Глава 24. Нарушения обмена кальция и фосфора у взрослых

А. Брикман

Регуляция обмена кальция и фосфора

Главные регуляторы обмена кальция и фосфора — ПТГ, витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов — костная ткань, почки и тонкая кишка. В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста альфа и бета; факторы некроза опухолей альфа и бета), тромбоцитарный фактор роста, ИФР-I, ИФР-II, а также ИФР-связывающие белки.

I. ПТГ

А. Синтез и структура. ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты (ПТГ_1—84). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ_1—84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и срединного фрагментов. Гормональной активностью обладают ПТГ_1—84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль C-концевого фрагмента точно не установлена. При определении содержания ПТГ в сыворотке нужно учитывать следующее:

1. ПТГ_1—84 метаболизируется в клетках-мишенях и потому исчезает из сыворотки быстрее, чем C-концевой фрагмент.

2. N-концевой фрагмент ПТГ в свободном виде в сыворотке не обнаруживается.

3. C-концевой фрагмент фильтруется в почечных клубочках и разрушается в эпителии проксимальных канальцев, поэтому его уровень в сыворотке повышается при почечной недостаточности.

4. ПТГ_1—84 не фильтруется в почечных клубочках, поэтому его определение особенно информативно при почечной недостаточности.

Ранее для определения содержания ПТГ в сыворотке методом РИА использовали антитела к C-концевому фрагменту ПТГ. При этом нередко получали ложноположительные результаты: высокий уровень C-концевого фрагмента маскировал дефицит ПТГ_1—84. В последнее время используют двойной иммунорадиометрический метод, который позволяет точно измерить концентрацию ПТГ_1—84 (см. гл. 1, п. II.В.1.б).

Б. Регуляция секреции. Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca²⁺ (свободного или ионизированного кальция) в сыворотке. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы Ca²⁺, сопряженные с G-белками. Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg²⁺ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются 1,25(OH)₂D₃.

В. Физиологическая роль. Главная функция ПТГ — поддержание постоянства концентрации кальция в крови. ПТГ стимулирует резорбцию костной ткани и тем самым усиливает поступление кальция в кровь. ПТГ снижает экскрецию кальция в почках и усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

1. Действие ПТГ на костную ткань. ПТГ — один из главных регуляторов перестройки кости. Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. Тем не менее при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают усиленно секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Эти вещества, в свою очередь, активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 30—60 мин после усиления секреции ПТГ. При постоянно повышенном уровне ПТГ (при гиперпаратиреозе) резорбция костной ткани преобладает над ее образованием, что приводит к остеопении. Предполагают, что усиленная резорбция костной ткани при гиперпаратиреозе обусловлена не только секрецией факторов роста и цитокинов, но и ускоренной пролиферацией клеток — предшественников остеокластов (эти клетки несут рецепторы ПТГ). ПТГ стимулирует продукцию компонентов органического матрикса остеобластами. Поэтому при кратковременном периодическом введении ПТГ (в течение нескольких дней) проявляется его анаболический эффект: образование костной ткани преобладает над резорбцией.

2. Действие ПТГ на почки. ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой. ПТГ подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния. Кроме того, ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃ из 25(OH)D₃ в проксимальных извитых канальцах. 1,25(OH)₂D₃ усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

3. Действие ПТГ на другие органы. Рецепторы ПТГ обнаружены не только в костной ткани и почках, но и во многих других тканях и органах. Это надо учитывать при оценке эффектов ПТГ.

II. Витамин D

Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — 1,25(OH)₂D₃, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)₂D₃ (1,25-дигидроксивитамин D₃, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D₃) или эргокальциферола (витамина D₂). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

А. Холекальциферол и эргокальциферол

1. Предшественник холекальциферола — превитамин D₃ — синтезируется в эпидермисе из провитамина D₃ (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Превитамин D₃ превращается в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)₂D₃. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке.

2. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D-связывающим белком.

3. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности — к молоку и крупам.

4. С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1—2 нг/мл.

5. Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны.

Б. 25(OH)D₃. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D₃ (25-гидроксивитамин D₃, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D₃ — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D₃ можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D₃ в сыворотке составляет 15—60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D₃ максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D₃ в 10—100 раз ниже активности 1,25(OH)₂D₃.

В. 1,25(OH)₂D₃. Образовавшийся в печени 25(OH)D₃ в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D₃ подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(OH)₂D₃ (24,25-дигидроксивитамин D₃). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой.

1. Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)₂D₃ зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно, других гормонов — кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃, активируя 1альфа-гидроксилазу. Синтез 1,25(OH)₂D₃ усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)₂D₃ опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется.

2. Физиологическая роль. Как и ПТГ, 1,25(OH)₂D₃ регулирует перестройку костной ткани. 1,25(OH)₂D₃ — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)₂D₃ концентрация Ca²⁺ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(OH)₂D₃ нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или остеомаляции. Недавно было установлено, что 1,25(OH)₂D₃ усиливает резорбцию костной ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)₂D₃ подавляет секрецию ПТГ.

3. Роль 24,25(OH)₂D₃ окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)₂D₃ — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)₂D₃ превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту. Вероятно также, что при нарушении синтеза 1,25(OH)₂D₃ (т. е. при нарушении 1-гидроксилирования) происходит «переключение» метаболизма 25(OH)D₃: он превращается преимущественно в 24,25(OH)₂D₃, а не в 1,25(OH)₂D₃. Кроме того, показано, что 24,25(OH)₂D₃ участвует в перестройке кости.

Г. Рецепторы 1,25(OH)₂D₃, 25(OH)D₃ и 24,25(OH)₂D₃ обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

III. Кальцитонин

А. Синтез и секреция. Этот пептид, состоящий из 32 аминокислот, синтезируется в парафолликулярных C-клетках щитовидной железы. Секреция кальцитонина усиливается при повышении концентрации кальция в крови и регулируется гастроэнтеропанкреатическими гормонами, в частности гастрином.

Б. Физиологическая роль

1. Кальцитонин — антагонист ПТГ. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной ткани.

2. Кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках и тем самым усиливает его экскрецию.

3. Кальцитонин тормозит всасывание кальция в тонкой кишке. Это свойство кальцитонина используется для лечения тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемических кризов.

4. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников, секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной ткани и приводит к остеопорозу.

В. Диагностическое значение. Уровень кальцитонина резко повышается при медуллярном раке щитовидной железы. Для оценки скорости роста опухоли и метастазов определяют базальный и стимулированный пентагастрином и кальцием уровень кальцитонина. Уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина.

