Глава 23. Нарушения половой функции у мужчин

Р. Свердлофф, Ш. Бхасин

Физиология половой системы

I. Строение и функции яичек. Яичко содержит как половые, так и эндокринные клетки. Их взаимодействие обеспечивает нормальную половую функцию.

А. Эндокринные клетки

1. Клетки Лейдига, или интерстициальные клетки, располагаются в строме яичка вокруг извитых семенных канальцев и секретируют основное количество тестостерона (этот гормон образуется также в коре надпочечников). Тестостерон и его производные регулируют дифференцировку половых органов, половое развитие, сперматогенез и образование спермы и необходимы для поддержания полового влечения, потенции и эякуляции.

2. Клетки Сертоли вместе с половыми клетками образуют стенку извитых семенных канальцев и отделены от клеток Лейдига базальной мембраной. Клетки Сертоли служат опорой для сперматогониев и сперматоцитов и участвуют в эндокринной регуляции сперматогенеза. Основные продукты клеток Сертоли: фактор регрессии мюллеровых протоков (секретируется в эмбриональном периоде), андрогенсвязывающий белок, активин и ингибин.

Б. Половые клетки. После 22-й недели эмбриогенеза первичные половые клетки дифференцируются в сперматогонии. Образование сперматозоидов из сперматогониев (сперматогенез) начинается в пубертатном периоде и продолжается непрерывно до глубокой старости. Сперматогенез включает несколько стадий:

1. Размножение сперматогониев путем митоза. При этом образуются сперматоциты I порядка.

2. Сперматоциты I порядка вступают в мейоз. После 1-го деления мейоза образуются сперматоциты II порядка, а после 2-го деления — сперматиды. Из одного сперматоцита I порядка образуются четыре сперматиды.

3. Сперматиды, не делясь, превращаются в сперматозоиды — зрелые мужские половые клетки, содержащие гаплоидный набор хромосом, необходимый для оплодотворения. У здорового мужчины за сутки образуется около 100 млн сперматозоидов.

II. Регуляция функции яичек. В регуляции функции яичек участвуют кора головного мозга, подкорковые структуры, гипоталамус, гипофиз, а также сами эндокринные и половые клетки яичек. Система регуляции включает несколько петель отрицательной обратной связи (см. рис. 23.1).

А. Гипоталамус секретирует гонадолиберин — стимулятор секреции ЛГ и ФСГ в аденогипофизе. Секреция гонадолиберина контролируется множеством нервных и гуморальных сигналов, которые интегрируются гипоталамусом.

1. Секреция и эффекты гонадолиберина. Нейроны гипоталамуса секретируют гонадолиберин в воротную систему гипофиза не непрерывно, а импульсно. Именно импульсное воздействие гонадолиберина на гонадотропные клетки стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и ФСГ.

2. Регуляция секреции гонадолиберина

а. Вышележащие отделы ЦНС, в том числе кора и лимбическая система, могут как стимулировать, так и подавлять секрецию.

б. Половые гормоны. Тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол подавляют секрецию гонадолиберина по принципу отрицательной обратной связи.

в. Медиаторы. Норадреналин стимулирует, а дофамин и эндорфины подавляют секрецию гонадолиберина. Мелатонин регулирует суточный и сезонный ритм секреции гонадолиберина.

Б. Гипофиз

1. ЛГ действует в первую очередь на клетки Лейдига. Связывание ЛГ с мембранными рецепторами активирует аденилатциклазу. Повышение уровня цАМФ в клетках Лейдига ускоряет метаболизм холестерина. В результате увеличивается содержание субстратов стероидогенеза и синтез половых гормонов ускоряется.

2. ФСГ действует преимущественно на клетки Сертоли. Действие ФСГ также опосредуется аденилатциклазой. Накопление цАМФ активирует протеинкиназу A. В результате усиливается синтез белков, в том числе — андрогенсвязывающего белка, ингибина, активина, тканевого активатора плазминогена, гамма-глутамилтрансферазы и ингибитора протеинкиназы. Первые три белка секретируются в просвет извитых семенных канальцев и участвуют в сперматогенезе. Роль остальных белков пока не выяснена. ФСГ не влияет на стероидогенез в клетках Лейдига, но стимулирует их дифференцировку и тем самым косвенно усиливает продукцию тестостерона. Кроме того, ФСГ стимулирует созревание сперматид.

3. У взрослых секреция ЛГ и ФСГ так же, как и секреция гонадолиберина, имеет импульсный характер. Соотношение уровней ЛГ и ФСГ в крови зависит от частоты выбросов гонадолиберина. Уровни ЛГ и ФСГ регулируются не только гонадолиберином. По принципу отрицательной обратной связи секреция ЛГ подавляется тестостероном, дигидротестостероном и эстрадиолом, а секреция ФСГ — ингибином.

В. Яички

1. Тестостерон

а. Метаболизм (см. также рис. 22.1)

1) В митохондриях клеток Лейдига холестерин превращается в прегненолон. В цитозоле из прегненолона образуется тестостерон. Синтез тестостерона включает несколько этапов. Секреция тестостерона контролируется ЛГ и имеет импульсный характер: выбросы тестостерона из клеток Лейдига происходят каждые 60—90 мин. За сутки секретируется около 7 мг тестостерона. Тестостерон инактивируется в печени и выводится главным образом с мочой в виде 17-кетостероидов (андростерона и этиохоланолона).

2) Свободный тестостерон и тестостерон, связанный с сывороточным альбумином, легко проникают в клетки-мишени. Внутри клеток тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрадиол. Превращение тестостерона в дигидротестостерон происходит как в яичках, так и вне яичек с участием 5альфа-редуктазы. Основное количество дигидротестостерона (около 300 мкг/сут) образуется в предстательной железе. Физиологическая активность тестостерона и дигидротестостерона различна. Например, дигидротестостерон стимулирует пролиферацию клеток предстательной железы гораздо сильнее, чем тестостерон. Поэтому для лечения гиперплазии и новообразований предстательной железы используют ингибиторы 5альфа-редуктазы. Эстрадиол синтезируется из тестостерона с участием ароматазы. У взрослого мужчины за сутки образуется около 40 мкг эстрадиола, из них 10 мкг — в яичках и 30 мкг — вне яичек.

3) Недавно были открыты новые особенности регуляции метаболизма тестостерона в яичках. В опытах на крысах показали, что 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа конкурирует с 17альфа-гидроксилазой за общий субстрат — 17-гидроксипрогестерон. 17альфа-гидроксилаза превращает 17-гидроксипрогестерон в предшественник тестостерона — андростендион, тогда как 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназа превращает 17-гидроксипрогестерон в 17альфа-гидрокси, 20альфа-дигидропрогестерон. Это вещество в дальнейшем не превращается в андрогены. Таким образом, повышение активности 20альфа-гидроксистероиддегидрогеназы может блокировать продукцию тестостерона. Выяснилось также, что восстановленные по C-21 5альфа-стероиды (в том числе дигидротестостерон и 5альфа-прегнан-3,20-дион) ингибируют 17альфа-гидроксилазу. Это означает, что повышение активности 5альфа-редуктазы может блокировать образование андростендиона и, следовательно, тестостерона.

б. Транспорт

1) Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые гормоны, и с альбумином. Доля свободного тестостерона составляет 1—3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, — около 40% общего количества тестостерона в сыворотке. В клетки-мишени может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Таким образом, примерно половина циркулирующего тестостерона доступна для клеток-мишеней.

2) Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени. Тестостерон подавляет, а эстрогены стимулируют синтез этого глобулина, поэтому его уровень зависит от отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

3) Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, изменяется при многих заболеваниях. Например, при алкогольном циррозе печени его уровень повышается. Механизм этого повышения следующий: из-за прямого токсического действия алкоголя на яички секреция тестостерона снижается. В то же время в надпочечниках продолжается секреция андростендиона. Из-за повреждения печени андростендион не выводится из организма в виде 17-кетостероидов, а превращается в эстрогены в разных тканях. Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона у больных развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны). Поэтому при обследовании больных с алкогольным циррозом и гинекомастией обязательно надо определять как общий, так и свободный тестостерон.

На синтез глобулина, связывающего половые гормоны, действуют также T₃ и T₄. При гипотиреозе уровень этого глобулина падает, а при тиреотоксикозе возрастает. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, зависит от веса и количества жировой клетчатки и снижается при акромегалии и ожирении.

в. Механизм действия (см. рис. 23.2)

1) Рецепторы андрогенов принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов (лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции). К этому же семейству относятся рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы T₃ и T₄ и рецепторы 1,25(OH)₂D₃. Все эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени.

2) Рецептор андрогенов — это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100 000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже — для тестостерона и минимальна — для 3альфа-андростендиола. Антагонисты андрогенов (например, ципротерон) нарушают связывание тестостерона и дигидротестостерона с рецептором и потому используются для лечения заболеваний, вызванных избытком андрогенов.

3) При связывании гормона с соответствующим доменом происходит активация рецептора. Активированный рецептор перемещается в ядро и присоединяется к определенной последовательности гена-мишени (эту последовательность называют гормон-чувствительным элементом гена). Затем рецептор активирует транскрипцию гена-мишени, и в результате образуется специфический белок.

2. Андрогенсвязывающий белок. Этот гликопротеид синтезируется в клетках Сертоли. Стимулятором синтеза служит ФСГ. По первичной структуре андрогенсвязывающий белок идентичен глобулину, связывающему половые гормоны, но отличается от него углеводными остатками. Кроме того, глобулин, связывающий половые гормоны, образуется преимущественно в печени и выбрасывается в кровь, а андрогенсвязывающий белок поступает из клеток Сертоли непосредственно в половые клетки и в просвет извитых семенных канальцев. Концентрация андрогенсвязывающего белка максимальна в головке придатка яичка. Функции андрогенсвязывающего белка:

а. Трансмембранный и внутриклеточный транспорт андрогенов в половых клетках; стимуляция созревания сперматоцитов II порядка.

б. Депонирование андрогенов в извитых семенных канальцах.

