Глава 22. Нарушения полового развития у мальчиков
Л. Лоу, К. Вонг
Нормальное половое развитие
I. Внутриутробный период
А. Дифференцировка половой системы (см. также гл. 19, п. I)
1. Развитие яичек из индифферентных половых желез (половых тяжей) эмбриона определяется геном SRY на коротком плече Y-хромосомы. Этот ген начинает экспрессироваться в половых тяжах после того, как в них мигрируют первичные половые клетки с кариотипом 46,XY. Это происходит на 5—6-й неделе эмбриогенеза. Ген SRY кодирует фактор развития яичка — белок, индуцирующий транскрипцию других генов, контролирующих дифференцировку яичек. Под влиянием фактора развития яичка на 6—7-й неделе эмбриогенеза из коркового вещества половых тяжей образуются половые шнуры, состоящие из первичных половых клеток и клеток Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества дифференцируются в клетки Лейдига. Позже корковое вещество превращается в белочную оболочку яичка, а половые шнуры — в извитые семенные канальцы.
2. Дифференцировка половых протоков. К 9-й неделе клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига — тестостерон. Фактор регрессии мюллеровых протоков вызывает их дегенерацию к 10-й неделе эмбриогенеза. Тестостерон стимулирует дифференцировку вольфовых протоков: к 14-й неделе из них образуются придатки яичек, семявыносящие и семявыбрасывающие протоки и семенные пузырьки. Кроме того, под влиянием тестостерона первичные половые клетки дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).
3. Половой член и мошонка формируются под влиянием дигидротестостерона. Этот гормон образуется в клетках полового бугорка и губно-мошоночных складок из тестостерона (см. гл. 22, п. IV.Б). Формирование полового члена и мошонки завершается к 12—16-й неделе эмбриогенеза.
Б. Опускание яичек. Яички опускаются в мошонку во второй половине внутриутробного периода. Этот процесс включает две стадии:
1. На первой стадии под действием фактора регрессии мюллеровых протоков яичко опускается, оставаясь в брюшной полости.
2. На второй стадии (на последних неделях беременности) под действием тестостерона яичко проходит через паховый канал в мошонку.
Яички расположены в мошонке у 97,3% доношенных новорожденных, 79% недоношенных и 99% мальчиков годовалого возраста.
II. Препубертатный период. В первые месяцы после рождения концентрации тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке значительно повышаются и достигают уровней, соответствующих пубертатному периоду (см. табл. 22.1). Это объясняется прекращением поступления материнских половых гормонов и незрелостью нервных механизмов торможения секреции ЛГ и ФСГ. Начиная с 6-го месяца уровни тестостерона и гонадотропных гормонов снижаются и вновь возрастают только перед началом полового созревания.
III. Пубертатный период
А. Секреция надпочечниковых андрогенов — дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата — впервые усиливается в 7—8 лет. В начале пубертатного периода секреция этих гормонов резко возрастает и продолжает увеличиваться до его середины (см. табл. 22.2). Продукцию надпочечниковых андрогенов стимулирует АКТГ, а не гонадотропные гормоны. Надпочечниковые андрогены участвуют в формировании вторичных половых признаков. В частности, они определяют развитие лобкового оволосения.
Б. Усиление секреции тестостерона в возрасте 9—14 лет свидетельствует о созревании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Дигидротестостерон, образующийся из тестостерона, стимулирует рост яичек. Увеличение длины яичек (і 2,5 см) или их объема (і 4 см3 по орхидометру Прадера) — первый признак начала пубертатного периода.
В. Характеристика стадий полового развития мальчиков по Таннеру приведена в табл. 22.3.
IV. Секреция и действие тестостерона. Схема стероидогенеза в яичках и метаболизма тестостерона в клетках-мишенях показана на рис. 22.1.
А. Регуляция секреции. До 13-й недели эмбриогенеза клетки Лейдига секретируют тестостерон независимо от гонадотропных гормонов. После 13-й недели секрецию тестостерона стимулируют ЛГ и ХГ. Уровень тестостерона в крови плода достигает максимума на 20-й неделе, а к концу внутриутробного периода постепенно уменьшается. Одновременно снижаются и уровни ЛГ и ХГ. В пубертатном периоде и у взрослых главным стимулятором секреции тестостерона является ЛГ. В свою очередь, тестостерон подавляет секрецию ЛГ по принципу отрицательной обратной связи. ФСГ не влияет на секрецию тестостерона, но стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток Лейдига.
Секреция ЛГ регулируется гонадолиберином. Гонадолиберин образуется в гипоталамусе не постоянно, а импульсно, поэтому секреция ЛГ и тестостерона также имеет импульсный характер. Кроме того, выбросы ЛГ и тестостерона подчиняются определенному суточному ритму: самые большие количества ЛГ выбрасываются в ранние утренние часы, а самые большие количества тестостерона — в ночные часы.
В препубертатном периоде происходят лишь эпизодические выбросы гонадолиберина, поскольку функциональное созревание гипоталамуса еще не завершилось. Эти выбросы не приводят к повышению уровня ЛГ, так как даже небольших концентраций тестостерона достаточно для подавления секреции ЛГ. В начале пубертатного периода секреция гонадолиберина резко усиливается, причем увеличивается амплитуда, а не частота импульсов. В конце пубертатного периода суточные колебания уровней гонадолиберина, ЛГ и тестостерона сглаживаются.
Б. Механизм действия тестостерона. Тестостерон попадает в клетки-мишени путем простой диффузии и может превращаться в дигидротестостерон под влиянием 5альфа-редуктазы. Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же внутриклеточным рецептором.
В. Физиологическая роль тестостерона
1. Во внутриутробном периоде индуцирует дифференцировку первичных половых клеток в сперматогонии и регулирует развитие половых протоков (см. гл. 22, п. I.А.2). Кроме того, тестостерон необходим для функционального созревания гонадотропных клеток аденогипофиза.
2. Стимулирует сперматогенез.
3. Подавляет секрецию ЛГ в аденогипофизе по принципу отрицательной обратной связи.
Г. Физиологическая роль дигидротестостерона
1. Стимулирует развитие наружных половых органов во внутриутробном периоде и рост яичек и полового члена в пубертатном периоде.
2. Стимулирует сперматогенез.
3. Подавляет секрецию ЛГ.
Нарушения полового развития
V. Анорхия. Это врожденное отсутствие яичек у ребенка с генотипом 46,XY. Анорхия встречается у 3—5% мальчиков с отсутствием яичек в мошонке.