IV. ПТГ-подобные пептиды

А. Структура. Эти пептиды, в отличие от ПТГ, содержат не менее 130 аминокислот. Разные ПТГ-подобные пептиды образуются путем альтернативного сплайсинга. Их N-концевые фрагменты (первые 30 аминокислот) идентичны N-концевому фрагменту ПТГ. Ген, кодирующий ПТГ-подобные пептиды, находится на 12-й хромосоме, тогда как ген ПТГ — на 11-й хромосоме. Полагают, что эти гены имеют общее происхождение. Сходство гормональной активности ПТГ и ПТГ-подобных пептидов объясняют идентичностью их N-концевых фрагментов. Различия ПТГ и ПТГ-подобных пептидов обусловлены, по-видимому, размерами C-концевых фрагментов: у ПТГ-подобных пептидов они значительно больше, чем у ПТГ. Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не обнаружены; они связываются с рецепторами ПТГ.

Б. Физиологическая роль

1. Роль ПТГ-подобных пептидов в минеральном обмене до конца не выяснена. Поскольку ПТГ-подобные пептиды в большом количестве содержатся в грудном молоке, считают, что они участвуют в метаболизме кальция и фосфора в молочных железах.

2. ПТГ-подобные пептиды регулируют минеральный обмен в плаценте и у плода. Недавно показали, что уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке значительно повышен при синдроме Вильямса (идиопатической гиперкальциемии новорожденных). Предполагают, что ПТГ-подобные пептиды участвуют в патогенезе этого синдрома.

3. ПТГ-подобные пептиды обнаружены во многих тканях. Высокая концентрация ПТГ-подобных пептидов в различных гладкомышечных клетках свидетельствует об их участии в регуляции мышечного сокращения.

4. ПТГ-подобные пептиды выявляются в сыворотке у 60—80% больных с паранеопластической гиперкальциемией (см. гл. 24, п. IX.Г).

Гиперкальциемия

V. Общие сведения

А. Причины гиперкальциемии многообразны (см. табл. 24.1), но тщательно собранный анамнез и несколько простых лабораторных проб позволяют значительно сократить список возможных причин. Чаще всего гиперкальциемия обусловлена гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями, гранулематозами, лекарственными средствами. Разумно классифицировать причины гиперкальциемии в соответствии с механизмами ее патогенеза:

1. Усиленное вымывание кальция из костной ткани.

2. Усиленное всасывание кальция в кишечнике.

3. Пониженная экскреция кальция в почках.

4. Пониженное поглощение кальция костной тканью.

5. Сочетание перечисленных причин.

В некоторых случаях причину гиперкальциемии установить не удается.

Б. Клинические проявления гиперкальциемии зависят от ее причины, тяжести, длительности и скорости развития, а также от возраста больного и сопутствующих заболеваний. Молодые легко переносят значительную гиперкальциемию, если она развивается постепенно, и очень тяжело переносят легкую или умеренную гиперкальциемию, если она возникает остро. Пожилые чувствительны даже к легкой гиперкальциемии. Клиническая картина при гиперкальциемии определяется поражениями ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и ЖКТ.

1. ЦНС: слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота; нарушения общего состояния от вялости, депрессии и оглушенности до сопора и комы. Могут нарушаться когнитивные функции, особенно у пожилых больных. При уровне общего кальция в сыворотке > 3,5—3,75 ммоль/л нередко отмечается возбуждение, вплоть до психоза.

2. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертония, аритмии, укорочение интервала QT, повышенная чувствительность к сердечным гликозидам. При снижении ОЦК может развиться артериальная гипотония.

3. Почки: снижение СКФ и концентрационной способности, полиурия, жажда, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь. В зависимости от причины гиперкальциемии экскреция кальция может колебаться от низкой до значительно повышенной.

4. ЖКТ: язвенная болезнь, желудочно-пищеводный рефлюкс, острый панкреатит, запоры.

VI. Первичный гиперпаратиреоз. Это самая частая причина гиперкальциемии. Распространенность первичного гиперпаратиреоза составляет 0,05—0,1%; у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на 60—70 лет.

А. Этиология

1. Аденомы паращитовидных желез, одиночные или множественные, обнаруживаются у 80—85% больных.

2. Гиперплазия паращитовидных желез обнаруживается у 15—20% больных.

3. Рак паращитовидных желез встречается менее чем в 1% случаев.

Гиперпаратиреоз, обусловленный гиперплазией или новообразованиями паращитовидных желез, может быть как спорадическим, так и семейным (с аутосомно-доминантным наследованием). Наследственный первичный гиперпаратиреоз — один из компонентов синдромов МЭН. Он имеется у 90% больных МЭН типа I и у 50% больных МЭН типа IIa (см. гл. 45, п. II). В обоих случаях гиперпаратиреоз обычно обусловлен гиперплазией всех паращитовидных желез, реже — аденомами. Обычно гиперпаратиреоз бывает первым проявлением МЭН типа I.

Б. Патогенез. При первичном гиперпаратиреозе нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Порог чувствительности гиперпластических или опухолевых клеток к кальцию значительно повышен по сравнению с нормой либо вообще отсутствует. В результате эти клетки секретируют избыточные количества ПТГ. Избыток ПТГ ускоряет резорбцию костной ткани и усиливает вымывание кальция из костей, что приводит к гиперкальциемии. Под влиянием избытка ПТГ снижается порог реабсорбции фосфата в почках; в результате возникают фосфатурия и гипофосфатемия. Канальцевая реабсорбция кальция усиливается, но этот эффект ПТГ нивелируется повышенной клубочковой фильтрацией кальция вследствие гиперкальциемии, поэтому экскреция кальция с мочой увеличивается. Избыток ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез 1,25(OH)₂D₃ в почечных канальцах. Под влиянием 1,25(OH)₂D₃ усиливается всасывание кальция в кишечнике, что еще больше усиливает гиперкальциемию. Гиперкальциурия и усиленное всасывание кальция в кишечнике отмечаются соответственно у 40 и 60% больных первичным гиперпаратиреозом.

В. Клиническая картина

1. Симптомы перечислены в табл. 24.2.

2. Примерно в 50% случаев болезнь протекает бессимптомно, и только случайно обнаруженная гиперкальциемия позволяет заподозрить гиперпаратиреоз. При обследовании у большинства больных с гиперкальциемией выявляют клинические признаки первичного гиперпаратиреоза. У молодых больных клиническая картина обычно не соответствует тяжести гиперкальциемии.

3. Тяжелые поражения костей (фиброзно-кистозный остит, замещение кроветворной ткани костного мозга соединительной тканью) 20—40 лет назад обнаруживались у 10—25% больных первичным гиперпаратиреозом и считались патогномоничным признаком этого заболевания. В последнее время эти поражения встречаются гораздо реже, обычно у больных с почечной недостаточностью.

4. Для подтверждения диагноза показана биопсия костной ткани. У большинства больных независимо от тяжести заболевания имеются характерные гистологические признаки первичного гиперпаратиреоза: истончение компактного вещества трубчатых костей, кисты и так называемые бурые опухоли (очаги замещения костной ткани фиброзной тканью с большим количеством остеокластов и макрофагов, нагруженных гемосидерином). Примерно у трети больных выявляется остеопения.

5. При денситометрии костей выявляется значительное снижение плотности костной ткани.