в. Транспорт андрогенов из извитых семенных канальцев в сеть яичка и придаток яичка.

3. Регуляция сперматогенеза

а. Главные регуляторы сперматогенеза — это ЛГ, тестостерон и ФСГ. ЛГ стимулирует секрецию тестостерона в клетках Лейдига, тестостерон действует непосредственно на половые клетки, а ФСГ контролирует конечный этап сперматогенеза.

б. Тестостерон необходим для индукции сперматогенеза в пубертатном периоде и его поддержания в зрелом возрасте. Тестостерон стимулирует размножение сперматогониев и мейоз сперматоцитов. Даже незначительное нарушение ритма секреции тестостерона или малейший дефицит тестостерона могут привести к торможению сперматогенеза и даже к бесплодию. Лечить заболевания, вызванные дефицитом тестостерона, очень трудно. Например, заместительная терапия андрогенами у больных вторичным гипогонадизмом не индуцирует сперматогенез. Во-первых, экзогенные андрогены подавляют остаточную секрецию ЛГ. Во-вторых, допустимые дозы препаратов для в/м введения и накожного применения не позволяют создать нужную концентрацию тестостерона в яичках.

в. Напротив, лечение вторичного гипогонадизма человеческим ХГ стимулирует синтез тестостерона в яичках и индуцирует сперматогенез. Однако при лечении тяжелого вторичного гипогонадизма одним ХГ сперматогенез останавливается на стадии образования сперматид. Чтобы добиться созревания сперматозоидов, назначают ФСГ. Сам по себе ФСГ не индуцирует сперматогенез, но если ФСГ вводят после ХГ, образуются зрелые сперматозоиды в количестве, достаточном для оплодотворения. Отсюда следует, что ФСГ необходим для образования зрелых сперматозоидов из сперматид.

Роль ФСГ в поддержании сперматогенеза неясна. У больных с тяжелым вторичным гипогонадизмом, прошедших курс лечения ХГ и ФСГ, удается поддерживать сперматогенез только с помощью ХГ. При умеренном дефиците гонадотропных гормонов сначала назначают ФСГ, а затем используют только ХГ, после чего число сперматозоидов в эякуляте становится почти нормальным.

4. Роль яичек в регуляции секреции ЛГ и ФСГ

а. Андрогены и эстрогены

1) Эстрадиол в физиологических дозах снижает уровни ФСГ и ЛГ в сыворотке. Одновременно уменьшается амплитуда выбросов ЛГ, но их частота не меняется. Роль тестостерона более сложна, поскольку он одновременно является и андрогеном, и предшественником эстрогенов. Однако показано, что «чистый» андрогенный эффект тестостерона заключается в снижении частоты выбросов ЛГ.

Точно не установлено, как влияет эстрадиол, образующийся из тестостерона, на секрецию ЛГ и ФСГ. Например, у мужчин введение тестостерона после приема селективных ингибиторов ароматазы не изменяет параметры секреции ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ и ФСГ не изменяется и после введения тестостерона на фоне приема кломифена — конкурентного блокатора рецепторов эстрогенов.

2) Действие тестостерона и дигидротестостерона на гипоталамо-гипофизарную систему. Так же как и в других тканях, в аденогипофизе, гипоталамусе, гиппокампе и миндалевидном теле тестостерон превращается в дигидротестостерон с участием 5альфа-редуктазы. Первоначально считалось, что оба андрогена в равной степени способны блокировать секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и ЛГ в аденогипофизе. В таком случае блокирующий эффект тестостерона должен был бы снижаться при введении ингибиторов 5альфа-редуктазы. Однако оказалось, что эти ингибиторы почти не влияют на блокирующий эффект тестостерона. На этом основании заключили, что главным блокатором секреции гонадолиберина и ЛГ является именно тестостерон, а не дигидротестостерон.

б. Ингибин и активин. Экспериментаторы давно установили, что после повреждения извитых семенных канальцев повышаются только уровни ФСГ (но не ЛГ). Чтобы объяснить этот феномен, R. McCullagh в начале 40-х годов предположил, что клетки извитых семенных канальцев образуют ингибин — пептид, который избирательно подавляет секрецию ФСГ. Действие, сходное с действием этого гипотетического пептида, оказывали жидкая часть спермы, жидкость сети яичка, водные экстракты тканей яичка и культуральная жидкость, в которой выращивали клетки Сертоли. Позже ингибин был выделен, и его источником оказались клетки Сертоли. Было доказано, что ингибин является мощным блокатором секреции ФСГ. Затем установили, что клетки Сертоли секретируют пептид, стимулирующий секрецию ФСГ — активин.

5. Взаимоотношения между клетками Сертоли, клетками Лейдига и половыми клетками. Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro показали, что в яичках существует сложная система паракринной регуляции.

а. Клетки Сертоли секретируют целый ряд пептидов, действующих на клетки Лейдига.

1) Ингибин, активин и ИФР-I усиливают экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активируют стероидогенез. Стимулятором синтеза ингибина, активина и ИФР-I в клетках Сертоли является ХГ.

2) Трансформирующие факторы роста альфа и бета подавляют стероидогенез в клетках Лейдига. В то же время образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоли тормозится ФСГ.

б. Сперматогонии стимулируют синтез ингибина и подавляют синтез эстрадиола в клетках Сертоли. Сперматоциты II порядка и сперматиды усиливают действие ФСГ на клетки Сертоли. Механизмы взаимодействий половых клеток с клетками Сертоли пока не выяснены.

Болезни половой системы

III. Гипогонадизм. Это патологическое состояние, обусловленное дефицитом или нарушениями действия тестостерона. Дефицит тестостерона может быть вызван дисфункцией яичек (первичный гипогонадизм) либо дисфункцией гипоталамуса или гипофиза (вторичный гипогонадизм). Нарушения действия тестостерона вызваны резистентностью тканей-мишеней к этому гормону или к дигидротестостерону. Гипогонадизм у мужчин называют также тестикулярной недостаточностью.

А. Клиническая картина зависит от возраста, в котором впервые возник дефицит тестостерона.

1. Дефицит тестостерона во внутриутробном периоде. Наружные мужские половые органы формируются в первые 16 нед эмбриогенеза (см. гл. 22, п. I.А.3). Если дефицит тестостерона или резистентность тканей-мишеней к андрогенам возникают до или во время этой стадии, то у новорожденного обнаруживаются наружные половые органы промежуточного типа. Их строение зависит от степени дефицита андрогенов и варьирует от гипоспадии до нормальных наружных женских половых органов и укороченного влагалища. Если секреция андрогенов или их действие нарушается после окончания половой дифференцировки, то у новорожденного имеется микропения. В частности, микропения развивается при врожденном изолированном дефиците гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана).

2. Дефицит тестостерона в препубертатном и пубертатном возрасте вызывает задержку полового развития или евнухоидизм. Из-за отсутствия тестостерона и его производного — эстрадиола закрытие эпифизарных зон роста запаздывает. Поэтому трубчатые кости продолжают расти, и телосложение становится евнухоидным (размах рук как минимум на 8 см превышает рост).

3. Дефицит тестостерона после пубертатного периода

а. Половое развитие у таких больных не было нарушено, поэтому телосложение и голос у них нормальные. В то же время больные жалуются на снижение полового влечения, импотенцию и бесплодие. Как правило, оволосение андрогензависимых зон (лица, лобка и подмышечных впадин) скудное, мышечная масса снижена, яички маленькие и мягкие. Иногда отмечается гинекомастия, обусловленная увеличением отношения эстрадиол/тестостерон в сыворотке.

б. При оценке роста волос в андрогензависимых зонах надо учитывать наследственность и расовую принадлежность больного. Некоторые белые мужчины бреются несколько раз в день, а негры, азиаты и американские индейцы — 1 раз в 3 дня. Кроме того, у негров, азиатов и индейцев даже в норме оволосение на теле ограничено только подмышечными областями, лобком и областью грудины. У белых оволосение может распространяться на всю грудь, спину и поясницу. Если у белого мужчины волосы на груди отсутствуют, а лобковое оволосение скудное или по женскому типу, следует заподозрить тяжелый длительный дефицит андрогенов. При умеренном дефиците андрогенов больной начинает реже бриться, а оволосение на теле нарушается не так явно. Полезно попросить больного сравнить рост волос у себя и у кого-либо из родственников-мужчин. Таким образом можно выявить наследственную природу нарушений оволосения.

Б. Принципы обследования

1. Лабораторная диагностика

а. Прежде всего определяют уровень общего тестостерона в сыворотке (норма 260—1100 нг%). Так как секреция тестостерона имеет импульсный характер, лучше всего измерить концентрацию гормона в смеси трех образцов плазмы, взятых с интервалом примерно 20—30 мин. Определяют также уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Если уровень общего тестостерона снижен, а уровень глобулина, связывающего половые гормоны, нормальный, диагноз гипогонадизма считают подтвержденным и переходят к выяснению причины патологии.

б. Если имеются клинические проявления гипогонадизма, но уровень общего или свободного тестостерона нормальный, следует заподозрить резистентность к андрогенам. Если содержание общего тестостерона снижено, но клинических проявлений гипогонадизма нет, вероятен врожденный или приобретенный дефицит глобулина, связывающего половые гормоны. Дефицит глобулина, связывающего половые гормоны, наблюдается, например, при тяжелом ожирении. В таких случаях уровень общего тестостерона снижен, а уровни свободного и связанного с альбумином тестостерона нормальные.

2. Дифференциальная диагностика вторичного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития. Такая задача нередко возникает при обследовании подростков и молодых мужчин с клиническими и биохимическими признаками вторичного гипогонадизма. Для правильного диагноза необходимо тщательно собрать анамнез.

а. Вторичный гипогонадизм, обусловленный гипопитуитаризмом, проявляется в препубертатном возрасте и обычно сопровождается задержкой роста, вторичной надпочечниковой недостаточностью либо вторичным гипотиреозом.

б. Вторичный гипогонадизм, обусловленный иными причинами, проявляется только в пубертатном возрасте как задержка полового развития.

в. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов базальные уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона и секреторная реакция аденогипофиза на гонадолиберин намного ниже возрастной нормы и соответствуют нормам для препубертатного периода. Однако такие же нарушения наблюдаются и у подростков и молодых мужчин с конституциональной задержкой полового развития. Поэтому различить изолированный дефицит гонадотропных гормонов и конституциональную задержку полового развития нелегко. Приходится учитывать множество клинических и лабораторных показателей и длительно наблюдать больного.

1) Постепенное увеличение яичек и наступление адренархе говорят о том, что задержка полового развития имела конституциональный характер.

2) Изолированный дефицит гонадотропных гормонов как отдельное заболевание встречается очень редко и примерно в половине случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Гораздо чаще изолированный дефицит гонадотропных гормонов сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, микропенией и крипторхизмом. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — синдром Кальмана. Этот синдром наследуется X-сцепленно, рецессивно либо аутосомно-доминантно. Его основные клинические проявления: гипогонадизм, аносмия или гипосмия, дефекты лица по средней линии.

3) Нужно внимательно изучить данные о скорости роста и физическом развитии больного. При конституциональной задержке полового развития скорость роста в препубертатном возрасте снижена. При изолированном дефиците гонадотропных гормонов скорость роста в препубертатном возрасте нормальная; в пубертатном возрасте она также в пределах нормы либо слегка снижена. У взрослых больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов нередко отмечается высокорослость в сочетании с евнухоидизмом.

4) Ценные сведения может дать высокочувствительный твердофазный иммунофлюоресцентный анализ уровня ЛГ в сыворотке. Для оценки результатов необходимо располагать данными об уровнях ЛГ при конституциональной задержке полового развития и при изолированном дефиците гонадотропных гормонов (эти данные должны быть накоплены в каждой лаборатории).

5) Импульсный характер секреции ЛГ в ночные часы свидетельствует о начале полового развития.

6) При изолированном дефиците гонадотропных гормонов уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке соответствует возрастной норме. При конституциональной задержке полового развития уровень дегидроэпиандростерона сульфата снижен.

7) При конституциональной задержке полового развития костный возраст отстает от паспортного.

В. Установление причины гипогонадизма. Классификация гипогонадизма приведена в табл. 23.1. Лабораторные показатели, характерные для разных форм гипогонадизма, перечислены в табл. 23.2.

1. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность). Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и повышенные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке. Дефицит тестостерона обычно сочетается с поражением извитых семенных канальцев, что приводит к азооспермии и бесплодию.

2. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность)

а. Характерные биохимические признаки: низкий уровень тестостерона в сыворотке и пониженные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке.

б. Гипогонадизм в сочетании с аносмией или несахарным диабетом указывает на патологию гипоталамуса, а в сочетании с дефектами полей зрения — на патологию гипофиза.

в. Нередкая причина вторичного гипогонадизма — гиперпролактинемия. Чтобы исключить пролактиному, у всех больных с вторичным гипогонадизмом определяют уровень пролактина в сыворотке.

г. Для уточнения диагноза проводят КТ или МРТ гипоталамо-гипофизарной области.

д. Современные иммуноферментные и иммунофлюоресцентные диагностические наборы позволяют обнаруживать малейшие количества ЛГ и ФСГ. Однако иногда даже с помощью таких наборов не удается подтвердить дефицит ЛГ и ФСГ. В таких случаях прибегают к стимуляционным пробам.

1) Проба с кломифеном позволяет оценить резерв ЛГ и ФСГ. Кломифена цитрат (конкурентный блокатор рецепторов андрогенов) назначают внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 7—10 сут. У здоровых мужчин кломифен блокирует тормозящее действие андрогенов на гипоталамус и тем самым разрывает петлю отрицательной обратной связи. В результате уровни ЛГ и ФСГ значительно повышаются. У больных вторичным гипогонадизмом реакция на кломифен отсутствует, либо уровни ЛГ и ФСГ повышаются менее чем в 2 раза.

2) Проба с гонадолиберином (однократное в/в или п/к введение 100 мкг гонадорелина) не позволяет отличить патологию гипоталамуса от патологии аденогипофиза, так как и в том, и в другом случае уровень ЛГ после стимуляции не повышается либо повышается незначительно. Поэтому для дифференциального диагноза используют пробу с многократным введением гонадолиберина. На протяжении 7 сут вводят гонадорелин в/в струйно в дозе 100 мкг 1 раз в сутки. После последней инфузии определяют уровень ЛГ. Если гипогонадизм обусловлен патологией аденогипофиза, уровень ЛГ не увеличивается. Если имеется патология гипоталамуса, то уровень ЛГ значительно повышается.

е. Схема дифференциального диагноза вторичного гипогонадизма представлена на рис. 23.3.

3. Нарушения действия андрогенов

а. Причины резистентности тканей-мишеней к тестостерону:

1) Недостаточность 5альфа-редуктазы (тестостерон не превращается в дигидротестостерон).

2) Генетические дефекты рецепторов андрогенов (нарушено связывание тестостерона или дигидротестостерона с рецепторами; гормон-рецепторный комплекс не активируется либо не взаимодействует с ДНК).

б. Самая частая причина резистентности к тестостерону — дефекты рецепторов андрогенов. Характерный признак — повышенные уровни тестостерона в сыворотке и ЛГ в сыворотке. Клинические проявления резистентности к тестостерону: псевдогермафродитизм и гинекомастия. Гинекомастия обусловлена повышением уровня эстрадиола. Он образуется из тестостерона в периферических тканях и секретируется в яичках под влиянием ЛГ.

Г. Отдельные формы первичного гипогонадизма

1. Синдром Клайнфельтера

а. Распространенность среди мужчин составляет 1:500. Синдром Клайнфельтера — самая частая причина нарушений полового развития и бесплодия.

б. Этиология. Синдром обусловлен полисомией по X-хромосоме. Для классического варианта характерен кариотип 47,XXY; реже встречаются кариотипы 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY. У 10% больных имеется мозаицизм (например, 46,XY/47,XXY).

в. Классический вариант синдрома. Обычно больные обращаются к врачу в зрелом возрасте с жалобами на бесплодие или гинекомастию. Фенотип у больных мужской; характерны высокорослость, непропорционально длинные ноги, евнухоидное телосложение, гинекомастия, азооспермия. Оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует, отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Яички плотные, маленькие (длинная ось < 2 см). При биопсии яичка находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует.

г. Мозаицизм проявляется менее тяжелыми нарушениями. У четверти больных с мозаицизмом яички имеют нормальный размер. Сперматогенез отсутствует только у половины больных.

д. Сопутствующие заболевания. У 30—50% больных симптомы гипогонадизма сочетаются с ожирением и варикозным расширением вен ног. Часто наблюдаются заболевания щитовидной железы (преимущественно хронический лимфоцитарный тиреоидит), сахарный диабет (преимущественно инсулинонезависимый), остеопороз и ХОЗЛ. У мужчин с синдромом Клайнфельтера риск рака молочной железы в 20 раз выше, чем у мужчин с нормальным кариотипом, но в 5 раз ниже, чем у женщин. Нередко отмечаются умеренная умственная отсталость и нарушения социальной адаптации. У большинства больных формируется гетеросексуальная ориентация, и они ведут половую жизнь как здоровые мужчины.

е. Лабораторная диагностика. При классическом варианте синдрома уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке повышены, уровень тестостерона в сыворотке нормальный или снижен. Самый важный биохимический признак, позволяющий заподозрить синдром Клайнфельтера, — повышенный уровень ФСГ. Для подтверждения или уточнения диагноза проводят цитогенетическое исследование. Сначала определяют кариотип лимфоцитов. Почти у всех больных с классическим вариантом синдрома выявляется лишняя X-хромосома. При мозаичном варианте синдрома хромосомные аномалии могут локализоваться только в клетках яичек, поэтому диагноз подтверждают биопсией яичка.

2. Первичный гипогонадизм, вызванный противоопухолевой терапией. Противоопухолевые препараты и облучение повреждают преимущественно сперматогенный эпителий, что приводит к изолированной азооспермии и бесплодию (см. гл. 23, п. IV.В.4.б). Однако нередко после противоопухолевой терапии появляются симптомы, обусловленные нарушением функции или повреждением клеток Лейдига: гинекомастия, снижение полового влечения, импотенция.

а. Алкилирующие препараты, применяемые в полихимиотерапии, оказывают прямое токсическое действие на клетки Лейдига. К таким препаратам относятся циклофосфамид, хлорметин, кармустин, ломустин, мелфалан, тиоТЭФ. Полихимиотерапия острого лейкоза и лимфогранулематоза у мальчиков пубертатного возраста приводит к снижению уровня тестостерона и повышению базального уровня ЛГ. Напротив, у взрослых, получавших алкилирующие препараты, уровень тестостерона нормальный, а нарушение функции клеток Лейдига подтверждается только усилением секреции ЛГ в ответ на введение гонадолиберина.

б. Антиандрогены (нилутамид, флутамид) вызывают резистентность к тестостерону. Уровень тестостерона в сыворотке при этом может повышаться или остается нормальным. Другие побочные эффекты антиандрогенов — гинекомастия и снижение полового влечения.

в. Облучение в дозе > 0,2 Гр приводит к первичному гипогонадизму. Предполагают, что подавление секреции тестостерона вызвано уменьшением кровотока в яичках. Показали, что у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, подвергшихся направленному облучению паховых лимфоузлов, развивается хронический дефицит тестостерона. Напротив, у взрослых больных снижение уровня тестостерона после облучения обычно преходящее.

3. Другие причины первичного гипогонадизма

а. Прием диэтилстильбэстрола или медроксипрогестерона ацетата матерью во время беременности может привести к тяжелым аномалиям половых органов у мальчика. Клинические исследования и эксперименты на животных показали, что диэтилстильбэстрол вызывает сперматоцеле или анорхию, а медроксипрогестерона ацетат вызывает аномалии наружных половых органов. Поэтому при выяснении причины гипогонадизма или бесплодия необходимо уточнить, какие препараты принимала мать больного во время беременности.