А. Этиология и клиническая картина. Чаще всего анорхия обусловлена агенезией яичек из-за нарушения синтеза тестостерона на 9—11-й неделях эмбриогенеза. В таких случаях фенотип у ребенка женский (поскольку мужские наружные половые органы в отсутствие тестостерона не развиваются). Другая причина анорхии — это атрофия яичек вследствие их перекрута или нарушения кровоснабжения на поздних сроках беременности. Фенотип новорожденного мужской (имеются половой член и мошонка); иногда отмечается микропения.
Б. Ведение больных. Ребенку с женскими наружными половыми органами назначают эстрогены и проводят реконструктивные операции. Ребенку с мужскими наружными половыми органами назначают заместительное лечение андрогенами.
VI. Крипторхизм
А. Классификация и клиническая картина
1. Ложный крипторхизм обусловлен повышенным кремастерным рефлексом. В норме этот рефлекс у новорожденных отсутствует. Среди всех случаев крипторхизма на долю ложного крипторхизма приходится 25—50%. Характерные особенности ложного крипторхизма: мошонка симметричная, развита нормально; яичко обнаруживается в области наружного пахового кольца или в нижней трети пахового канала и легко низводится при пальпации. Пальпацию и низведение проводят в теплом помещении; руки смазывают мылом, кремом либо посыпают тальком. Лечение при ложном крипторхизме не требуется.
2. Истинный крипторхизм. Яички могут располагаться в брюшной полости (10%), в паховом канале (20%) или в углублении под апоневрозом наружной косой мышцы живота в области наружного пахового кольца (40%). В остальных случаях опусканию яичка препятствует соединительнотканный тяж между наружным паховым кольцом и входом в мошонку. Даже если яичко располагается в области наружного пахового кольца, его не удается низвести в мошонку (отличие от ложного крипторхизма). Истинный крипторхизм может быть односторонним и двусторонним.
3. Эктопия яичка. Яичко проходит через паховый канал, но располагается не в мошонке, а в промежности, на медиальной поверхности бедра, передней брюшной стенке или дорсальной поверхности полового члена (редко). Лечение всегда хирургическое. Большинство больных даже после лечения бесплодны.
Б. Этиология. Крипторхизм обусловлен дефицитом ЛГ или тестостерона у плода или новорожденного либо недостаточным поступлением ХГ из плаценты. Нарушения гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы могут быть наследственными и приобретенными. У некоторых новорожденных и детей младшего возраста с крипторхизмом, а также у их матерей обнаруживают аутоантитела к гонадотропным клеткам аденогипофиза. На этом основании предполагают, что причиной крипторхизма может быть аутоиммунное поражение гонадотропных клеток.
В. Распространенность. Крипторхизм имеется у 2,7% доношенных и 21% недоношенных новорожденных. В большинстве случаев яичко самопроизвольно опускается в мошонку и к 1 году крипторхизм сохраняется только у 0,9—1% детей.
Г. Патоморфология. В яичках уменьшено число сперматогониев, нарушено строение извитых семенных канальцев, а ко 2—3-му году жизни появляются склеротические изменения ткани яичка.
Д. Осложнения и прогноз. Нарушения сперматогенеза нередко приводят к бесплодию, особенно при двустороннем крипторхизме. Прогноз зависит от срока низведения яичек. Если операция проведена поздно (в 7—12 лет), то риск бесплодия составляет 60—75%. Сперматогенез нарушается и при одностороннем крипторхизме. У 12% больных с крипторхизмом развиваются злокачественные герминогенные опухоли яичка (чаще всего семинома).
Е. Сопутствующие заболевания. Крипторхизм чаще бывает изолированным, но может сочетаться с другими наследственными и приобретенными аномалиями мочеполовой системы. Частота крипторхизма повышена у больных с нарушениями половой дифференцировки (с наружными половыми органами промежуточного типа) и у больных с различными аномалиями аутосом и половых хромосом. Крипторхизм может быть компонентом синдромов Нунан, Корнелии де Ланге, Прадера—Вилли, Лоренса—Муна—Бидля, Аарскога. Двусторонний крипторхизм встречается при гипопитуитаризме и вторичном гипогонадизме.
Ж. Обследование. Если у новорожденного с фенотипическим мужским полом яички не пальпируются, следует исключить псевдогермафродитизм у девочки и анорхию. При истинном крипторхизме уровни половых гормонов и гонадотропных гормонов находятся в пределах нормы для новорожденных. Напротив, для анорхии характерны очень высокие (посткастрационные) уровни ФСГ и ЛГ и низкий уровень тестостерона в сыворотке, а также отрицательный результат пробы с ХГ (см. гл. 19, п. II.А.6.б). Яичко в паховом канале и брюшной полости обычно удается обнаружить с помощью УЗИ. Иногда прибегают к КТ или МРТ.
З. Принципы лечения. Лечение не начинают до 9-месячного возраста, поскольку яички могут самопроизвольно опуститься в мошонку.
1. Медикаментозное лечение. Чаще всего используют человеческий ХГ. Препарат назначают в/м в дозах 500—3000 ед 2 раза в неделю; лечение продолжают 5 нед. Считается, что человеческий ХГ вызывает опускание яичек у 50% больных. В начале 80-х годов начали применять гонадорелин для интраназального введения. Несколько авторов сообщили, что лечение гонадорелином (1200 мкг/сут в несколько приемов в течение 4 нед) дает хорошие результаты в 30—60% случаев.
Вопрос об эффективности гормональной терапии истинного крипторхизма остается предметом дискуссии. В 1986 г. J. Rajfer и соавт. провели двойное слепое контролируемое клиническое испытание эффективности человеческого ХГ и гонадорелина в группе из 33 мальчиков в возрасте от 1 до 5 лет с истинным крипторхизмом. Параллельно исследовали эффективность человеческого ХГ в группе из 5 мальчиков с ложным крипторхизмом. Показали, что человеческий ХГ вызывает опускание яичек всего у 6%, а гонадорелин — у 19% больных истинным крипторхизмом. В то же время человеческий ХГ вызвал опускание яичек у всех мальчиков с ложным крипторхизмом. Заключили, что результаты предшествующих испытаний человеческого ХГ и гонадорелина могут быть недостоверными из-за включения в эти испытания детей с ложным крипторхизмом. Впоследствии показали, что лечение детей младше 3 лет человеческим ХГ неэффективно. Установили также, что после успешного лечения гонадорелином опустившиеся яички в 30% случаев возвращаются в исходное аномальное положение. Медикаментозное лечение противопоказано в пубертатном периоде, поскольку уровни собственных гонадотропных гормонов и тестостерона в это время повышаются.