6. При первичном гиперпаратиреозе увеличен риск переломов костей предплечья, бедренных костей и позвоночника.

7. Повышение активности щелочной фосфатазы и уровня остеокальцина в сыворотке свидетельствует об ускоренной перестройке и нарушениях метаболизма костной ткани.

8. Мочекаменная болезнь с образованием кальциевых камней либо нефрокальциноз отмечаются у 40—50% больных с клиническими признаками первичного гиперпаратиреоза. В то же время менее 5% больных с кальциевыми камнями почек страдают первичным гиперпаратиреозом. Мочекаменная болезнь чаще поражает молодых больных первичным гиперпаратиреозом; пик заболеваемости приходится на 20—40 лет. Предполагают, что это связано с более высоким уровнем 1,25(OH)₂D₃ в молодом возрасте. Действительно, у молодых больных существует четкое соответствие между степенью гиперкальциурии, уровнем 1,25(OH)₂D₃ и образованием камней в почках.

9. Артериальная гипертония наблюдается у 30—50% больных первичным гиперпаратиреозом. Известно, что острая гиперкальциемия сопровождается подъемом АД и у здоровых людей. Механизмы развития артериальной гипертонии при первичном гиперпаратиреозе не выяснены.

Г. Лабораторная диагностика

1. Гиперкальциемия имеется у большинства больных. Если при подозрении на гиперпаратиреоз уровень общего кальция лишь незначительно превышает норму либо повышается эпизодически, следует определить концентрацию свободного кальция. У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация свободного кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим гиперпаратиреозом. Причины нормокальциемического гиперпаратиреоза:

а. Почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция).

б. Нарушение всасывания кальция в кишечнике.

в. Авитаминоз D. Признак авитаминоза D — остеомаляция. Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия.

г. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития первичного гиперпаратиреоза.

д. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией натощак, можно попытаться выявить гиперкальциемию после приема пищи на фоне повышенного уровня ПТГ. Можно также провести провокационную пробу с тиазидными диуретиками. Их назначают на 1—2 нед. У больных без гиперпаратиреоза уровень кальция повышается умеренно (до верхней границы нормы). Поскольку регуляция обмена кальция у таких больных не нарушена, уровень кальция возвращается к исходному уже во время приема препаратов (обычно к концу 1-й недели). У больных первичным гиперпаратиреозом уровень кальция повышается значительно и нормализуется только через несколько суток после отмены препаратов.

2. Уровень ПТГ в сыворотке определяют методом РИА с антителами к срединному фрагменту гормона (аминокислоты 43—68). Более точен иммунорадиометрический метод с использованием двух антител (к N- и C-концевым фрагментам ПТГ). Этот метод позволяет измерить концентрацию ПТГ_1—84. В последнее время для определения концентрации ПТГ_1—84 используют также ИФА и иммунохемилюминесцентный метод. Одновременно с уровнем ПТГ_1—84 измеряют уровень общего или свободного кальция. В большинстве случаев этих исследований достаточно для установления диагноза.

3. Измерение уровня общего или нефрогенного цАМФ в моче позволяет оценить действие ПТГ на почки. В последнее время эти исследования редко используют в диагностике первичного гиперпаратиреоза, поскольку доступны чувствительные методы определения ПТГ_1—84. Однако оценка экскреции цАМФ полезна для выяснения причин других нарушений минерального обмена.

4. Уровень кальция в моче может быть нормальным или повышенным. Экскреция кальция зависит от его потребления с пищей, всасывания в кишечнике, концентрации в сыворотке, фильтрации в почечных клубочках и от влияния ПТГ на канальцевую реабсорбцию кальция. Таким образом, гиперкальциемия при первичном гиперпаратиреозе не всегда сопровождается повышением уровня кальция в моче. Для гиперкальциемии иного происхождения характерна повышенная экскреция кальция, поэтому его нормальная экскреция на фоне гиперкальциемии подтверждает диагноз первичного гиперпаратиреоза гораздо убедительнее, чем изолированное повышение экскреции кальция. При первичном гиперпаратиреозе экскреция кальция коррелирует с повышением уровня 1,25(OH)₂D₃.

5. Гипофосфатемию обнаруживают примерно у половины больных; она обусловлена снижением порога канальцевой реабсорбции фосфата. Уменьшается также отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ.

6. Увеличение отношения хлорид/фосфат в сыворотке (в норме < 32) отмечается у 60—70% больных первичным гиперпаратиреозом, что связано со снижением канальцевой экскреции бикарбоната под действием ПТГ.

Д. Предоперационное исследование паращитовидных желез

1. УЗИ позволяет обнаружить увеличение паращитовидных желез в 50—60% случаев. Более информативны КТ с контрастированием и МРТ. КТ позволяет выявлять поражения паращитовидных желез более чем в 90% случаев.

2. Увеличение паращитовидных желез определяют также с помощью субтракционной сцинтиграфии с ²⁰¹Tl и ^99mTc. Метод основан на том, что технеций захватывается только щитовидной железой, а таллий — как щитовидной, так и паращитовидными железами. По чувствительности этот метод близок к УЗИ.

3. Флебография (селективная катетеризация непарного щитовидного сплетения) с определением концентраций ПТГ_1—84 позволяет выявить гиперплазию или аденому паращитовидных желез в 80—95% случаев. Это технически сложное и опасное вмешательство, поэтому его применяют только в тех случаях, когда локализацию аденомы не удается установить с помощью неинвазивных методов исследования.

Е. Лечение

1. Общие сведения. Если первичный гиперпаратиреоз проявляется симптомами гиперкальциемии, единственный способ лечения — хирургический. Если гиперпаратиреоз протекает бессимптомно, приходится выбирать между хирургическим вмешательством и медикаментозным лечением. Главные недостатки медикаментозного лечения: невозможность прогнозировать течение болезни, невозможность предупредить прогрессирующую потерю массы костей, возрастание риска переломов. На совещании по гиперпаратиреозу, проведенном Национальным институтом здоровья США в 1991 г., были приняты следующие рекомендации:

а. Если нет противопоказаний, предпочтительным методом лечения первичного гиперпаратиреоза всегда является хирургическое вмешательство. Оно показано в первую очередь больным моложе 50 лет.

б. Медикаментозное лечение может быть назначено больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной массой костей и нормальной или незначительно нарушенной функцией почек.

2. Хирургическое лечение (см. также гл. 47, пп. XII—XV)

а. Показания

1) Клинические проявления гиперкальциемии.

2) Концентрация общего кальция в сыворотке на 0,25—0,4 ммоль/л превышает норму, установленную в данной лаборатории для данной возрастной группы.

3) Гиперкальциемические кризы в анамнезе (например, на фоне дегидратации или сопутствующих заболеваний).

4) Снижение СКФ более чем на 30% по сравнению с нормой, установленной в данной лаборатории для данной возрастной группы.

5) Мочекаменная болезнь, подтвержденная рентгенографически.