б. Опиоиды (героин, морфин, метадон и другие) при длительном приеме значительно подавляют секрецию тестостерона и вызывают гинекомастию.

в. Марихуана и гашиш вызывают гинекомастию и умеренные нарушения сперматогенеза. Показано, что тетрагидроканнабинол — основной компонент этих наркотиков — не подавляет секрецию тестостерона. Вероятно, эффекты марихуаны и гашиша обусловлены растительными эстрогенами, которые содержатся в неочищенном сырье (пыльце и листьях индийской конопли).

г. Алкоголь оказывает прямое токсическое действие на клетки Лейдига и сперматогенный эпителий и вызывает умеренный гипогонадизм. При алкогольном циррозе печени может развиться тяжелый гипогонадизм (см. гл. 23, п. II.В.1.б).

д. Список токсических веществ, нарушающих функцию яичек, с каждым годом увеличивается. Среди этих веществ наиболее известны 1,2-дибром-3-хлорпропан (ранее применялся для уничтожения яиц круглых червей в почве), дефолиант и гербицид Agent Orange (применялся в войне во Вьетнаме; содержит диоксин, 2,4,5-трихлорфеноксиуксусную кислоту и 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту), инсектицид кепон, кадмий, свинец, соединения бора.

Д. Отдельные формы вторичного гипогонадизма

1. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (см. также гл. 22, п. IX.Б.3.а). Эта группа заболеваний обусловлена врожденным нарушением секреции гонадолиберина, изредка — врожденной или приобретенной недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. В любом случае изолированный дефицит гонадотропных гормонов приводит к задержке полового развития (оно не начинается или не завершается) и проявляется симптомами вторичного гипогонадизма. Биохимические признаки: снижение уровней тестостерона, ЛГ и ФСГ; уровни других гормонов аденогипофиза нормальные. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с аномалиями развития. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — это синдром Кальмана, впервые описанный F. Kallmann и J. Barrera в 1944 г. Им страдают преимущественно лица мужского пола. Основные клинические проявления синдрома: гипогонадизм и нарушения обоняния (аносмия или гипосмия). Иногда отмечаются дефекты лица по средней линии (например, расщелина твердого неба). Наследование X-сцепленное рецессивное либо аутосомно-доминантное.

2. Синдром Паскуалини (синдром фертильного евнуха). Это очень редкое заболевание. Клинические проявления: задержка полового развития, евнухоидное телосложение. Яички нормального размера, при биопсии дифференцированные клетки Лейдига не обнаруживаются или их очень мало, но сперматогенез не нарушен, поэтому больные не бесплодны. Биохимические признаки: базальный и стимулированный гонадолиберином уровни ЛГ в сыворотке снижены или на нижней границе нормы; уровни ФСГ в сыворотке нормальные; уровень тестостерона в сыворотке снижен. Результаты пробы с ХГ нормальные.

Этиология и механизмы патогенеза синдрома Паскуалини окончательно не выяснены. Большинство эндокринологов считает, что причиной является изолированный дефицит ЛГ. Из-за дефицита ЛГ нарушаются пролиферация и дифференцировка клеток Лейдига. Единичные клетки Лейдига секретируют тестостерон в количествах, достаточных для поддержания сперматогенеза, но не достаточных для нормальной вирилизации.

3. Синдром Прадера—Вилли. Клинические проявления: мышечная гипотония у новорожденных, ожирение, непропорционально маленькие стопы и кисти, микропения, крипторхизм, гинекомастия. Синдром чаще спорадический; у половины больных выявляется делеция 15q11—13. Механизм развития гипогонадизма не выяснен (предполагается патология гипоталамуса).

4. Синдром Лоренса—Муна—Бидля. Клинические проявления: пигментная дегенерация сетчатки, полидактилия, умственная отсталость, ожирение, микропения, крипторхизм, задержка полового развития. Наследование аутосомно-рецессивное. Механизм развития гипогонадизма не выяснен (предполагается патология гипоталамуса).

5. Приобретенный вторичный гипогонадизм

а. Заболевания гипоталамуса и гипофиза. Приобретенный вторичный гипогонадизм чаще всего обусловлен заболеваниями гипоталамуса. К ним относятся опухоли (краниофарингиома, дисгерминома), системные заболевания, приводящие к инфильтрации гипоталамуса (гемохроматоз, саркоидоз), черепно-мозговая травма. Гораздо реже приобретенный вторичный гипогонадизм бывает вызван изолированными заболеваниями аденогипофиза.

б. Противоопухолевая терапия

1) Эстрогены, применяемые для лечения рака предстательной железы и рака молочной железы (диэтилстильбэстрол, этинилэстрадиол), подавляют секрецию ЛГ и ФСГ. Самый частый побочный эффект эстрогенов — гинекомастия.

2) Аналоги гонадолиберина при длительном применении подавляют импульсную секрецию гонадотропных гормонов и тестостерона. В отличие от эстрогенов, аналоги гонадолиберина не вызывают гинекомастию.

в. Дефицит гонадотропных гормонов при нервной анорексии, физических нагрузках и стрессе

1) У больных нервной анорексией базальные уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке снижены до препубертатных значений; секреторная реакция гонадотропных клеток аденогипофиза на гонадолиберин нарушена. Введение гонадолиберина в импульсном режиме нормализует уровни ЛГ и ФСГ. У женщин нервная анорексия встречается гораздо чаще (95% случаев), чем у мужчин, и приводит к аменорее.

2) Физические нагрузки и стресс также влияют на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему. У бегунов трусцой уровни тестостерона снижены по сравнению с нормой; особенно заметно они падают у марафонцев после забегов. Уровни тестостерона снижаются и у курсантов военных училищ после занятий по спецподготовке.

Е. Лечение гипогонадизма

1. Тактика

а. Если установлено, что гипогонадизм приобретенный, и предполагается, что нарушения функции яичек или гипоталамо-гипофизарной системы обратимы, надо попытаться устранить причину гипогонадизма. Например, при первичном гипогонадизме, вызванном спиронолактоном или кетоконазолом, эти препараты отменяют. При вторичном гипогонадизме, вызванном пролактиномой, назначают бромокриптин.

б. Если этиологическое лечение невозможно или безуспешно, начинают заместительную терапию андрогенами, гонадотропными гормонами или гонадорелином. Выбор лекарственных средств и режима терапии определяется целями лечения.

в. Андрогены назначают, чтобы восстановить половое влечение и потенцию, нормализовать рост волос и увеличить мышечную массу у больных с приобретенным гипогонадизмом и вызвать вирилизацию у больных с врожденным гипогонадизмом. Андрогены применяют как при первичном, так и при вторичном гипогонадизме. Надо помнить, что заместительная терапия андрогенами не стимулирует сперматогенез.

г. Если требуется лечение бесплодия у больного с вторичным гипогонадизмом, назначают гонадотропные гормоны (ХГ и менотропин) или гонадорелин в импульсном режиме.

д. Бесплодие у больных с первичным гипогонадизмом в подавляющем большинстве случаев неизлечимо.

2. Особенности ведения больных с первичным гипогонадизмом

а. Приобретенный первичный гипогонадизм во многих случаях развивается постепенно и его симптомы нарастают медленно. Больные жалуются на снижение или утрату полового влечения и потенции, приливы, депрессию и утомляемость. Они замечают, что стали менее работоспособны, напористы, энергичны. Многие из этих проявлений характерны не только для гипогонадизма, поэтому для подтверждения диагноза необходимо измерить уровни тестостерона в сыворотке и ЛГ в сыворотке.

б. Диагностика и оценка эффективности терапии врожденного первичного гипогонадизма и первичного гипогонадизма, развившегося в препубертатном или пубертатном периоде, затруднены тем, что ощущения больных основаны только на их собственном опыте. Уровень тестостерона у таких больных всегда был сниженным и половая функция никогда не была нормальной. Поэтому такие больные при первом обследовании могут не предъявлять жалоб на ослабление полового влечения и потенции, а после лечения не умеют правильно оценить его результаты.

3. Особенности ведения пожилых больных. После 40 лет уровень свободного тестостерона в сыворотке начинает постепенно снижаться, что обусловлено уменьшением числа клеток Лейдига. Параллельно замедляется сперматогенез. У многих мужчин старше 70 лет значительное снижение уровня тестостерона сопровождается повышением уровней ЛГ и ФСГ, что указывает на тестикулярную недостаточность. Иногда уровни ЛГ и ФСГ не соответствуют сниженному уровню тестостерона, что свидетельствует о нарушении секреции гонадолиберина. Считается, что тестикулярная недостаточность и гипофункция гипоталамуса у пожилых мужчин — это нормальное явление, характерное для процесса старения.

Дефицит андрогенов приводит к старческому остеопорозу. Кроме того, из-за повышения уровней ЛГ и ФСГ усиливается превращение тестостерона в эстрадиол в периферических тканях. Отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке увеличивается, и в результате развивается гинекомастия. Остеопороз и гинекомастия, а также снижение полового влечения и потенции могут быть показаниями к заместительной терапии андрогенами у пожилых больных. Поскольку такое лечение повышает риск аденомы и рака предстательной железы и ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы, мы рекомендуем назначать андрогены только тем больным, у которых исключены рак предстательной железы и обструктивные заболевания мочевых путей.

4. Заместительная терапия андрогенами

а. Общие сведения. Имеются препараты андрогенов как для приема внутрь, так и для парентерального введения. Сам тестостерон при приеме внутрь попадает в портальный кровоток и очень быстро разрушается в печени. Алкилированные по C_17альфа производные тестостерона (метилтестостерон, флуоксиместерон и анаболический стероид оксиметолон) метаболизируются в печени медленно, эффективны при приеме внутрь, но чрезвычайно гепатотоксичны. Поэтому для лечения гипогонадизма применяют препараты для в/м введения — этерифицированные по 17бета-группе производные тестостерона (энантат или ципионат). Проводятся клинические испытания новых пролонгированных форм тестостерона в виде микрокапсул. После однократного в/м введения микрокапсул нужный уровень тестостерона в сыворотке сохраняется на протяжении нескольких месяцев. Испытывают также препараты тестостерона для приема под язык и накожного применения.