2. Хирургическое лечение. Если к 2-летнему возрасту медикаментозное лечение оказалось безуспешным, показана орхипексия. Некоторые противники медикаментозного лечения рекомендуют проводить операцию еще раньше. Во время операции берут биоптат яичка, чтобы исключить злокачественное новообразование и дисгенезию гонад. При одностороннем крипторхизме, а также у детей, перенесших орхипексию до 2-летнего возраста, риск бесплодия ниже. Абсолютными показаниями к хирургическому вмешательству при крипторхизме являются заворот, ущемление, злокачественное новообразование яичка, эктопия яичка, паховая грыжа.
VII. Микропения
А. Определение. Микропенией называют аномалию полового члена, при которой его длина более чем на 2,5 стандартного отклонения меньше средней длины полового члена здоровых мальчиков соответствующего возраста (см. табл. 22.4). Микропения может быть изолированной или сочетаться с другими нарушениями полового развития, например с крипторхизмом.
Б. Этиология
1. Рост полового члена у плода зависит от уровня тестостерона. Главным регулятором секреции тестостерона после 13-й недели эмбриогенеза является ЛГ, а ФСГ стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток Лейдига. Поэтому микропения может наблюдаться у детей с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана) и идиопатическим гипопитуитаризмом.
2. Микропения встречается при врожденных аномалиях ЦНС, в частности при голопрозэнцефалии, других дефектах срединных структур головного мозга и черепа, септооптической дисплазии и аплазии гипофиза.
3. Микропения может быть обусловлена первичным или вторичным гипогонадизмом при многих синдромах. Первичный гипогонадизм наблюдается при синдромах Клайнфельтера, Нунан, Корнелии Де Ланге, Робинова, Дауна, а вторичный — при синдромах Прадера—Вилли и Лоренса—Муна—Бидля.
4. Прием гидантоинов (например, фенитоина) беременной может стать причиной микропении у новорожденного.
5. Микропения, обусловленная неполной резистентностью к андрогенам, может быть изолированной или сочетаться с нарушениями половой дифференцировки, например с наружными половыми органами промежуточного типа (см. гл. 19, п. II.Г).
6. Идиопатическая микропения. В некоторых случаях причину микропении установить не удается.
В. Лечение. Назначают тестостерона энантат, 25 мг в/м, 1 раз в месяц в течение 3 мес. Такое лечение иногда позволяет увеличить длину полового члена у грудных детей и детей младшего возраста до возрастной нормы. Это позволяет избежать психической травмы в позднем детском возрасте. В подростковом возрасте требуются дальнейшее обследование и лечение.
Г. Прогноз неблагоприятный. Как правило, даже после успешного лечения микропении в раннем детстве у взрослых больных длина полового члена не достигает возрастной нормы.
VIII. Гинекомастия. Гинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин. Гинекомастия может быть физиологической и патологической, двусторонней (симметричной или асимметричной) и односторонней. Псевдогинекомастией называют увеличение молочных желез, обусловленное разрастанием жировой клетчатки в молочных железах либо опухолью.
А. Этиология и классификация. Самые распространенные причины гинекомастии у детей и подростков перечислены в табл. 22.5. Более детальное описание этиологии и полная классификация форм гинекомастии приведены в гл. 23, п. VI.
1. Физиологическая гинекомастия наблюдается у новорожденных и у здоровых мальчиков в пубертатном периоде. Гинекомастия новорожденных объясняется действием материнских и плацентарных эстрогенов и исчезает через несколько недель. Пубертатная гинекомастия развивается у 50—70% мальчиков в период полового созревания и обычно проходит через 1—2 года. Пубертатная гинекомастия чаще двусторонняя (симметричная или асимметричная), но может быть и односторонней. Причина точно не установлена; предполагают, что в начале пубертатного периода увеличивается отношение эстрогены/андрогены в сыворотке.
2. Патологическая гинекомастия может быть обусловлена нарушениями синтеза, секреции или действия андрогенов, избыточной секрецией эстрогенов и воздействием лекарственных средств.
а. Дефицит андрогенов. Чаще всего гинекомастия развивается при первичном гипогонадизме, в частности — при синдроме Клайнфельтера, анорхии, врожденных нарушениях синтеза тестостерона и приобретенной тестикулярной недостаточности. Характерные биохимические признаки этих заболеваний:
1) Снижение уровня тестостерона в сыворотке.
2) Повышение уровня ЛГ в сыворотке.
3) Нормальные или повышенные уровни эстрогенов в сыворотке. При первичном гипогонадизме уровни эстрогенов могут повышаться из-за усиления их синтеза в яичках. Кроме того, андростендион, образующийся в надпочечниках, может превращаться в эстрон и эстрадиол в периферических тканях. Даже если уровень эстрогенов не повышается, нарушается нормальное отношение эстрогены/андрогены в сыворотке.
Изредка гинекомастия отмечается при вторичном гипогонадизме, например при синдроме Кальмана.
б. Гинекомастия возникает при резистентности к андрогенам (например, при синдроме Рейфенштейна).
в. Гинекомастию вызывают эстрогенсекретирующие опухоли яичек и надпочечников, а также ХГ-секретирующие опухоли печени, ЦНС и яичек.
г. Лекарственная гинекомастия чаще всего обусловлена случайным приемом эстрогенов (например, пероральных контрацептивов) или препаратов, стимулирующих синтез эстрогенов (кломифена, ХГ). Гинекомастия возникает при лечении спиронолактоном и циметидином. Спиронолактон подавляет синтез тестостерона, а циметидин блокирует связывание андрогенов с рецепторами. Гинекомастию вызывают противоопухолевые средства с эстрогенной активностью (например, диэтилстильбэстрол), а также метилдофа, сердечные гликозиды, фенотиазины и трициклические антидепрессанты. Предполагают, что эти препараты обладают эстрогеноподобной активностью. В последнее время гинекомастия часто наблюдается у подростков и молодых мужчин, применяющих мази с эстрогенами. Еще одна нередкая причина гинекомастии — потребление молока от коров, получающих эстрогены.
д. Идиопатическая гинекомастия. Такой диагноз устанавливают мальчикам препубертатного возраста с гинекомастией, если даже при самом тщательном обследовании не удалось выявить ее причину. При сборе анамнеза уточняют, не принимал ли ребенок эстрогены или антагонисты андрогенов.
е. Преходящая гинекомастия может возникать после травм, в период выздоровления после тяжелых заболеваний, сопровождающихся похуданием, а также при возобновлении питания после длительного голодания.