6) Снижение массы костей более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы.

7) Суточная экскреция кальция > 10 ммоль.

8) Возраст < 50 лет.

9) Невозможность длительного наблюдения за больным.

б. Радикальное лечение — удаление всех паращитовидных желез с немедленной аутотрансплантацией части измельченной паратиреоидной ткани в мышцы предплечья. Паратиреоэктомия приводит к излечению в 90—95% случаев. У большинства больных в 1—2-е сутки после операции наблюдается бессимптомная гипокальциемия. Осложнения:

1) Синдром голодных костей — тяжелая преходящая гипокальциемия, обусловленная быстрым захватом кальция остеобластами. Чаще всего встречается после операции у больных с тяжелой гиперкальциемией.

2) Стойкий гипопаратиреоз.

3) Повреждение возвратного гортанного нерва.

в. Паллиативное лечение. При гиперплазии или аденоме одной железы удаляют только пораженную железу, проводят биопсию остальных желез и исследуют замороженные срезы. Паллиативные операции сложнее, чем радикальные, поскольку необходимо обеспечить нормальное кровоснабжение оставшихся желез. Поэтому эти операции должен проводить хирург, имеющий большой опыт лечения гиперпаратиреоза.

3. Другие инвазивные методы лечения

а. В одном специализированном центре удалось добиться излечения первичного гиперпаратиреоза путем инъекции больших количеств рентгеноконтрастных средств в артерии, питающие паращитовидные железы.

б. В нескольких центрах применяли чрескожное введение этанола в аденому паращитовидной железы под контролем УЗИ. Такое лечение сопровождалось различными осложнениями, в частности — повреждением возвратного гортанного нерва.

4. Медикаментозное лечение назначают после безуспешной операции, при противопоказаниях к операции или отказе больного от операции.

а. Фосфаты (в пересчете на фосфор) назначают в дозах 0,5—3 г/сут. Иногда таким способом удается устранить гиперкальциемию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке > 3 ммоль/л, дегидратации. Лечение фосфатами нередко повышает уровень ПТГ и может приводить к образованию почечных камней из фосфата кальция.

б. Эстрогены в сочетании с прогестагенами или без них устраняют гиперкальциемию у женщин с первичным гиперпаратиреозом в постменопаузе.

в. Дифосфонаты подавляют резорбцию кости (см. также гл. 24, п. XVI.Б.1.б). Для лечения гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе чаще всего применяют памидронат натрия. Однократное в/в введение 60—90 мг препарата позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80—100% больных.

VII. Гиперкальциемия, обусловленная дефектами рецепторов Ca²⁺

А. Семейная доброкачественная гиперкальциемия (гетерозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия)

1. Этиология и патогенез. Это редкое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, обусловленное дефектами рецепторов Ca²⁺ на паратироцитах и клетках почечных канальцев. Причина — инактивирующие мутации гена рецептора. Мутации доминантно-негативные, т. е. мутантный ген подавляет экспрессию нормального гена. Мутантные рецепторы связывают Ca²⁺ хуже, чем нормальные рецепторы. Поэтому клетки — носители мутантных рецепторов — реагируют на их сигнал так, как будто концентрация кальция в сыворотке понижена. В результате в паращитовидных железах секретируются избыточные количества ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция. Паращитовидные железы обычно не изменены; иногда наблюдается гиперплазия главных паратироцитов.

2. Клиническая картина. Заболевание обычно протекает бессимптомно, но гиперкальциемия иногда выявляется уже в первые дни жизни. Клинических признаков первичного гиперпаратиреоза нет, другие эндокринные нарушения отсутствуют. У некоторых подростков и взрослых больных, а также у их родственников обнаруживают панкреатит. Семейную доброкачественную гиперкальциемию следует заподозрить в таких ситуациях:

а. Случайно обнаруженная гиперкальциемия у грудного ребенка.

б. У родственников — гиперкальциемия в сочетании с гипокальциурией.

в. Безуспешное хирургическое лечение гиперпаратиреоза у родственников.

3. Лабораторная диагностика

а. Гиперкальциемия.

б. Суточная экскреция кальция < 1,5 ммоль; экскреция магния также снижена.

в. Концентрация магния в сыворотке повышена; концентрация фосфата может быть нормальной, повышенной или пониженной.

г. Концентрация ПТГ_1—84 в сыворотке нормальная или слегка повышена.

д. Концентрация общего и нефрогенного цАМФ в моче нормальная или слегка повышена.

е. Концентрации 1,25(OH)₂D₃ и 25(OH)D₃ в сыворотке нормальные.

4. Дифференциальная диагностика. Семейную доброкачественную гиперкальциемию можно спутать с первичным гиперпаратиреозом и с гиперпаратиреозом при синдромах МЭН типа I и IIa. Для дифференциального диагноза важны следующие признаки:

а. Повышенный уровень кальция в сыворотке при семейной доброкачественной гиперкальциемии обнаруживается в возрасте до 10 лет, а при первичном гиперпаратиреозе и синдромах МЭН типа I и IIa — гораздо позже.

б. У большинства больных семейной доброкачественной гиперкальциемией канальцевая реабсорбция кальция > 99%, а у больных первичным гиперпаратиреозом < 99%.

в. Повышение уровня ПТГ при первичном гиперпаратиреозе и синдромах МЭН типа I и IIa соответствует степени гиперкальциемии (поскольку она обусловлена избыточной секрецией ПТГ). Уровень ПТГ может быть повышен и при семейной доброкачественной гиперкальциемии, однако он не соответствует уровню кальция в сыворотке.

г. Для семейной доброкачественной гиперкальциемии характерна пониженная экскреция кальция.

д. При семейной доброкачественной гиперкальциемии уровень магния в сыворотке обычно выше, чем при первичном гиперпаратиреозе.

е. Диагноз семейной доброкачественной гиперкальциемии может быть подтвержден молекулярно-генетическими исследованиями (выявлением мутаций гена рецептора Ca²⁺). Такие исследования проводятся только в специализированных лабораториях.

5. Лечение. Поскольку причиной заболевания являются дефекты рецепторов Ca²⁺, а не гиперплазия или аденома паращитовидных желез, хирургическое лечение лишено смысла. Паратиреоэктомия показана только больным с тяжелым рецидивирующим панкреатитом. В таких случаях после операции назначают препараты витамина D и кальция для предупреждения гипокальциемии. При бессимптомной гиперкальциемии не требуется и медикаментозное лечение. В настоящее время разрабатываются лекарственные средства, способные активировать рецепторы Ca²⁺ («кальцимиметики»).