б. Схема лечения. Назначают тестостерона энантат или тестостерона ципионат в/м в дозе 150—200 мг 1 раз в 2—3 нед. Дозу корректируют таким образом, чтобы через 5—7 сут после инъекции концентрация тестостерона в сыворотке была в пределах возрастной нормы. В промежутках между инъекциями не должны возобновляться или усиливаться симптомы дефицита андрогенов. Желательно, чтобы больной научился делать инъекции самостоятельно. Интервал между инъекциями подбирают индивидуально (обычно он составляет 14—17 сут). При синдроме Клайнфельтера препараты вводят чаще, каждые 10—14 сут.

в. Побочные эффекты. Иногда развивается эритроцитоз, поэтому каждые 3—6 мес определяют гематокрит. Другие побочные эффекты (задержка жидкости, угри и снижение фракции ЛПВП холестерина) встречаются редко.

г. Критерии успешности лечения

1) Появляются или восстанавливаются вторичные половые признаки (увеличиваются наружные половые органы, начинается рост волос в андрогензависимых зонах, голос становится ниже).

2) Больной начинает чаще бриться.

3) Появляются или восстанавливаются половое влечение и потенция.

4) Увеличивается мышечная масса.

5) Исчезают утомляемость и депрессия, повышаются работоспособность и самооценка.

6) Нормализуется азотный баланс.

7) У больных с анемией нормализуются гемоглобин и гематокрит.

д. Не рекомендуется применять препараты андрогенов для приема внутрь (метилтестостерон, флуоксиместерон и оксиметолон), поскольку они обладают слабым вирилизирующим действием. Кроме того, метилтестостерон и флуоксиместерон весьма гепатотоксичны и вызывают холестатическую желтуху, печеночноклеточный рак и редкое заболевание пелиоз печени (peliosis hepatis; может осложняться кровотечением в брюшную полость).

5. Лечение вторичного гипогонадизма. В первую очередь исключают опухоль гипоталамо-гипофизарной области. Для лечения бесплодия назначают гонадотропные гормоны или гонадорелин. Если требуется только вызвать или восстановить вирилизацию, половое влечение и потенцию, назначают андрогены.

а. Заместительная терапия гонадотропными гормонами применяется при изолированном дефиците ЛГ и ФСГ любой этиологии (например, при синдроме Кальмана и при синдроме Паскуалини). Перед назначением гонадотропных гормонов проводят лечение андрогенами, чтобы стимулировать развитие наружных половых органов и вирилизацию. Затем андрогены отменяют и начинают лечение гонадотропными гормонами, чтобы стимулировать сперматогенез. Сначала назначают человеческий ХГ в дозе 1500 ед в/м 2—3 раза в неделю. Этот гормон действует так же, как ЛГ. Лечение человеческим ХГ продолжают 6 мес, после чего проводят анализ спермы. При азооспермии или олигозооспермии (число сперматозоидов < 7—10 млн/мл) к человеческому ХГ добавляют менотропин в дозе 75 ед в/м 3 раза в неделю. Менотропин действует как ФСГ. Комбинированное лечение продолжают 12—15 мес. Следует помнить, что после длительного лечения человеческим ХГ у больных могут появляться антитела к ХГ, которые обусловливают резистентность к этому гормону.

б. Лечение гонадолиберином в импульсном режиме применяют в тех случаях, когда дефицит гонадотропных гормонов имеет гипоталамическую природу. Секреция гонадотропных гормонов восстанавливается только при импульсном, а не при постоянном введении гонадолиберина. При этом частота инъекций гонадолиберина должна быть как можно ближе к нормальной частоте выбросов этого гормона из гипоталамуса.

Гонадорелина ацетат вводят каждые 90 мин п/к с помощью шприца или в/в с помощью программируемого носимого дозатора. Дозатор вводит 5 мкг гонадорелина каждые 90 мин на протяжении 7 сут. Интервал между курсами — 3 нед. С помощью длительного лечения гонадолиберином удается устранить задержку полового развития и стимулировать сперматогенез у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов (например, при синдроме Кальмана). Показано также, что импульсная терапия гонадолиберином стимулирует овуляцию у женщин с аменореей, вызванной идиопатическим дефицитом гонадолиберина, нервной анорексией или чрезмерными физическими нагрузками. Тем не менее некоторые эндокринологи считают, что лечение гонадолиберином не имеет никаких преимуществ перед лечением гонадотропными гормонами, но гораздо дороже и технически сложнее.

6. Лечение резистентности к андрогенам, обусловленной дефектами рецепторов андрогенов, пока не разработано. Если резистентность вызвана лекарственными средствами (спиронолактоном, H₂-блокаторами, антиандрогенами), их отменяют. При гинекомастии показано хирургическое лечение (иссечение ткани молочной железы), при гипоспадии — пластические операции.

IV. Мужское бесплодие

А. Общие сведения. ВОЗ определяет мужское бесплодие как неспособность мужчины зачать ребенка на протяжении 1 года регулярной половой жизни без контрацепции. Есть и другое определение: мужское бесплодие — это неспособность к оплодотворению независимо от возможности совершения полового акта. В США среди супружеских пар, желающих иметь детей, примерно 15% бесплодны. В 30—40% случаев причина бесплодия — нарушение половой функции у мужчины. Это означает, что бесплодием страдает примерно 6% женатых мужчин. Чаще всего причиной мужского бесплодия оказываются нарушения сперматогенеза (изолированные или обусловленные гипогонадизмом). Другие распространенные причины мужского бесплодия: импотенция, нарушения эякуляции, обструктивная азооспермия, варикоцеле.

Б. Обследование (см. рис. 23.4) начинают с детального расспроса обоих партнеров и сбора анамнеза. Если импотенция и женское бесплодие исключены, переходят к лабораторным исследованиям.

1. Анализ спермы. Стандартная методика анализа спермы утверждена ВОЗ в 1992 г. Сперму получают путем мастурбации после трех и более дней полового воздержания. Сперму собирают в чистую сухую емкость и во время транспортировки в лабораторию хранят при температуре тела. Желательно провести анализ в течение часа с момента эякуляции. Поскольку у одного и того же мужчины состав спермы изменчив, рекомендуется исследовать 3—6 образцов с 10-дневными интервалами. Оценивают следующие показатели:

а. Коагуляция и разжижение. В норме сразу после эякуляции сперма коагулирует, а через 3—5 мин разжижается.

б. Вязкость. На вязкость спермы влияют ферменты предстательной железы и семенных пузырьков. В норме сперма должна свободно вытекать из емкости.

в. Объем эякулята зависит от длительности полового воздержания и обычно составляет 2—5 мл.

г. pH спермы должен быть в пределах 7—8. Снижение pH указывает на обструкцию семявыносящих протоков или примесь мочи в образце. Сдвиг pH в щелочную сторону наблюдается при заболеваниях предстательной и бульбоуретральных желез.

д. Число сперматозоидов. Каплю спермы (после ее разжижения) помещают в камеру для счета клеток крови. С помощью фазово-контрастного микроскопа подсчитывают число сперматозоидов. Нормальное содержание сперматозоидов — не менее 20 млн/мл. Снижение числа сперматозоидов называют олигозооспермией. При умеренной олигозооспермии (10—20 млн/мл) зачатие возможно, если не нарушена подвижность и морфология сперматозоидов. Полное отсутствие сперматозоидов называют азооспермией.

е. Подвижность сперматозоидов. Каплю спермы исследуют под микроскопом через 2 ч после эякуляции и оценивают подвижность сперматозоидов. Пользуются шкалой от 0 до 4, где 0 означает отсутствие подвижных сперматозоидов, 1 — минимальную подвижность, 2 — от слабой до умеренной, 3 — хорошую и 4 — высокую подвижность (поступательное движение). Оценка по такой шкале субъективна и не слишком надежна, поэтому в специализированных лабораториях применяют компьютерные системы анализа спермы. По данным большинства лабораторий, у здоровых мужчин подвижны не менее 50% сперматозоидов. У мужчин с олигозооспермией бесплодие чаще наблюдается при сниженной подвижности сперматозоидов.

ж. Морфология сперматозоидов. До последнего времени считалось, что в сперме здорового мужчины должно содержаться не менее 60% нормальных сперматозоидов с овальной головкой и не более 6% веретенообразных, 8% аморфных и 0,5% незрелых сперматозоидов. Сегодня используются более жесткие критерии ВОЗ, позволяющие более точно рассчитать риск бесплодия по морфологии сперматозоидов. Иногда незрелые сперматозоиды и их предшественники невозможно отличить от лейкоцитов без специального окрашивания. Доля веретенообразных сперматозоидов и сперматид увеличивается при варикоцеле.

2. Пробы на выживаемость сперматозоидов

а. Посткоитальная проба: через 2—18 ч после полового акта берут шеечную слизь и оценивают число и подвижность сперматозоидов.

б. Проба на выживаемость сперматозоидов in vitro: сперму смешивают с шеечной слизью. Разработаны диагностические наборы, в которых используется шеечная слизь коров.

в. Перекрестная проба на выживаемость сперматозоидов: сперму обследуемого смешивают с шеечной слизью фертильной женщины либо шеечную слизь обследуемой смешивают со спермой фертильного донора.

3. Проба на пенетрацию яйцеклетки. Сперматозоиды обследуемого смешивают in vitro с яйцеклетками хомяка, лишенными прозрачной оболочки, и под микроскопом подсчитывают число сперматозоидов, проникших в яйцеклетки. Вскоре после внедрения этой пробы в практику было доказано, что с ее помощью можно отличить сперматозоиды, не способные к оплодотворению, от нормальных. В последнее время проба на пенетрацию яйцеклетки стала обязательным этапом подготовки к искусственному оплодотворению. Сопоставление результатов пробы с результатами искусственного оплодотворения выявило несколько важных закономерностей:

а. При оценке фертильности мужчины проба на пенетрацию яйцеклетки гораздо более информативна, чем оценка количества, подвижности и морфологии сперматозоидов.