Б. Обследование. Собирают подробный анамнез и проводят физикальное исследование. Если есть признаки неполной маскулинизации, следует заподозрить резистентность к андрогенам либо нарушение синтеза тестостерона. Если увеличено одно яичко, исключают новообразование. При подозрении на синдром Клайнфельтера исследуют кариотип. Лабораторная диагностика: определение уровней тестостерона, эстрадиола, пролактина, ЛГ, ФСГ и бета-субъединицы ХГ в сыворотке. Уровни пролактина повышены у детей с пролактиномой, однако гинекомастия — это, как правило, позднее проявление этой опухоли.
В. Лечение. При патологической гинекомастии лечение должно быть этиологическим. При пубертатной гинекомастии медикаментозное лечение нецелесообразно. Подростку и его родителям объясняют, что пубертатная гинекомастия — это преходящее состояние. Обязательно подчеркивают, что оно обычно длится несколько месяцев и сохраняется на протяжении 2 лет у 27% подростков, а на протяжении 3 лет — всего у 7,7% подростков.
1. Медикаментозное лечение показано в следующих случаях:
а. Пубертатная гинекомастия сохраняется на протяжении 3 лет и более.
б. Подросток или его родители настаивают на лечении.
в. Стойкая идиопатическая гинекомастия у ребенка препубертатного возраста.
Есть несколько сообщений об успешном применении андростанолона (дигидротестостерона). Андростанолон назначают в форме накожных аппликаций, по 125 мг в водно-спиртовом геле 2 раза в сутки в течение 1—4 мес. Применяют также ингибитор ароматазы тестолактон (150 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 2—6 мес). Пока опыт гормональной терапии невелик и сведений об отдаленных побочных эффектах нет.
2. Хирургическое лечение показано, если после окончания пубертатного периода гинекомастия сохраняется, а медикаментозное лечение неэффективно. Вмешательство сводится к иссечению железистой и жировой ткани. К операции прибегают также при псевдогинекомастии, обусловленной разрастанием жировой клетчатки. В этом случае обычно проводят липосакцию.
IX. Задержка полового развития
А. Определение. Задержка полового развития у мальчиков — это отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).
Б. Этиология и классификация (см. табл. 22.6)
1. Конституциональная задержка роста и полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Из-за низкого уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона половое развитие начинается в 15 лет и позже (см. также гл. 9).
2. Любые хронические системные заболевания могут вызвать задержку роста, созревания скелета и полового развития. К таким заболеваниям относятся в первую очередь ХПН, муковисцидоз, целиакия, бронхиальная астма, хронические воспалительные заболевания кишечника, тяжелый гипотиреоз. Задержка полового развития при нервной анорексии объясняется нарушением импульсной секреции гонадолиберина (см. гл. 11).
3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность). При вторичном гипогонадизме половое развитие начинается с большим опозданием и протекает замедленно либо начинается, но не завершается. У больных высок риск бесплодия.
а. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов почти всегда обусловлен хронической недостаточностью гонадолиберина и лишь в редких случаях — недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. Ребенок растет нормально до подросткового возраста, затем рост замедляется, а признаки полового развития не появляются. Подростки с этой патологией имеют евнухоидное телосложение. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: аносмией или гипосмией (при синдроме Кальмана), дефектами срединных структур головного мозга и черепа, микропенией, крипторхизмом, цветовой слепотой, аномалиями почек и пястных костей.
1) Синдром Кальмана. Главные компоненты — вторичный гипогонадизм и аносмия или гипосмия. У некоторых больных наблюдаются цветовая слепота и тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии. Наследование X-сцепленное рецессивное или аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью. Причина аномалий при синдроме Кальмана — нарушение импульсной секреции гонадолиберина в гипоталамусе. В отличие от гипопитуитаризма, при синдроме Кальмана после многократного введения гонадолиберина уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются. У больных выявлены дефекты гена, контролирующего миграцию гонадолиберинсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в гипоталамус, но дефекты гена гонадолиберина не обнаружены.
2) Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха) — очень редкое заболевание, характеризующееся изолированным дефицитом ЛГ. У больных евнухоидное телосложение; яички нормального размера, дифференцированные клетки Лейдига отсутствуют или их очень мало, но сперматогенез не нарушен. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ нормальные; уровень тестостерона слегка ниже нормы. Результаты пробы с ХГ нормальные. Предполагают, что синдром Паскуалини обусловлен частичным дефицитом гонадолиберина. Некоторые эндокринологи считают, что это не отдельная нозологическая форма, а вариант синдрома Кальмана.
б. Идиопатический гипопитуитаризм. Под этим названием объединяют несколько спорадических и наследственных заболеваний. Врожденный идиопатический гипопитуитаризм проявляется у новорожденных тяжелой гипогликемией, гипонатриемией и поражениями печени, напоминающими гепатит. Почти всегда наблюдается микропения. Идиопатический гипопитуитаризм у мальчиков старшего возраста в 50—60% случаев бывает следствием родовой травмы и гипоксии. При МРТ обнаруживают гипоплазию или отсутствие аденогипофиза, разрыв ножки гипофиза или эктопию нейрогипофиза. Биохимические признаки: множественный дефицит гормонов аденогипофиза; функция нейрогипофиза не нарушена. Секреторная реакция аденогипофиза на либерины неодинакова у разных больных и зависит от возраста.
в. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза:
1) Опухоли (краниофарингиома, супраселлярная астроцитома, глиома зрительного нерва, дисгерминома, тератома, гистиоцитоз X и другие гранулематозы).
2) Аномалии развития (дефекты срединных структур головного мозга и черепа, септооптическая дисплазия, гидроцефалия).
3) Инфекции (менингит, энцефалит).
4) Черепно-мозговая травма.
5) Гипоплазия зрительных нервов с нормальной или отсутствующей прозрачной перегородкой — пример голопрозэнцефалии неясного происхождения; чаще встречается у первого ребенка молодой матери. Дисфункция гипофиза в таких случаях проявляется по-разному и может прогрессировать, поэтому дети с этой аномалией нуждаются в регулярных обследованиях.
6) Аплазия или гипоплазия гипофиза могут сочетаться с врожденной гиперплазией коры надпочечников.
г. Лучевая терапия лейкозов и опухолей головного мозга нередко повреждает гипоталамо-гипофизарную систему. В первую очередь нарушается секреция СТГ, затем гонадотропных гормонов и АКТГ. Доза облучения 27—35 Гр вызывает изолированный дефицит СТГ, а дозы выше 45 Гр приводят к апитуитаризму.
д. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом, так как после многократных переливаний крови в гипофизе и гипоталамусе откладывается железо.
е. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера—Вилли и Лоренса—Муна—Бидля.
4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Первичный гипогонадизм может быть врожденным (при некоторых наследственных синдромах) и приобретенным. В обоих случаях дефицит тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ, однако это повышение обычно выявляется только в подростковом возрасте.
а. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков. Больные с классическим вариантом синдрома имеют кариотип 47,XXY. Возможны и другие кариотипы, а у 10% больных выявляется мозаицизм 46,XY/47,XXY. Механизмы хромосомных аномалий при синдроме Клайнфельтера детально описаны в гл. 4, п. V.Б.3. Синдром обычно проявляется в подростковом возрасте как задержка полового развития. Половой член и яички уменьшены, телосложение евнухоидное, имеются гинекомастия и умеренная задержка психического развития. Больные предрасположены к сахарному диабету, заболеваниям щитовидной железы и раку молочной железы.
б. Синдром Нунан встречается у 1 из 8000 новорожденных (у 1 из 16 000 мальчиков); кариотип нормальный. Наследование аутосомно-доминантное. По основным клиническим проявлениям (крыловидные складки на шее, вальгусная деформация локтевых суставов, низкорослость, лимфатические отеки кистей и стоп) синдром Нунан весьма сходен с синдромом Тернера. Другие признаки синдрома Нунан: птоз, впалая грудная клетка, пороки правых отделов сердца (стеноз легочной артерии), треугольное лицо и умственная отсталость. У мальчиков встречается крипторхизм или микропения.
в. Приобретенный первичный гипогонадизм (приобретенная тестикулярная недостаточность). Самые частые причины:
1) Вирусный орхит (наиболее распространенные возбудители — вирус эпидемического паротита, вирус Коксаки B и ECHO-вирусы).
2) Противоопухолевые средства, особенно алкилирующие вещества и метилгидразины, повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки. В препубертатном возрасте эти клетки находятся в состоянии покоя, поэтому они менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов. Напротив, в пубертатном и особенно в постпубертатном периоде эти препараты могут вызвать необратимые изменения сперматогенного эпителия.
3) Направленное облучение также повреждает сперматогенный эпителий.
4) Функция яичек нарушается после приема больших доз циклофосфамида и облучения всего тела при подготовке к трансплантации костного мозга.
В. Обследование показано подросткам 14 лет и старше, если отсутствуют признаки полового развития.
1. Анамнез: хронические системные заболевания, неврологические нарушения, аносмия или гипосмия, гепатит у новорожденных, приступы гипогликемии в грудном возрасте, случаи задержки роста и полового развития у родственников.
2. Осмотр, физикальное и неврологическое исследование. Нарушения зрения, нистагм, микрофтальмия и гипоплазия дисков зрительных нервов (при офтальмоскопии) указывают на септооптическую дисплазию. Для синдрома Лоренса—Муна—Бидля характерны пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость и ожирение. Следует помнить и о других синдромах и дефектах срединных структур головного мозга и черепа. Микропения свидетельствует о дефиците гонадотропных гормонов во внутриутробном периоде.
3. Лабораторная и инструментальная диагностика. Обязательно определяют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, пролактина в сыворотке; устанавливают костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья, проводят рентгенографию черепа. При необходимости делают общий анализ крови, определяют СОЭ, исследуют функцию почек, печени и щитовидной железы и определяют уровень кортизола. Снижение уровней ЛГ и ФСГ наблюдается при вторичном гипогонадизме (заболеваниях гипоталамуса или гипофиза). Повышение уровней ЛГ и ФСГ указывает на первичный гипогонадизм (первичную тестикулярную недостаточность).
4. Цитогенетическое исследование проводят для подтверждения диагноза хромосомных болезней. При синдроме Клайнфельтера чаще всего выявляется кариотип 47,XXY либо мозаицизм 46,XY/47,XXY. У 50% больных с синдромом Прадера—Вилли обнаруживается делеция 15q11—13.
5. При подозрении на гипопитуитаризм проводят следующие исследования:
а. Для подтверждения дефицита СТГ — гипогликемическую пробу с аргинином и инсулином (см. табл. 9.2).
б. Для подтверждения дефицита пролактина — пробу с тиролиберином.
в. Для подтверждения дефицита ЛГ и ФСГ — пробу с гонадолиберином (см. гл. 6).
г. Можно использовать и комбинированные пробы для оценки функции аденогипофиза (см. приложение А, п. VI).
Для выявления опухолей и других органических поражений ЦНС проводят КТ или МРТ черепа. При органическом поражении ЦНС гипопитуитаризм часто сочетается с нарушением функции нейрогипофиза. Поэтому исключают несахарный диабет (см. гл. 8).
6. Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития. Поскольку клиническая картина при этих состояниях сходная, различить их довольно трудно.
а. Для изолированного дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста, а для конституциональной задержки полового развития характерна низкорослость.
б. При обоих состояниях базальные уровни ЛГ и ФСГ снижены, а уровни других гормонов аденогипофиза находятся в пределах нормы. Поэтому обычные гормональные исследования и проба с гонадолиберином ничего не дают для диагноза. Иногда используют пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином (см. гл. 8, п. III.А). После однократной инъекции нафарелина уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития.
в. При конституциональной задержке полового развития базальный уровень пролактина нормальный или слегка снижен и значительно возрастает после введения тиролиберина. У большинства больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальный уровень пролактина низкий и не возрастает либо незначительно возрастает после стимуляции тиролиберином.
г. С помощью высокочувствительного твердофазного иммунофлюориметрического анализа установили, что у больных с синдромом Кальмана нет ночных выбросов ЛГ и ФСГ. Следовательно, можно отличить этот синдром от конституциональной задержки полового развития путем частого взятия крови в ночное время. Это, однако, не всегда возможно на практике.
Г. Лечение
1. Заместительная терапия тестостероном применяется для стимуляции полового развития у подростков с гипогонадизмом. Лечение начинают с 12—14 лет. Тестостерона энантат назначают по 50 мг в/м 1 раз в 4 нед, затем повышают дозу на 50 мг каждые 6 мес до 200 мг 1 раз в 2—3 нед. После в/м введения препарата уровни тестостерона в сыворотке в течение 1—2 сут выше физиологических, затем через 10—14 сут они снижаются до минимума. Тестостерон выпускают также для накожного применения в виде пластырей и в комбинации с циклодекстрином.