Б. Тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных (гомозиготная гипокальциурическая гиперкальциемия). Это заболевание встречается редко, проявляется тяжелой, угрожающей жизни гиперкальциемией и требует неотложного лечения. Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание чаще всего возникает у детей больных семейной доброкачественной гиперкальциемией; риск особенно высок при близкородственном браке. Клиническая картина: симптомы тяжелой гиперкальциемии, аномалии скелета, задержка развития, умственная отсталость. Биохимические признаки: значительное снижение экскреции кальция, выраженная гиперкальциемия, значительное повышение уровня ПТГ. Как правило, имеется гиперплазия главных паратироцитов. Молекулярно-генетические исследования показали, что в большинстве случаев это заболевание представляет собой гомозиготную форму семейной доброкачественной гиперкальциемии. Описаны и спорадические случаи, обусловленные крупными инактивирующими мутациями гена рецептора Ca²⁺. Хирургическое лечение (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией фрагментов ткани паращитовидных желез в мышцы предплечья) позволяет устранить гиперкальциемию и нормализовать рост и развитие. После паратиреоэктомии назначают препараты витамина D и препараты кальция.

VIII. Метафизарная хондродисплазия, тип Янсена. Это редкое наследственное заболевание, обусловленное мутациями гена рецептора ПТГ, активирующими эти рецепторы. Постоянная активация рецепторов приводит к усилению резорбции кости, задержке кальция в почках и к подавлению секреции ПТГ. Заболевание проявляется у грудных детей. Основные признаки: низкорослость, искривление конечностей, нарушение развития трубчатых костей, дисплазия метафизов, зоны остеолиза в диафизах и метафизах, умеренная или тяжелая гиперкальциемия, гипофосфатемия. ПТГ в сыворотке не выявляется. Лечение — медикаментозное; направлено на устранение гиперкальциемии. Без лечения большинство больных не доживает до 15 лет.

IX. Паранеопластическая гиперкальциемия

А. Общие сведения. Злокачественные новообразования — самая распространенная причина гиперкальциемии у госпитализированных больных. Считается, что 10—15% злокачественных новообразований сопровождается гиперкальциемией. Патогенез и клинические проявления паранеопластической гиперкальциемии зависят прежде всего от типа опухоли. Чаще всего гиперкальциемия наблюдается при плоскоклеточном раке легкого, почек и мочевого пузыря, при раке молочной железы, миеломной болезни, лимфомах и лейкозах. Реже она встречается при раке толстой кишки и предстательной железы.

Б. Этиология

1. Основные причины

а. Опухоль, локализованная вне костей, секретирует вещества, циркулирующие в крови. Эти вещества стимулируют вымывание кальция из костей и реабсорбцию кальция в почках. В этом случае гиперкальциемия имеет гуморальное происхождение.

б. Первичные опухоли костей и метастазы в кости могут секретировать локально действующие факторы, стимулирующие резорбцию кости. В этом случае гиперкальциемия имеет остеолитическое происхождение.

2. Другие причины

а. Сопутствующий первичный гиперпаратиреоз.

б. Лекарственные средства (эстрогены или антиэстрогены, тиазидные диуретики, литий).

в. Дегидратация или обездвиженность больного.

В. Клиническая картина. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция і 2,6 ммоль/л) имеются следующие симптомы: утомляемость, слабость, спутанность сознания, потеря аппетита, жажда, боль в костях, полиурия, запоры, тошнота, рвота. При тяжелой гиперкальциемии (уровень общего кальция > 3,5 ммоль/л) наблюдаются сонливость, спутанность сознания, ступор и кома. Паранеопластическая гиперкальциемия — неблагоприятный прогностический признак, поскольку она обычно проявляется на поздних стадиях развития опухолей. У 10—20% больных умеренная или тяжелая гиперкальциемия возникает за 1—3 мес до смерти. В последнее время появились возможности раннего выявления паранеопластической гиперкальциемии, и теперь ее расценивают как признак скрытых злокачественных новообразований.

Г. Классификация

1. Гуморальная паранеопластическая гиперкальциемия. На ее долю приходится 70—80% всех случаев паранеопластической гиперкальциемии.

а. ПТГ-подобные пептиды секретируются многими злокачественными новообразованиями, чаще всего — плоскоклеточным раком. Недавно показали, что клетки рака молочной железы и T-клеточного лейкоза, вызванного T-лимфотропным вирусом лейкоза человека типа 1, также секретируют ПТГ-подобные пептиды. В большинстве случаев именно эти пептиды вызывают гиперкальциемию. N-концевые фрагменты ПТГ-подобных пептидов гомологичны N-концевому фрагменту ПТГ, поэтому ПТГ-подобные пептиды по гормональной активности сходны с ПТГ (см. гл. 24, п. IV). Специфические рецепторы ПТГ-подобных пептидов не найдены; они связываются с рецепторами ПТГ. В настоящее время выпускают диагностические наборы (ИФА и РИА) для определения ПТГ-подобных пептидов в сыворотке. Основные биохимические признаки гиперкальциемии, вызванной ПТГ-подобными пептидами (см. табл. 24.3):

1) Уровень ПТГ-подобных пептидов в сыворотке повышен.

2) Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке низкий, либо ПТГ_1—84 не определяется.

3) Концентрация фосфата в сыворотке падает из-за снижения порога его канальцевой реабсорбции. Уменьшается также отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ.

4) Уровень нефрогенного цАМФ в моче увеличен.

5) Экскреция кальция нормальная либо слегка повышена.

6) Уровень 25(OH)D₃ в сыворотке понижен.

б. Эктопическая секреция ПТГ. Опухоли, происходящие не из паращитовидных желез и секретирующие ПТГ, встречаются редко. После удаления таких опухолей уровень ПТГ в сыворотке нормализуется, гиперкальциемия исчезает. Для подтверждения диагноза используют следующие приемы:

1) Определяют ПТГ_1—84 в экстрактах опухолевой ткани.

2) Определяют градиент концентраций ПТГ_1—84 в крови, притекающей к опухоли и оттекающей от нее.

3) Выявляют мРНК ПТГ в опухолевых клетках.

4) Культивируют опухолевые клетки in vitro и определяют ПТГ_1—84 в культуральной жидкости.

в. 1,25(OH)₂D₃ секретируется B-клеточными лимфомами и некоторыми другими опухолями. Он усиливает резорбцию кости и всасывание кальция в кишечнике.

г. Простагландины группы E стимулируют резорбцию кости. Эти простагландины секретируются некоторыми плоскоклеточными или низкодифференцированными опухолями, например раком молочной железы. Лечение ингибиторами простагландинсинтетазы — аспирином или индометацином — снижает уровень простагландинов E в моче и уменьшает тяжесть гиперкальциемии.

2. Остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия обусловлена первичными злокачественными новообразованиями костной ткани или костного мозга либо метастазами. Опухолевые клетки могут непосредственно разрушать кость, однако чаще они выделяют факторы, активирующие остеокласты. Как правило, остеолитическая паранеопластическая гиперкальциемия наблюдается при метастазах рака молочной железы, при лимфомах, лейкозах и миеломной болезни.

а. При миеломной болезни и лимфомах опухолевые клетки секретируют ряд цитокинов: интерлейкины-1альфа и -1бета, факторы некроза опухолей альфа и бета, трансформирующие факторы роста альфа и бета. Все эти цитокины, в особенности интерлейкин-1бета и фактор некроза опухолей бета, активируют остеокласты и тем самым усиливают резорбцию кости.