б. Способность сперматозоидов к оплодотворению лучше всего коррелирует с их подвижностью (а не с количеством или морфологией).

в. Чем лучше результаты пробы, тем благоприятнее прогноз при экстракорпоральном оплодотворении с переносом эмбриона в полость матки и при переносе гамет в маточные трубы.

4. Антиспермальные антитела. У мужчин при аутоиммунной реакции против сперматогенного эпителия образуются антиспермальные аутоантитела. Аутоиммунная реакция бывает спонтанной, но чаще ее вызывают травма яичка, бактериальные и вирусные инфекции (например, вирусный орхит). Антиспермальные аутоантитела появляются у всех мужчин после вазэктомии. Антиспермальные антитела могут появляться и у женщин при нарушении иммунологической толерантности к антигенам сперматозоидов. У мужчин обнаружено несколько разновидностей антиспермальных аутоантител. Диагностическое значение имеют:

а. Агглютинирующие антитела. Попадая из крови в сперму, они вызывают агглютинацию сперматозоидов. В результате нарушается подвижность сперматозоидов и их способность к оплодотворению.

б. Неагглютинирующие антитела. Наличие этих антител в сыворотке служит индикатором аутоиммунного поражения сперматогенного эпителия.

У женщин также выявлено несколько видов антиспермальных антител, в частности — цитотоксические и агглютинирующие. Такие антитела обнаруживаются не только в сыворотке, но и в шеечной слизи. Они могут повреждать или агглютинировать сперматозоиды.

Разработан целый ряд методик обнаружения антиспермальных антител в сыворотке, сперме и шеечной слизи. Ранее для выявления антиспермальных антител в сыворотке применяли метод непрямой иммунофлюоресценции с использованием фиксированных сперматозоидов и пробы Кибрика и Франклина—Дьюка, основанные на агглютинации сперматозоидов в присутствии сыворотки, содержащей антиспермальные антитела. В последнее время с этой целью чаще используют ИФА. Антитела в сперме и шеечной слизи выявляют методами микроагглютинации с использованием латексных или полиакриламидных микрочастиц, покрытых антителами к иммуноглобулинам человека. Сперматозоиды инкубируют с микрочастицами, отмывают и подсчитывают число сперматозоидов, покрытых микрочастицами.

5. Биохимические исследования. У больных с изменениями в анализе спермы определяют уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке и тестостерона в сыворотке. При необходимости определяют концентрацию фруктозы в сперме и антиспермальные антитела в сыворотке или сперме. Другие исследования проводят по показаниям: например, при вторичном гипогонадизме определяют уровень пролактина в сыворотке, чтобы исключить гиперпролактинемию.

В. Лечение

1. Гипогонадизм или резистентность к андрогенам. Обследование и лечение — см. гл. 23, п. III.

2. Азооспермия, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона нормальные (см. рис. 23.5). Как правило, азооспермия обусловлена ретроградной эякуляцией либо анатомическими аномалиями или обструкцией семявыбрасывающих протоков, семявыносящих протоков или протоков придатка яичка.

а. Ретроградная эякуляция характерна для больных с вегетативной нейропатией и очень часто наблюдается при сахарном диабете (у молодых больных — при инсулинозависимом сахарном диабете). Лабораторный диагноз: в моче после эякуляции обнаруживают многочисленные сперматозоиды.

б. Обструктивная азооспермия. Чтобы выбрать метод хирургического лечения, нужно правильно определить уровень обструкции. Для этого измеряют концентрацию фруктозы в жидкой части спермы. В норме фруктоза образуется в семенных пузырьках и через их выделительные протоки поступает в конечные отделы семявыносящих протоков, а затем в семявыбрасывающие протоки. При врожденном отсутствии семявыносящих протоков или семенных пузырьков фруктоза в сперме не обнаруживается. Отсутствие семявыносящих протоков почти всегда удается подтвердить при пальпации мошонки. Если препятствие расположено в семявыносящем протоке проксимальнее места его слияния с выделительным протоком семенного пузырька, то концентрация фруктозы в сперме нормальная. В мошонке пальпируется яичко нормального размера и увеличенная (не всегда) головка придатка яичка.

Обструкция на уровне придатка яичка выявляется во время операции (при вскрытии мошонки). В таких случаях проводят микрохирургическую коррекцию протоков придатка и семявыносящего протока. Если это невозможно, аспирируют содержимое протоков придатка яичка. Полученные сперматозоиды замораживают и используют для искусственного оплодотворения. Если обструкция не выявлена, проводят интраоперационную биопсию яичка.

3. Азооспермия, уровни ЛГ и тестостерона нормальные, уровень ФСГ повышен. Такие лабораторные показатели наблюдаются при синдроме дель Кастильо. Этот синдром называют также изолированной аплазией сперматогенного эпителия и Сертоли-клеточным синдромом. При биопсии яичка в стенках извитых семенных канальцев нет никаких половых клеток, а присутствуют только клетки Сертоли. Предполагают, что врожденные формы синдрома обусловлены аномалиями Y-хромосомы. Описано несколько больных с делецией Yq11. Обратимая и необратимая аплазия сперматогенного эпителия может быть вызвана также алкоголизмом, облучением и противоопухолевыми препаратами. Методы лечения синдрома дель Кастильо не разработаны.

4. Олигозооспермия, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона нормальные (см. рис. 23.6). Нормальные уровни гонадотропных гормонов и андрогенов характерны для большинства больных с олигозооспермией.

а. Варикоцеле — распространенная причина олигозооспермии. Пока не выяснено, почему при варикоцеле нарушается сперматогенез, поэтому патогенетическая терапия не разработана. Общепринятое хирургическое лечение — перевязка яичковой вены, однако данные об эффективности этой операции противоречивы.

б. Противоопухолевая терапия. В сперматогенном эпителии непрерывно происходят митозы сперматогониев и мейотические деления сперматоцитов. Цитостатики и облучение действуют на сперматогенный эпителий так же, как на другие быстро обновляющиеся клеточные популяции, т. е. блокируют клеточное деление, повреждают ДНК и вызывают гибель клеток.

1) Противоопухолевые препараты. Алкилирующие средства (циклофосфамид, тиоТЭФ, хлорамбуцил, хлорметин и мелфалан) в зависимости от дозы вызывают обратимое либо необратимое повреждение сперматогенного эпителия. Прокарбазин даже в малых дозах вызывает азооспермию. Доксорубицин, винкристин и метотрексат не влияют на сперматогенез.

2) Облучение в дозах 0,5—4 Гр приводит к обратимой олигозооспермии. Дозы > 5 Гр вызывают необратимую азооспермию.

в. Идиопатическая олигозооспермия. Так называют олигозооспермию у больных без варикоцеле с нормальными уровнями тестостерона, ЛГ и ФСГ. Лечение идиопатической олигозооспермии тестостероном, кломифеном, человеческим ХГ или человеческим ХГ в комбинации с менотропином чаще всего безуспешно. Если медикаментозная терапия все-таки проводится, она должна быть ограничена разумными сроками. Гораздо эффективнее в таких ситуациях искусственное оплодотворение. Используют следующие методы:

1) Искусственное осеменение с введением спермы в полость матки или маточные трубы.

2) Экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона в полость матки.

3) Экстракорпоральное оплодотворение с переносом зиготы или эмбриона в маточные трубы.

4) Искусственное осеменение спермой донора.

Перечисленные виды лечения (особенно экстракорпоральное оплодотворение) сложны и дороги. Прежде чем рекомендовать их бесплодной паре, необходимо тщательно обследовать женщину (например, исключить ановуляцию). Известны случаи, когда индукция овуляторных циклов у жены больного с олигозооспермией заканчивалась нормальной беременностью. Если лечение безуспешно и прогноз неблагоприятный, советуют усыновить чужого ребенка.

5. Число сперматозоидов нормальное, но нарушена их морфология или подвижность

а. Некроспермия. Это увеличение доли нежизнеспособных сперматозоидов в эякуляте. Нежизнеспособные сперматозоиды выявляют в капле или мазке спермы с помощью трипанового синего или других красителей. Используют также осмотический шок: разводят сперму в гипотонической среде и подсчитывают набухшие и не набухшие клетки (у нормальных сперматозоидов проницаемость мембраны не нарушена, поэтому они набухают). Показано, что некроспермия обусловлена нарушениями метаболизма сперматозоидов, что дает надежду на появление патогенетических способов лечения.

б. Морфологические дефекты сперматозоидов указывают на нарушения сперматогенеза и более характерны для олигозооспермии.

в. Подвижность сперматозоидов снижается при структурных и метаболических дефектах самих сперматозоидов, под влиянием лекарственных и токсических веществ и при инфекциях мочевых путей.

1) Первичная цилиарная дискинезия — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением подвижности жгутиков сперматозоидов и ресничек эпителия дыхательных путей и обусловленное дефектами микротрубочек. Эти дефекты выявляются с помощью электронной микроскопии. Распространенный вариант первичной цилиарной дискинезии — синдром Картагенера (situs inversus, бронхоэктазы, полипоз носа). Вторичная цилиарная дискинезия наблюдается после облучения и лечения колхицином — ингибитором полимеризации микротрубочек.

2) Инфекции мочевых путей. Весьма распространенная причина бесплодия — хламидийная инфекция. Хламидии повреждают мембрану сперматозоида и могут разрушать микротрубочки жгутика и акросому. В последнем случае сперматозоид теряет способность к оплодотворению. Чтобы исключить хламидийную инфекцию, проводят иммунофлюоресцентное исследование спермы или отделяемого из уретры. Для определения типа возбудителя проводят молекулярно-биологическое исследование (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами). При трихомонадной инфекции снижается концентрация фруктозы в сперме. В результате снижается подвижность и жизнеспособность сперматозоидов. При бактериальных инфекциях в сперме обнаруживаются лейкоциты и другие клетки, характерные для воспаления. В таких случаях делают посев. Если инфекция мочевых путей подтверждена, назначают антибиотики.