2. Для профилактики и лечения бесплодия при вторичном гипогонадизме подросткам старше 14 лет и молодым мужчинам вместо тестостерона назначают ХГ, менотропин или гонадорелин. Лечение гонадорелином проводят в импульсном режиме.
а. Человеческий ХГ вначале назначают по 1000 ед в/м 2 раза в неделю, затем дозу постепенно увеличивают до 2000—3000 ед 2 раза в неделю на протяжении 2—3 лет. Лечение одним ХГ вызывает умеренное увеличение объема яичка (до 8 см3). Для индукции сперматогенеза и дальнейшего роста яичка может потребоваться менотропин (менопаузальный гонадотропин; экстракт из мочи женщин в постменопаузе, содержащий ЛГ и ФСГ). Менотропин обычно назначают в течение второго и третьего года лечения ХГ. После длительного лечения у больных могут появиться антитела к ХГ, которые обусловливают резистентность к этому гормону.
б. Гонадорелина ацетат вводят импульсно каждые 90 мин п/к или в/в с помощью программируемого носимого дозатора. Дозатор выбрасывает 5 мкг гонадорелина каждые 90 мин на протяжении 7 сут. Интервал между курсами — 3 нед. Такой метод лечения самый физиологичный, но в то же время дорогостоящий и технически сложный.
3. При сочетанном дефиците СТГ и гонадотропных гормонов сначала проводят заместительное лечение соматропином. Когда костный возраст достигает 12 лет, начинают стимуляцию полового развития (добавляют тестостерон). Некоторые авторы предлагают увеличивать дозу соматропина в момент назначения тестостерона. Однако такой прием ускоряет только половое развитие, но не увеличивает окончательный рост.
4. Подростки с конституциональной задержкой роста и полового развития нуждаются прежде всего в психологической поддержке. К медикаментозному лечению прибегают только в тех случаях, когда подросток болезненно воспринимает свое состояние.
а. Если главная причина беспокойства — отставание в росте, назначают анаболический стероид оксандролон внутрь, 1,25—2,5 мг на ночь в течение 3—4 мес. Можно назначить более длительный курс лечения меньшими дозами (0,05 мг/кг/сут). Такое лечение ускоряет рост и позволяет избежать низкорослости.
б. Если подростка тревожит задержка полового развития, назначают тестостерона энантат, 100 мг в/м 1 раз в месяц в течение 3 мес. Такое лечение умеренно стимулирует рост полового члена и развитие оволосения. Через 3—4 мес можно назначить дополнительный короткий курс тестостерона. Нередко в течение года после назначения тестостерона начинается половое развитие.
X. Преждевременное половое развитие (см. также гл. 8)
А. Определение. Преждевременное половое развитие — это появление некоторых или всех вторичных половых признаков у мальчика младше 9 лет. Несвоевременное половое и физическое развитие может привести к поведенческим и эмоциональным расстройствам и к нарушению социальной адаптации. Серьезное осложнение преждевременного полового развития — низкорослость, так как из-за быстрого созревания скелета преждевременно закрываются эпифизарные зоны роста.
Б. Этиология и классификация (см. табл. 22.7)
1. Истинное преждевременное половое развитие обусловлено гиперфункцией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Причины: ранняя активация импульсной секреции гонадолиберина, гиперсекреция гонадолиберина, автономная гиперсекреция гонадотропных гормонов, нарушения регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе. Истинное преждевременное половое развитие всегда полное (т. е. включает как вирилизацию, так и стимуляцию сперматогенеза).
а. Истинное преждевременное половое развитие считают идиопатическим, если не удается выявить его причину. Диагноз идиопатического истинного преждевременного полового развития у мальчиков устанавливают в 10—20% случаев (у девочек — в 70% случаев). Считается, что идиопатическое истинное преждевременное половое развитие обусловлено ранней активацией импульсной секреции гонадолиберина.
б. Заболевания ЦНС — самая частая причина истинного преждевременного полового развития. Опухоли в области задних отделов гипоталамуса, серого бугра, третьего желудочка или эпифиза инфильтрируют или сдавливают ткань гипоталамуса либо прерывают нейронные связи, нарушая механизмы регуляции. Встречаются также гамартомы гипоталамуса, секретирующие гонадолиберин. Инфекции могут вызвать отек или абсцесс головного мозга либо гидроцефалию. Другие причины — черепно-мозговая травма, аномалии развития черепа и головного мозга (например, септооптическая дисплазия).
в. Первичный гипотиреоз — редкая причина преждевременного полового развития. Патогенез неизвестен; предполагают, что при дефиците тиреоидных гормонов стимулируется секреция не только тиролиберина, но и гонадолиберина. Поэтому усиление секреции ТТГ сопровождается усилением секреции гонадотропных гормонов и пролактина. Описаны случаи преждевременного полового развития после лечения тиреотоксикоза чрезмерными дозами пропилтиоурацила.
г. Любое заболевание, сопровождающееся гиперсекрецией андрогенов, может преждевременно активировать гипоталамо-гипофизарную систему. Как правило, в таких случаях ускоряется созревание скелета (костный возраст опережает паспортный). Истинное преждевременное половое развитие также может быть вызвано поздно начатым лечением вирилизирующих форм врожденной гиперплазии коры надпочечников (см. гл. 20, п. II.А.4).
2. Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной гиперсекрецией андрогенов или ХГ. В отличие от истинного преждевременного полового развития, ложное преждевременное половое развитие неполное, т. е. не сопровождается стимуляцией сперматогенеза (за исключением семейного тестостеронового токсикоза — см. гл. 22, п. X.Б.2.ж).
а. Вирилизирующие формы врожденной гиперплазии коры надпочечников — самая распространенная причина ложного преждевременного полового развития. Наиболее частые вирилизирующие формы: недостаточность 21-гидроксилазы и 11бета-гидроксилазы.
б. Вирилизирующие опухоли надпочечников у детей встречаются редко. Как правило, это злокачественные новообразования.
в. Синдром Кушинга — также редкая причина преждевременного полового развития.
г. Андрогенсекретирующие опухоли яичек (андробластомы) встречаются нечасто. Обычно это лейдигомы, секретирующие исключительно тестостерон. Лейдигома — доброкачественная опухоль и локализуется в одном яичке. Пораженное яичко увеличено, при пальпации болезненное. Встречаются также арренобластомы и сертолиомы. Они способны секретировать не только андрогены, но и эстрогены, поэтому у больных может отмечаться гинекомастия и лобковое оволосение по женскому типу. Еще одна редкая причина ложного преждевременного полового развития — эктопическая ткань надпочечников в яичке. Ткань надпочечников может давать начало опухолям и подвергаться гиперплазии во время адренархе или при врожденной гиперплазии коры надпочечников. В таких случаях яичко тоже увеличивается.