б. Метастазы рака молочной железы секретируют простагландины группы E.

в. Цитокины, выделяемые опухолевыми клетками, стимулируют секрецию факторов роста нормальными клетками костной ткани. Некоторые из этих факторов активируют остеокласты и приводят к дальнейшему усилению резорбции кости.

Д. Лечение. При умеренной гиперкальциемии (уровень общего кальция в сыворотке 2,6—3,5 ммоль/л) проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить объемную перегрузку, назначают фуросемид. В/в введение памидроната натрия или других дифосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение дифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гиперкальциемии для подавления секреции цитокинов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4—8 ед/кг/сут в/м или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.

Е. Лечение рака молочной железы эстрогенами или антиэстрогенами (тамоксифеном) иногда вызывает гиперкальциемию и приливы. Механизм их возникновения неясен.

X. Гранулематозы (см. табл. 24.4). Гиперкальциурия, часто в сочетании с гиперкальциемией, наблюдается у больных с активным саркоидозом легких.

А. Этиология. Причина гиперкальциемии при саркоидозе легких — эктопический синтез и секреция 1,25(OH)₂D₃. Его синтезируют прежде всего альвеолярные макрофаги, входящие в состав саркоидозных гранулем. Кроме того, при саркоидозе нарушается регуляция метаболизма 1,25(OH)₂D₃: его синтез не подавляется при повышении уровня кальция и не зависит от ПТГ. При саркоидозе гиперкальциемия легко развивается в ответ на поступление витамина D с пищей или после инсоляции. При диссеминированном саркоидозе усиливается синтез 1,25(OH)₂D₃ и в костной ткани. Гиперкальциемия встречается и при других гранулематозах. В большинстве случаев она обусловлена избыточным синтезом и секрецией 1,25(OH)₂D₃, однако бывают случаи, когда уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке не повышается.

Б. Дифференциальная диагностика. Чтобы различить гиперкальциемию при саркоидозе и при первичном гиперпаратиреозе, применяют супрессивную пробу с глюкокортикоидами. Эта проба основана на подавлении синтеза 1,25(OH)₂D₃. Один раз в сутки на протяжении 7—10 сут вводят гидрокортизон в/в в дозе 150 мг или дают 40—60 мг преднизона внутрь. Затем определяют уровень кальция в сыворотке. Поскольку при саркоидозе гиперкальциемия обусловлена избытком 1,25(OH)₂D₃, а не избытком ПТГ, уровень кальция в сыворотке всегда снижается после введения кортикостероидов. Напротив, при первичном гиперпаратиреозе уровень кальция не снижается.

В. Лечение

1. Проводят гидратационную терапию и ограничивают поступление кальция с пищей.

2. Для устранения гиперкальциемии и гиперкальциурии назначают глюкокортикоиды.

3. Ингибитор синтеза стероидов кетоконазол блокирует синтез 1,25(OH)₂D₃ в почках. У больных саркоидозом он подавляет синтез 1,25(OH)₂D₃ клетками гранулем и снижает содержание кальция в сыворотке.

XI. Гипервитаминоз D

А. Патогенез. При длительном лечении эргокальциферолом или холекальциферолом гиперкальциемия обычно обусловлена накоплением 25(OH)D₃, но может быть вызвана одновременным избыточным потреблением пищевых продуктов, содержащих много кальция, например — молочных продуктов. Гипервитаминоз D описан также при употреблении молочных продуктов, обогащенных витамином D. При гипервитаминозе D уровень 25(OH)D₃ в сыворотке может в 5—10 раз превышать норму, а уровень 1,25(OH)₂D₃ обычно нормальный или слегка повышен. Гиперкальциемия и гиперкальциурия возникают вследствие действия 25(OH)D₃ на рецепторы витамина D в тонкой кишке и, возможно, в костной ткани. Из-за накопления 25(OH)D₃ в мышцах и жировой ткани и медленного его высвобождения высокий уровень 25(OH)D₃ в сыворотке и проявления гипервитаминоза сохраняются на протяжении недель и месяцев после прекращения приема витамина D.

Риск гиперкальциемии повышен при приеме препаратов, более активных, чем эргокальциферол и холекальциферол. К ним относятся кальцифедиол, кальцитриол и синтетические препараты дигидротахистерол и альфакальцидол. В печени дигидротахистерол и альфакальцидол превращаются в гормонально-активные вещества — 25(OH)дигидротахистерол и 1,25(OH)₂D₃ соответственно. Поскольку все перечисленные препараты метаболизируются быстро, продолжительность гиперкальциемии после прекращения их приема меньше, чем после прекращения приема эргокальциферола и холекальциферола.

Б. Лечение. Отмена препаратов витамина D и ограничение потребления кальция с пищей. При тяжелой гиперкальциемии на несколько недель или месяцев назначают глюкокортикоиды, например преднизон внутрь, 40—60 мг/сут. Кортикостероиды блокируют действие витамина D на тонкую кишку и кости.

XII. Тиреотоксикоз. Гиперкальциемия выявляется у 15—20% больных. Она вызвана усилением резорбции кости под влиянием избытка T₄.

А. Диагноз несложен, если нет сопутствующих заболеваний (например, первичного гиперпаратиреоза). Гиперкальциемия обычно умеренная, что объясняют компенсаторным усилением экскреции кальция и торможением его всасывания в кишечнике. Уровни ПТГ_1—84 и 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижены.

Б. Лечение. Основное заболевание лечат антитиреоидными средствами либо хирургическим путем. При тяжелой гиперкальциемии назначают бета-адреноблокаторы, например пропранолол, по 20—40 мг внутрь 4 раза в сутки. Бета-адреноблокаторы позволяют устранить гиперкальциемию до получения эффекта от лечения антитиреоидными средствами.

XIII. Феохромоцитома. При изолированной феохромоцитоме гиперкальциемия обусловлена снижением ОЦК, гемоконцентрацией и избыточной секрецией ПТГ, вызванной катехоламинами. Иногда опухоль секретирует ПТГ-подобные пептиды. После удаления опухоли гиперкальциемия исчезает. При МЭН типа IIa феохромоцитома сочетается с первичным гиперпаратиреозом. В таких случаях лечение должно быть направлено на устранение обоих заболеваний.

XIV. Гипоадреналовый криз иногда сопровождается умеренной или тяжелой гиперкальциемией. Причины: снижение ОЦК, гемоконцентрация, снижение СКФ (усиливает канальцевую реабсорбцию кальция), вымывание кальция из костной ткани, вызванное повышением чувствительности к витамину D. Лечение: инфузия жидкостей, глюкокортикоиды.