3) Подвижность и жизнеспособность сперматозоидов могут быть нормальными in vitro (при анализе спермы), но нарушенными in vivo (в половых органах женщины). Поэтому в план обследования бесплодной пары включают одну из проб на выживаемость сперматозоидов (см. гл. 23, п. IV.Б.2).

г. Агглютинация сперматозоидов может быть обусловлена антиспермальными аутоантителами. Чтобы выявить эти антитела в сперме, пользуются методом микроагглютинации (см. гл. 23, п. IV.Б.4). Если микрочастицами покрыто менее 20% сперматозоидов, аутоиммунное поражение сперматогенного эпителия можно исключить. Наличие 20—40% покрытых микрочастицами сперматозоидов позволяет заподозрить, а наличие 50% и более покрытых микрочастицами сперматозоидов — подтверждает аутоиммунную патологию. В последнем случае рекомендуется длительное лечение глюкокортикоидами.

V. Варикоцеле

А. Этиология и патогенез. Варикоцеле — это варикозное расширение вен лозовидного сплетения семенного канатика, вызванное повышением гидростатического давления в яичковых венах. Левая яичковая вена впадает в левую почечную вену, а правая яичковая вена — в нижнюю полую вену. Повышение давления в левой яичковой вене обусловлено недостаточностью клапана между ней и левой почечной веной либо стенозом левой почечной вены. Изолированное повышение давления в правой яичковой вене наблюдается редко и вызвано тромбозом или недостаточностью клапанов нижней полой вены. Патология левой почечной вены встречается гораздо чаще, поэтому в 90% случаев варикоцеле наблюдается слева. Правостороннее варикоцеле, как правило, сочетается с левосторонним и в таких случаях обусловлено сбросом венозной крови через коллатерали слева направо.

Б. Клиническая картина. Варикоцеле встречается у 10% мужчин, преимущественно в возрасте 15—40 лет. Иногда варикоцеле бывает бессимптомным, но чаще больные жалуются на неприятные ощущения или тянущую боль в мошонке или в паху. Боль усиливается при физической нагрузке, половом возбуждении. У 20—30% больных снижаются половое влечение и потенция, могут развиться олигозооспермия, бесплодие и даже атрофия яичка. Предполагают, что олигозооспермия обусловлена повышением температуры в мошонке (из-за интенсивного коллатерального кровообращения). Варикоцеле легко определяется при пальпации мошонки (больной при осмотре должен стоять). Небольшие варикозные узлы становятся заметными после пробы Вальсальвы. Чтобы выявить латентное варикоцеле, просят больного сделать нескольких физических упражнений или полчаса постоять. Раньше для подтверждения диагноза проводили ретроградную флебографию. Теперь ее место заняли неинвазивные методы — УЗИ, тепловидение и сцинтиграфия.

В. Лечение. Лечение варикоцеле только хирургическое. Общепринятые методы — перевязка или эмболизация яичковой вены на стороне поражения.

1. Показания к хирургическому вмешательству: бесплодие, сильная боль, признаки атрофии яичка у мальчиков препубертатного возраста. При бесплодии показанием к операции считается олигозооспермия (содержание сперматозоидов в эякуляте < 20 млн/мл) в сочетании с нарушением подвижности и морфологии сперматозоидов, а также азооспермия, вызванная задержкой сперматогенеза.

2. Эффективность лечения. Принято считать, что хирургическое вмешательство позволяет излечить бесплодие у 55% больных с варикоцеле. Однако недавно было проведено контролируемое испытание эффективности перевязки яичковых вен у больных с числом сперматозоидов > 20 млн/мл, которое показало, что фертильность восстанавливается всего в 10% случаев. Поэтому при обсуждении плана лечения с больным не стоит делать слишком оптимистичных прогнозов.

VI. Гинекомастия. Гинекомастия — увеличение молочных желез у мужчин — очень распространенное заболевание. Гинекомастия наблюдается у 70% подростков в пубертатном периоде и у 30% мужчин старше 40 лет.

А. Развитие молочных желез. К 10-й неделе эмбриогенеза формируются зачатки молочных желез — «молочные линии», к 20-й неделе появляются соски. На 25-й неделе начинается ветвление первичных млечных протоков, а между 32-й и 40-й неделями — интенсивная пролиферация клеток протоков. Молочные железы у новорожденных девочек и мальчиков выглядят одинаково. Дальнейшее развитие молочных желез у девочек стимулируется эстрогенами и прогестероном. У мальчиков рост молочных желез в норме тормозится андрогенами и потому зависит от соотношения эстрогенов и андрогенов в сыворотке.

Б. Этиология и патогенез. Для большинства заболеваний, вызывающих гинекомастию, характерно увеличенное отношение эстрадиол/тестостерон в сыворотке. Другая причина гинекомастии — резистентность к андрогенам (при этом нарушается тормозящее действие андрогенов на развитие молочных желез). Изредка гинекомастия наблюдается при гиперпролактинемии. Вероятно, избыток пролактина тормозит секрецию гонадолиберина, из-за чего снижаются уровни ЛГ и ФСГ и изменяется отношение эстрадиол/тестостерон. Морфологическая картина при биопсии молочной железы зависит от длительности гинекомастии. На ранней стадии отчетливо видны млечные протоки, окруженные рыхлой соединительной тканью. Через несколько лет соединительнотканная строма подвергается фиброзу и гиалинизируется и протоки становятся трудно различимыми.

В. Диагноз гинекомастии обычно не вызывает затруднений. Гинекомастию следует отличать от псевдогинекомастии. Псевдогинекомастия — это увеличение молочных желез у мужчин, обусловленное разрастанием жировой клетчатки, новообразованием, нейрофиброматозом либо инъекцией силикона или других веществ, увеличивающих объем желез. Железистую ткань можно отличить от жировой ткани по форме и консистенции молочной железы. Если есть сомнения, лучше пальпаторно сравнить ткань молочной железы с подкожной клетчаткой прилежащей области груди.

Г. Классификация гинекомастии приведена в табл. 23.3.

Д. Отдельные формы гинекомастии

1. Физиологическая гинекомастия пубертатного периода. Эта форма гинекомастии наблюдается у 70% здоровых мальчиков в период полового развития. Гинекомастия появляется в возрасте 12—15 лет и самопроизвольно проходит в 90% случаев. Считают, что физиологическая гинекомастия пубертатного периода обусловлена преходящим увеличением отношения эстрогены/андрогены в сыворотке.

2. Постклимактерическая гинекомастия. Примерно у трети мужчин старше 40 лет в молочной железе пальпируется железистая ткань. С возрастом, особенно после 65 лет, снижаются уровни общего и свободного тестостерона, а уровень эстрадиола не изменяется. В результате увеличивается отношение эстрадиол/тестостерон. Гинекомастия часто наблюдается у пожилых мужчин с ожирением, так как в жировой ткани происходит превращение андрогенов в эстрогены.

3. Первичный гипогонадизм. Отношение эстрадиол/тестостерон увеличивается по следующим причинам:

а. Нарушена секреция тестостерона.

б. Снижение уровня тестостерона приводит к повышению уровней ЛГ и ФСГ. В результате усиливается синтез эстрогенов в яичках. Кроме того, в периферических тканях усиливается превращение надпочечниковых предшественников андрогенов в эстрадиол.

Гинекомастия наблюдается почти у всех больных с синдромом Клайнфельтера. При этом синдроме в развитии гинекомастии помимо дефицита тестостерона играет роль лишняя X-хромосома. Считается, что полисомия по X-хромосоме повышает риск рака молочной железы.

4. Алкогольный цирроз печени приводит к тяжелому гипогонадизму. У 50% больных развивается гинекомастия, у 65% наблюдается атрофия яичек, у 75% снижается половое влечение. Патогенез этих нарушений — см. гл. 23, п. II.В.1.б.

5. Тиреотоксикоз. При осмотре гинекомастию обнаруживают примерно у 30% мужчин с диффузным токсическим зобом, а при биопсии молочной железы у 80% больных выявляется разрастание млечных протоков. Избыток T₃ и T₄ стимулирует продукцию глобулина, связывающего половые гормоны. В результате в крови увеличивается содержание общего тестостерона и общего эстрадиола, но содержание свободного тестостерона не изменяется. Связанный эстрадиол доступен для клеток-мишеней в большей степени, чем связанный тестостерон, поэтому эффект эстрадиола преобладает над эффектом тестостерона. После нормализации уровней T₃ и T₄ гинекомастия проходит.

6. Эстрогенсекретирующие опухоли

а. Эстрогенсекретирующий рак надпочечников встречается очень редко; описано менее 200 случаев. Как правило, опухоль секретирует эстрадиол. Гинекомастия наблюдается почти у всех больных. В 7 случаях опухоль обнаружили у мальчиков препубертатного возраста.

б. Лейдигомы составляют всего 1—2% всех опухолей яичка. Описано всего 175 случаев, причем только у 40 больных заболевание выявили в препубертатном возрасте. Лейдигома имеет злокачественный характер менее чем в 10% случаев; у детей злокачественная лейдигома не описана. Гинекомастия наблюдается у четверти больных. В таких случаях лейдигома секретирует эстрадиол. Если лейдигома секретирует тестостерон, она может быть причиной изосексуального преждевременного полового развития.

в. Некоторые хориокарциномы и аденомы печени способны превращать тестостерон и предшественники стероидогенеза в эстрогены.

7. ХГ-секретирующие опухоли. К ним относятся герминогенные опухоли яичек и герминогенные опухоли иной локализации. ХГ стимулирует продукцию эстрадиола в клетках Лейдига.