д. ХГ-секретирующие опухоли (гепатобластома, забрюшинные и герминогенные опухоли) выявляются у 4% мальчиков с преждевременным половым развитием. Герминогенные опухоли часто локализуются в головном мозге; они хорошо васкуляризованы и потому легко выявляются при КТ с контрастированием. В сыворотке и СМЖ повышены уровни альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГ; уровень тестостерона соответствует пубертатному периоду. Обнаруживается кажущееся повышение уровня ЛГ (из-за перекрестной иммунологической реактивности между ХГ и ЛГ). Однако уровень ЛГ не возрастает после стимуляции гонадолиберином. Уровень ФСГ снижен.
е. Изолированное преждевременное адренархе — это появление лобкового или подмышечного оволосения у мальчика 5—6 лет. Могут отмечаться угри, резкий запах пота и огрубение голоса. Ускорения роста и созревания скелета и увеличения полового члена нет. Изолированное преждевременное адренархе обусловлено ранним усилением секреции надпочечниковых андрогенов. Уровни дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и 17-кетостероидов в моче выше возрастной нормы (но соответствуют пубертатному периоду). Напротив, уровни тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке соответствуют возрастной норме. Прогноз благоприятный, но необходимо исключить опухоль яичек или надпочечников и врожденную гиперплазию коры надпочечников. Для этого определяют уровни дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона и базальные или стимулированные АКТГ уровни 17альфа-гидроксипрогестерона. Проводят УЗИ надпочечников. Если нет другой патологии, половое развитие завершается в нормальные сроки.
ж. Семейный тестостероновый токсикоз (гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие) обусловлен избыточной нерегулируемой секрецией тестостерона из-за гиперплазии клеток Лейдига. Гиперплазия вызвана точечной мутацией гена рецептора ЛГ и ХГ (мутантные рецепторы конститутивно активируются в отсутствие ЛГ). Семейный тестостероновый токсикоз — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, проявляющееся только у лиц мужского пола. Вторичные половые признаки обычно появляются в 3—5 лет, а первые симптомы вирилизации могут наблюдаться уже в 2 года. У многих больных активируется сперматогенез. По клинической картине семейный тестостероновый токсикоз сходен с истинным преждевременным половым развитием. Биохимические признаки семейного тестостеронового токсикоза: уровень тестостерона в сыворотке повышен, но импульсная секреция (ночные выбросы) ЛГ и ФСГ отсутствует; секреция ЛГ не усиливается при стимуляции гонадолиберином. При биопсии яичек обнаруживают хорошо развитые извитые семенные канальцы, избыток зрелых клеток Лейдига, половые клетки на разных стадиях сперматогенеза. В некоторых извитых семенных канальцах выявляются дегенерирующие половые клетки. У взрослых результаты пробы с гонадолиберином нормальные; у некоторых больных с повреждением сперматогенного эпителия повышен уровень ФСГ. У большинства мужчин с семейным тестостероновым токсикозом фертильность не нарушена. Недавно появилось сообщение о двух мальчиках с синдромом Мак-Кьюна—Олбрайта и семейным тестостероновым токсикозом.
з. Лечение андрогенами, например при апластической анемии, вызывает ускорение роста и увеличение полового члена.
В. Обследование
1. Анамнез. Выясняют, когда ускорился рост и начали увеличиваться половые органы, появились запах пота и лобковое оволосение, кожа стала жирной, а волосы — сальными. Собирают сведения об инфекционных заболеваниях ЦНС и особенностях роста и полового развития родственников. Надо учитывать, что у детей с преждевременным половым развитием, вызванным заболеванием ЦНС, часто имеются неврологические нарушения.
2. Осмотр и физикальное исследование. Измеряют рост и вес и определяют стадию полового развития. Если половой член увеличивается, а яички — нет, следует заподозрить ложное преждевременное половое развитие. Одностороннее увеличение яичка указывает на новообразование. Повышенное АД, объемное образование в брюшной полости и проявления синдрома Кушинга свидетельствуют об опухоли надпочечников. Необходимо полное неврологическое обследование и офтальмоскопия.
3. Лабораторная диагностика. Определяют уровень тестостерона и базальные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке. Проводят пробу с гонадолиберином (см. табл. 22.8 и гл. 20, п. VI.Б). При истинном преждевременном половом развитии максимальные уровни ЛГ и ФСГ после введения гонадолиберина повышаются так же, как у здоровых мальчиков пубертатного возраста, причем уровень ЛГ возрастает сильнее, чем уровень ФСГ. Проба с гонадолиберином позволяет отличить истинное преждевременное половое развитие от ложного, но не выявляет причину заболевания. При необходимости исследуют функцию щитовидной железы, а при подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников или опухоль надпочечников определяют уровни кортикостероидов.
4. Инструментальная диагностика. Всем больным с предварительным диагнозом истинного преждевременного полового развития определяют костный возраст по рентгенограмме левой кисти и запястья и проводят КТ или МРТ черепа. Эти исследования также показаны при подозрении на опухоль надпочечников.
5. Если у больного с преждевременным половым развитием обнаружено новообразование ЦНС, локализованное по средней линии, обязательно измеряют уровни альфа-фетопротеина и бета-субъединицы ХГ в сыворотке и СМЖ, чтобы исключить герминогенную опухоль.
Г. Лечение
1. Истинное преждевременное половое развитие. Самое частое осложнение истинного преждевременного полового развития — низкорослость во взрослом возрасте. Отставание в росте зависит от срока начала заболевания. Цель лечения преждевременного полового развития — подавление импульсной секреции ЛГ и ФСГ. Ранее для этого широко применяли медроксипрогестерона ацетат и ципротерона ацетат. Эти препараты тормозят половое созревание, но не препятствуют ускоренному созреванию скелета. Поэтому в последнее время используют синтетические аналоги гонадолиберина.
а. Аналоги гонадолиберина вызывают десенситизацию рецепторов гонадолиберина на гонадотропных клетках аденогипофиза и тем самым подавляют импульсную секрецию ЛГ и ФСГ. Более подробно механизм действия аналогов гонадолиберина описан в гл. 50, п. IV.Г.2.а.
1) Препараты короткого действия
а) Деслорелин, 4 мкг/кг, в/м, 1 раз в сутки на ночь.
б) Бусерелин в виде аэрозоля для интраназального введения, 1800 мкг/сут, в 2 приема (утром и вечером).
в) Нафарелина ацетат в виде аэрозоля для интраназального введения, 1200—1600 мкг/сут, в 2 приема (утром и вечером).