XV. Синдром Бернетта (молочно-щелочной синдром)

А. Этиология и патогенез. Это заболевание характеризуется гиперкальциемией, метаболическим алкалозом и нарушениями функции почек. Оно чаще всего обусловлено одновременным потреблением больших количеств молока или пищевых добавок, содержащих кальций, и антацидов (например, бикарбоната натрия). Синдром Бернетта нередко возникает на фоне длительного лечения остеопороза карбонатом кальция, а также при лечении гастрита или язвенной болезни желудка антацидами. Заболевание поражает прежде всего лиц с нарушенной регуляцией всасывания кальция в кишечнике. Основные этапы патогенеза:

1. Усиление всасывания кальция приводит к легкой гиперкальциемии.

2. Гиперкальциемия увеличивает экскрецию натрия в почках, вызывает дегидратацию и подавляет секрецию ПТГ.

3. В результате усиливается реабсорбция бикарбоната в почках, что приводит к алкалозу.

4. Алкалоз усиливает реабсорбцию кальция в почках, что приводит к умеренной или тяжелой гиперкальциемии. Задержка кальция в почках обусловлена также снижением СКФ.

Лечение витамином D, а также заболевания, характеризующиеся усиленным всасыванием кальция (например, первичный гиперпаратиреоз), еще больше усиливают гиперкальциемию.

Б. Классификация

1. Острая форма синдрома развивается уже через несколько дней после начала приема кальция и антацидов и характеризуется умеренной или тяжелой гиперкальциемией, алкалозом, небольшим повышением уровня фосфата в сыворотке, умеренной азотемией и снижением концентрационной способности почек. Клинические проявления: слабость, утомляемость, раздражительность, депрессия, боль в мышцах. Все нарушения проходят через несколько дней после прекращения приема кальция и щелочей.

2. Хроническая форма синдрома характеризуется тяжелой стойкой гиперкальциемией, необратимыми нарушениями функции почек, нефрокальцинозом, появлением кальцификатов в мышцах и коже. Некоторые больные погибают от почечной недостаточности.

В. Лечение: прекращение приема кальция и антацидов, регидратация; лечение сопутствующих заболеваний — первичного гиперпаратиреоза, язвенной болезни желудка.

Г. В последнее время для лечения гастрита и язвенной болезни желудка применяют главным образом H₂-блокаторы (циметидин и ранитидин) и невсасывающиеся антациды, поэтому синдром Бернетта у таких больных встречается реже.

XVI. Медикаментозное лечение гиперкальциемии

А. Общие правила

1. Восстановление ОЦК.

2. Устранение электролитных нарушений, прежде всего — гипокалиемии.

3. Отмена или снижение дозы сердечных гликозидов (гиперкальциемия усиливает их токсичность).

4. Отмена лекарственных средств, вызывающих гиперкальциемию: витамина D, витамина A, эстрогенов, антиэстрогенов, тиазидных диуретиков.

5. Уменьшение потребления кальция с пищей в тех случаях, когда гиперкальциемия обусловлена усиленным всасыванием кальция в кишечнике (например, при гипервитаминозе D, синдроме Бернетта).

6. Лежачим больным по возможности назначают физические нагрузки.

Б. Способы лечения

1. Снижение вымывания кальция из костей или усиление поступления кальция в кости

а. Кальцитонин быстро подавляет активность остеокластов и снижает канальцевую реабсорбцию кальция. Кроме того, он стимулирует остеобласты, усиливая захват кальция костной тканью. Уровень кальция снижается уже через 2—4 ч после введения препарата. Длительность действия кальцитонина невелика — всего 6—8 ч. Кальцитонин лосося и человека одинаково эффективны.

Кальцитонин назначают в/м и п/к. Начальная суточная доза: 6—8 ед/кг; максимальная суточная доза: 32 ед/кг. Дозу разделяют и вводят препарат каждые 6—12 ч. Нередко эффективность препарата снижается, если лечение продолжается более 3 сут. Иногда удается предупредить снижение эффективности кальцитонина с помощью глюкокортикоидов (преднизон внутрь, 30—60 мг/сут). Комбинированное лечение кальцитонином и глюкокортикоидами позволяет добиться стойкого снижения уровня кальция на срок до нескольких недель. Имеются также препараты кальцитонина в виде аэрозолей для интраназального введения и в виде ректальных свечей.

Обычно кальцитонин вызывает умеренное снижение уровня кальция в сыворотке. Главное достоинство кальцитонина — низкая токсичность. Препарат особенно эффективен при гиперкальциемии, вызванной витамином D или длительной обездвиженностью.

б. Дифосфонаты. Эти препараты по структуре сходны с естественным метаболитом — пирофосфатом (PO₄^3–). Все дифосфонаты связываются с гидроксиапатитом костной ткани и уменьшают его растворимость, а также снижают активность остеокластов. К первому поколению дифосфонатов относятся производные клодроновой и этидроновой кислот, ко второму — производные памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот. Препараты второго поколения менее токсичны; они не только подавляют резорбцию кости, но и стимулируют остеобласты. В США разрешены к применению:

1) Этидронат натрия для приема внутрь и в/в введения. При лечении гиперкальциемии этот препарат назначают в виде ежедневных 4-часовых в/в инфузий в дозе 7,5 мг/кг; длительность лечения 3—7 сут. Этидронат натрия для приема внутрь неэффективен при лечении гиперкальциемии.

2) Памидронат натрия для в/в введения. Это более активный препарат. Его вводят однократно, в дозе 90 мг за 24 ч либо в дозе 15—45 мг/сут на протяжении 3—6 сут.

3) Тилудронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 400 мг. Пока используется только для лечения болезни Педжета.

4) Алендронат натрия для приема внутрь. Максимальная суточная доза: 40 мг. Применяется главным образом для лечения паранеопластической гиперкальциемии.

В Европе для длительного лечения гиперкальциемии применяют также производные клодроновой и памидроновой кислот для приема внутрь.

Сравнительная оценка эффективности дифосфонатов затруднена из-за применения разных схем лечения. Успешность лечения зависит от дозы препарата и тяжести основного заболевания. При подборе и коррекции схемы лечения ориентируются на исходный уровень и скорость снижения уровня кальция в сыворотке. Памидронат натрия, в отличие от этидроната натрия, устраняет гиперкальциемию при приеме внутрь. При в/в введении оба препарата хорошо переносятся, побочные эффекты незначительны. Основной недостаток всех дифосфонатов — кратковременность действия, поэтому при длительном лечении гиперкальциемии требуется их постоянное введение. Масштабные проспективные исследования эффективности длительного применения дифосфонатов не проводились. В одном из клинических центров показали, что длительное применение этидроната натрия может нарушать минерализацию костей и вызывать остеомаляцию.

в. Пликамицин. Это противоопухолевое средство подавляет синтез РНК, в том числе в остеокластах. Однократное в/в введение пликамицина в дозе 15—25 мкг/кг быстро снижает активность остеокластов. Уровень кальция начинает падать через 12—24 ч. Иногда достаточно однократного введения, в других случаях для устранения гиперкальциемии требуется 3—4-суточный курс лечения. Повторные курсы с интервалами в 1—3 нед позволяют длительно поддерживать нормокальциемию. Поэтому пликамицин применяют для лечения хронической гиперкальциемии, особенно паранеопластической гиперкальциемии. Побочные эффекты (тромбоцитопения, нарушения функции почек и печени) и токсичность обусловлены накоплением препарата в тканях и зависят от дозы.

