treatment of Cushing's disease in childhood and adolescence by transsphenoidal micro adenomectomy. N Engl J Med 310:889, 1984.
19. Suda T, et al. Effects of cyproheptadine, reserpine and synthetic corticotropin-releasing factor on pituitary function in patients with Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 56:1094, 1983.
20. Tindall G, et al. Cushing's disease: Results of transsphenoidal microsurgery with emphasis on surgical failures. J Neurosurg 72:363, 1990.
21. Ulick S, et al. Pathogenesis of the type 2 variant of the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. J Clin Endocrinol Metab 70:200, 1990.
22. Young WF, et al. Familial Cushing's syndrome due to a primary pigmented nodular adrenocortical disease: Reinvestigation 50 years later. N Engl J Med 21:1659, 1989.