8. Гинекомастия после голодания. Во время второй мировой войны у военнопленных после возобновления нормального питания развивалась гинекомастия, которая самопроизвольно исчезала через 1—2 года. Гинекомастия возникает и в период выздоровления после нервной анорексии, тяжелого истощения или любого заболевания со значительной потерей веса. Механизм развития этой формы гинекомастии не вполне понятен. Считается, что у мужчин при недоедании обратимо нарушается секреция гонадотропных гормонов и тестостерона.

9. Лекарственные средства

а. Спиронолактон и циметидин действуют как конкурентные блокаторы рецепторов андрогенов.

б. Сердечные гликозиды. Слабую эстрогеноподобную активность проявляет дигитоксин. Гинекомастия наблюдается также у больных с сердечной недостаточностью, принимающих дигоксин. В отличие от дигитоксина, дигоксин не обладает эстрогеноподобными свойствами. Предполагают, что дигоксин вызывает гинекомастию за счет улучшения кровоснабжения и питания тканей (подобно тому, как это происходит при возобновлении питания).

в. Препараты тестостерона могут вызывать гинекомастию, превращаясь в эстрогены. По-видимому, это не единственный механизм патогенеза, поскольку андрогены, которые не превращаются в эстрогены (например, метилтестостерон), также вызывают гинекомастию.

г. Многие психотропные препараты вызывают вторичный гипогонадизм, гинекомастию и гиперпролактинемию.

д. Многие противоопухолевые препараты вызывают первичный гипогонадизм, повреждая клетки Лейдига (см. гл. 23, п. III.Г.2).

Е. Обследование взрослых больных с гинекомастией

1. Если гинекомастия появилась недавно и беспокоит больного, она может быть симптомом тяжелого заболевания. При длительно существующей гинекомастии (если больной не предъявляет жалоб) лечение не требуется; необходимо только наблюдение.

2. Прежде всего исключают рак молочной железы. Если в молочной железе пальпируются асимметричные уплотнения неоднородной консистенции, характерные для ранней стадии рака, показана биопсия. На поздних стадиях развивается лимфаденопатия (увеличение и изъязвление лимфоузлов) и диагноз трудностей не представляет.

3. Собирают подробный лекарственный анамнез. Например, при ретроспективном анализе случаев гинекомастии у больных, лечившихся в клиниках для ветеранов войны, оказалось, что более 60% больных получали два или более препарата, которые вызывают гинекомастию.

4. Гинекомастия может быть первым симптомом эстрогенсекретирующей опухоли яичка или надпочечников. Новообразование яичка выявляется при пальпации. При ХГ-секретирующей опухоли яичка в сыворотке выявляется бета-субъединица ХГ; при раке надпочечников — дегидроэпиандростерона сульфат.

5. Лабораторная диагностика

а. Тестостерон, ЛГ и ФСГ в сыворотке (для подтверждения и дифференциального диагноза гипогонадизма).

б. Эстрадиол в сыворотке.

в. T₄ и ТТГ в сыворотке.

г. Пролактин в сыворотке (для исключения пролактиномы или гиперпролактинемии другой этиологии).

Ж. Лечение

1. Отменяют лекарственные средства, которые могли вызвать гинекомастию.

2. Гинекомастия пубертатного возраста и гинекомастия при возобновлении питания проходят без лечения. Такие больные нуждаются только в наблюдении. Гинекомастия, вызванная тиреотоксикозом, исчезает после излечения основного заболевания.

3. Если длительно существующая гинекомастия не поддается медикаментозному лечению, больной чувствует дискомфорт и обеспокоен своей внешностью, показано хирургическое иссечение железистой ткани молочной железы.

4. Больным с первичным гипогонадизмом назначают препараты тестостерона. Тестостерон подавляет секрецию ЛГ и тем самым снижает секрецию эстрадиола в яичках. Такое лечение позволяет затормозить развитие гинекомастии или даже излечить ее.

5. Некоторые эндокринологи пытаются использовать антагонисты эстрогенов (например, тамоксифен). Несмотря на отдельные сообщения об успешном применении тамоксифена, эффективность его сомнительна. Кроме того, такое лечение слишком дорого.

Литература

1. Aitken RJ, et al. A prospective study of the relationship between semen quality and fertility in case of unexplained fertility. J Androl 5:297, 1984.

2. Aitken RJ, et al. Prospective analysis of spermoocyte fusion and reactive oxygen species generation as criteria for the diagnosis of infertility. Am J Obstet Gynecol 164:542, 1991.

3. Alonso-Solis R, et al. Gonadal steroid modulation of neuroendocrine transduction: a transsynaptic view. Cell Mol Neurobiol 16:357, 1996.

4. Barraclough CA, Wise PM. The role of catecholamines in the regulation of pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 3:91, 1982.

5. Block RI, et al. Effects of chronic marijuana use on testosterone, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, prolactin and cortisol in men and women. Drug Alcohol Depend 28:121, 1991.

6. Boyers SP, et al. Automated semen analysis. Current Probl Obst Gynecol Fertil 22:162, 1989.

7. Brown TR, et al. Deletion of steroid binding domain of the human androgen receptor gene in one family with complete androgen in sensitivity syndrome: Evidence for further genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 85:8151, 1988.

8. Carlson HE. Gynecomastia. N Engl J Med 303:795, 1980.

9. Carreau S. Paracrine control of human Leydig cell and Sertoli cell functions. Folia Histochem Cytobiol 34:111, 1996.

10. Chan SYW, et al. Predictive value of sperm morphology and movement characteristics in the outcome of in vitro fertilization of human oocytes. J In Vitro Fert Embryo Transf 6:142, 1989.

11. Crowley EF, et al. The physiology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) secretion in men and women. Recent Prog Horm Res 41:473, 1985.

12. Davidson JM, et al. Effects of androgens on sexual behavior in hypogonadal men. J Endocrinol Metab 48:955, 1979.

13. DeKretser DM, et al. Serum inhibin levels in normal men and men with testicular disorders. J Endocrinol 120:517, 1989.

14. Dubin L, Auclair R. Varicocele size and results of varicocelectomy in selected subfertile men with varicocele. Fertil Steril 21:6, 1970.

15. Glover TD, et al. Human male fertility and semen analysis. San Diego, CA: Academic Press, 137, 1990.

16. Griffin JE, Wilson JD. The syndromes of androgen resistance. N Engl J Med 302:198, 1980.

17. Hamberger L, et al. Indications for intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 13(Suppl 1):128, 1998.

18. Hayes FJ, et al. Clinical review 96: Differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab 83:1835, 1998.

19. Jaakola T, et al. The ratios of serum bioactive/immunoreactive luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in various clinical conditions with increased and decreased gonadotropin secretion: Re-evaluation by a highly sensitive immunometric assay. J Clin Endocrinol Metab 70:1496, 1990.

20. Joseph DR. Structure, function, and regulation of androgen-binding protein/sex hormone-binding globulin. Vitam Horm 49:197, 1994.

21. Krane RJ, et al. Impotence. New Engl J Med 321:1648, 1989.

22. Kwan M, et al. The nature of androgen action of male sexuality: A combined laboratory and self report study in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 57:557, 1983.

23. Lue T. Organic impotence. In CW Bardin (ed), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Decker, 1991. Pp. 269.

24. Marcelli M, et al. Androgen resistance associated with a mutation of the androgen receptor at amino acid 772 (Arg Cys) results from a combination of decreased messenger ribonucleic acid levels and impairment of receptor junction. J Clin Endocrinol Metab 73:318, 1991.

25. Paice JA, et al. Altered sexual function and decreased testosterone in patients receiving intraspinal opioids. J Pain Symptom Manage 9:126, 1994.

26. Pajarinen JT, Karhunen PJ. Spermatogenic arrest and 'Sertoli cell-only' syndrome—common alcohol-induced disorders of the human testis. Int J Androl 17:292, 1994.

27. Parvinen M. Regulation of the seminiferous epithelium. Endocr Rev 3:404, 1982.

28. Paulsen CA, et al. Klinefelter's syndrome and its variants: A hormonal and chromosomal study. Recent Prog Horm Res 24:321, 1968.

29. Rivier C, et al. Studies of the inhibin family of hormones: a review. Horm Res 28:104, 1987.

30. Rommerts FFG, Focko FG. Testosterone: An overview of biosynthesis, transport, metabolism and action. In E Nieschlag, HM Behre (eds), Testosterone Action Deficiency Substitution. Berlin: Springer, 1990. P. 1.

31. Sherins RJ. Evaluation and management of men with hypogonadotropic hypogonadism. In CR Garcia et al (eds), Current Therapy of Infertility. St. Louis: Mosby, 1982. P. 10.

32. Sherins RJ, DeVita VT. Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity: Studies of men in remission after therapy. Ann Intern Med 79:216, 1973.

33. Sigman M, Howards SS. Male infertility. In PC Walsh et al (eds) Campbell's Urology (6th ed). Philadelphia: Saunders, 1992.

34. Swerdloff RS, et al. Evaluation of the infertile couple. Endocrinol Metab Clin North Am 17:301, 1988.

35. Swerdloff RS, et al. Endocrine evaluation of the infertile male. In L Lipschultz, S Howards (eds), Infertility in the Male (2nd ed). St. Louis: Mosby, 1991. Pp. 211.

36. Swerdloff RS, Wang C. Androgens and aging in men. West J Med. In press.

37. Vermullen A. Androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 73:221, 1991.

38. Wang C, Swerdloff RS. Androgens. In CM Smith, AM Raynard (eds), Textbook of Pharmacology Philadelphia: Saunders, 1991. Pp. 683.

39. Wang C, Swerdloff RS. Evaluation of testicular function. In DM de Kretser (ed), Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism. (Vol 6) London: Bailliere Tindell, 1992.

40. Wiener JS, et al. Molecular biology and function of the androgen receptor in genital development. J Urol 157:1377, 1997.

41. Williams C, et al. Effect of synthetic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) in a patient with the "fertile eunuch" syndrome. J Clin Endocrinol Metab 41:176, 1975.

42. Wilson JD, et alv. The pathogenesis of gynecomastia. Adv Intern Med 25:1, 1980.

43. World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction (3rd ed) Cambridge: Cambridge University Press, 1992.