Лечение обычно продолжают 6—12 мес.
2) Пролонгированные препараты выпускают в виде суспензии микрокапсул. Микрокапсулы, содержащие препарат, состоят из полимеров, постепенно распадающихся в организме.
а) Лейпрорелина ацетат в суспензии, 300 мкг/кг, 1 раз в 28 сут, в/м.
б) Трипторелина ацетат в суспензии, 60—100 мкг/кг, 1 раз в 28 сут, в/м.
Лечение продолжают 1—3 года и прекращают в возрасте 11—12 лет. Терапевтическая эффективность пролонгированных препаратов такая же, как у препаратов короткого действия. Поскольку лечение пролонгированными препаратами удобнее для больного и врача, в последнее время применяют главным образом именно эти препараты.
Лечение аналогами гонадолиберина блокирует преждевременное половое развитие и ускорение роста и тем самым предупреждает низкорослость. После отмены препаратов функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы быстро восстанавливается и половое развитие возобновляется.
У некоторых больных во время лечения аналогами гонадолиберина скорость роста становится ниже возрастной нормы. Это снижение может быть вызвано самим лечением либо означает, что период пубертатного ускорения роста уже пройден из-за преждевременного созревания скелета. Иногда наблюдается снижение базального и стимулированного соматолиберином уровней СТГ. Это объясняется увеличением индекса массы тела у больных с истинным преждевременным половым развитием.
б. Если причина истинного преждевременного полового развития — диагностированное заболевание ЦНС, наряду с лечением аналогами гонадолиберина проводят этиологическое или симптоматическое лечение. Одна из частых патологий — гамартома гипоталамуса. Ее находят у 50% мальчиков и 16% девочек с истинным преждевременным половым развитием. Как правило, гамартома растет медленно и не вызывает тяжелых неврологических нарушений. Хирургическое вмешательство необязательно. Симптоматическое лечение при гамартоме включает противосудорожные средства.
2. Ложное преждевременное половое развитие. Если ложное преждевременное половое развитие проявляется как изолированное преждевременное адренархе, лечение не требуется. При андрогенсекретирующих опухолях показано хирургическое вмешательство. Больным с врожденной гиперплазией коры надпочечников назначают заместительную терапию кортикостероидами. При лейдигоме показана орхиэктомия. Внутричерепные герминогенные опухоли хорошо поддаются облучению. Если у больного с опухолью развивается тяжелая гидроцефалия, показано вентрикулоперитонеальное шунтирование. После наложения вентрикулоперитонеального шунта проводят полихимиотерапию. У некоторых больных с ложным преждевременным половым развитием раннее созревание скелета может спровоцировать истинное преждевременное половое развитие (даже при правильном лечении). В таких случаях показаны аналоги гонадолиберина.
3. Семейный тестостероновый токсикоз. Назначают медроксипрогестерона ацетат, 100—150 мг в/м, 1 раз в 2 нед. Хорошие результаты дает длительное лечение кетоконазолом — противогрибковым препаратом, подавляющим синтез андрогенов. Кетоконазол назначают внутрь, по 200 мг каждые 8 ч. Если во время лечения кетоконазолом повышаются уровни гонадотропных гормонов, добавляют аналоги гонадолиберина. Для кратковременного подавления секреции тестостерона назначают комбинацию спиронолактона (1 мг/кг внутрь, каждые 12 ч) и ингибитора ароматазы — тестолактона (начинают с 5 мг/кг внутрь, каждые 6 ч; дозу постепенно увеличивают до 10 мг/кг).
Литература
1. Boucekkine C, et al. Treatment of central precocious puberty with sustained-release triptorelin. Arch Pediatr 1:1127, 1994.
2. Burstein S, et al. Early determination of androgen responsiveness is important in the management of microphallus. Lancet ii:983, 1979.
3. Hezmall HP, Lipshultz LI. Cryptorchidism and infertility. Urol Clin North Am 9:364, 1982.
4. Holland FJ, et al. Gonadotropin-independent precocious puberty ("Testotoxicosis"): Influence of maturational status on response to ketoconazole. J Clin Endocrinol Metab 64:328, 1987.
5. Hutson JM, Donahoe PK. The hormone control of testicular descent. Endocr Rev 7:270, 1986.
6. Kamp GA, et al. Low growth hormone levels are related to increased body mass index and do not reflect impaired growth in luteinizing hormone-releasing hormone agonist-treated children with precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 72:301, 1991.
7. Kawate N, et al. Identification of constitutively activating mutation of the luteinizing hormone receptor in a family with male limited gonadotrophin independent precocious puberty (testotoxicosis). J Med Genet 32:553, 1995.
8. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13, 1970.
9. Moore DC, et al. Hormonal changes during puberty: V. Transient puberty gynecomastia: Abnormal androgen to estrogen ratios. J Clin Endocrinol Metab 58:492, 1984.
10. Oerter KE, et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 71:1251, 1990.
11. Pescovitz OH, et al. The NIH experience with precocious puberty: Diagnostic subgroups and response to short-term luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy. J Pediatr 108:47, 1986.
12. Rajfer J, et al. Hormonal therapy of cryptorchidism: A randomized, double-blind study comparing human chorionic gonadotropin and gonadotropin-releasing hormone. New Engl J Med 314:466, 1986.
13. Roger M, et al. Long term treatment of male and female precocious puberty by periodic administration of a long-acting preparation of D-Trp6-luteinizing hormone-releasing hormone microcapsules. J Clin Endocrinol Metab 62:670, 1986.
14. Root AW. Editorial: Magnetic resonance imaging in hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 72:10, 1991.
15. Rosenfield RL. Diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 70:559, 1990.
16. Shalet SM. Endocrine consequences of treatment of malignant disease. Arch Dis Child 64:1635, 1989.
17. Stanhope R, et al. Induction of puberty by pulsatile gonadotropin releasing hormone. Lancet ii:552, 1987.
18. Stanhope R, Preece MA. Management of constitutional delay of growth and puberty. Arch Dis Child 63:1104, 1988.
19. Wortsman J, Hughes LF. Case report: olfactory function in a fertile eunuch with Kallmann syndrome. Am J Med Sci 311:135, 1996.
20. Wu FCW, et al. Patterns of pulsatile luteinizing hormone and follicle stimulating hormone secretion in prepubertal (midchildhood) boys and girls and patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (Kallmann's syndrome): A study using an ultrasensitive time-resolved immunofluorometric assay. J Clin Endocrinol Metab 72:1229, 1991.