г. Галлия нитрат снижает вымывание кальция из костей, связываясь с гидроксиапатитом и уменьшая его растворимость. На остеокласты этот препарат не действует. Галлия нитрат назначают в/в, на 5—10 сут. Иногда достаточен более короткий курс лечения. Обычная суточная доза при тяжелой гиперкальциемии: 200 мг/м². Действие препарата начинается через 1—2 сут; уровень кальция снижается постепенно в течение 5—8 сут и более. Нормальный уровень кальция сохраняется на протяжении 6—10 сут. Препарат нефротоксичен, поэтому при почечной недостаточности его применяют с осторожностью. При концентрации креатинина в сыворотке > 2,5 мг% препарат противопоказан.

д. Фосфаты подавляют активность остеокластов и, возможно, стимулируют отложение минеральных веществ в костной ткани. Их не применяют при почечной недостаточности из-за возможного накопления фосфата кальция в почках. Обычно фосфаты назначают внутрь в дозе 1000—1500 мг/сут в пересчете на фосфор, в несколько приемов. Максимальная доза: 3000 мг/сут. При в/в введении (в течение 4—6 ч) доза не должна превышать 1000 мг/сут. Необходимо следить за электролитами крови и функцией почек. Возможно отложение фосфата кальция в мягких тканях, если произведение [Ca²⁺] ґ [PO₄^3–] > 40. Фосфаты противопоказаны при концентрации общего кальция в сыворотке > 3 ммоль/л. При длительном лечении фосфатами необходимо регулярно оценивать функцию почек и проводить рентгеноскопию.

е. Амифостин. Препарат изначально разрабатывался как антидот, радиопротектор и химиотерапевтическое средство для лечения злокачественных новообразований. В ходе клинических испытаний препарата обнаружили, что он снижает уровень кальция в сыворотке путем прямого угнетения секреции ПТГ, подавления резорбции костной ткани остеокластами и подавления канальцевой реабсорбции кальция. Опыт применения амифостина для лечения гиперкальциемии пока невелик. Для поддержания нормального уровня кальция требуется непрерывное введение амифостина. Препарат малотоксичен, но возможны побочные эффекты — тошнота, рвота, сонливость, чихание, артериальная гипотония.

2. Усиление экскреции кальция с мочой

а. Инфузионные солевые растворы и петлевые диуретики. Для усиления выведения натрия и кальция сочетают инфузионную терапию с периодическим в/в введением фуросемида или этакриновой кислоты. Обоснование такого лечения: экскреция кальция с мочой прямо пропорциональна экскреции натрия. За сутки вводят 4—8 л жидкости, чередуя 0,9% NaCl и 5% глюкозу в отношении 3:1—4:1. Фуросемид вводят в/в по 20—40 мг с интервалами 2—6 ч (общая доза 80—120 мг). Введение фуросемида начинают только после устранения гиповолемии. При таком лечении с мочой теряются большие количества калия и магния, поэтому уровень этих электролитов периодически контролируют и при необходимости восполняют. Желательно регистрировать ЭКГ и ЦВД. Возможные осложнения: перегрузка объемом из-за недостаточного диуреза или, наоборот, гиповолемия из-за усиленного диуреза. В большинстве случаев инфузионная терапия позволяет добиться лишь умеренного снижения уровня кальция.

б. Гемодиализ и перитонеальный диализ. При тяжелой почечной недостаточности, сердечной недостаточности, а также при угрожающей жизни гиперкальциемии показан гемодиализ или перитонеальный диализ. Использование бескальциевого диализирующего раствора позволяет быстро снизить уровень кальция. Во время диализа следят за показателями гемодинамики, поскольку быстрое снижение концентрации кальция может вызвать артериальную гипотонию. В таких случаях вводят жидкости и вазопрессорные средства.

3. Подавление всасывания кальция в кишечнике. Гиперкальциемия, обусловленная изолированным усилением всасывания кальция в кишечнике, встречается довольно редко.

а. При гиперкальциемии, вызванной избытком витамина D (гипервитаминоз D либо эктопическая продукция 1,25(OH)₂D₃ опухолями), назначают глюкокортикоиды, например преднизон (30—60 мг/сут внутрь).

б. При избытке витамина D и синдроме Бернетта ограничивают прием кальция с пищей. Применяют также целлюлозы натрия фосфат, образующий в кишечнике комплексы с кальцием.

в. Кетоконазол уменьшает концентрацию 1,25(OH)₂D₃ при саркоидозе и первичном гиперпаратиреозе.

XVII. Гиперкальциемический криз. Это неотложное состояние, характеризующееся резким повышением уровня кальция в сыворотке. Уровень общего кальция > 3,5 ммоль/л угрожает жизни и требует немедленного лечения.

А. Этиология

1. Обострение нелеченного первичного гиперпаратиреоза.

2. Быстрая дегидратация у больных первичным гиперпаратиреозом с гиперкальциемией.

3. Гипервитаминоз D.

4. Быстрое развитие острой формы синдрома Бернетта или обострение хронической формы.

5. Тяжелая миеломная болезнь.

6. Введение больших количеств магния (приводит к снижению СКФ).

У больных первичным гиперпаратиреозом гиперкальциемический криз может быть спровоцирован беременностью, переломами, инфекцией, обездвиженностью, приемом антацидов.

Б. Клиническая картина. Гиперкальциемический криз развивается внезапно. Симптомы: тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. У больных с нарушениями функции почек может развиться ОПН (вплоть до уремии). Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60%.

В. Лечение

1. Первоочередная задача — нормализация ОЦК. Проводят инфузионную терапию; одновременно назначают диуретики (см. гл. 24, п. XVI.Б.2.а).

2. Для нормализации уровня кальция назначают дифосфонаты, пликамицин или галлия нитрат.

3. При первичном гиперпаратиреозе, обусловленном гиперплазией или аденомой паращитовидных желез, показано хирургическое вмешательство после нормализации жизненно важных функций и обследования.

Гипокальциемия

XVIII. Клиническая картина. Главный элемент клинической картины — это симптомы гипокальциемии. Они зависят от уровня кальция, магния и калия в сыворотке, сопутствующих нарушений кислотно-щелочного равновесия, а также от тяжести и продолжительности основного заболевания и возраста больного. Имеет значение и характер основного заболевания. Так, при гипокальциемии, вызванной гипопаратиреозом, некоторые симптомы обусловлены дефицитом ПТГ. Напротив, при гипокальциемии, вызванной авитаминозом D или резистентностью к ПТГ, наблюдаются симптомы гиперпаратиреоза. Самые частые проявления гипокальциемии: неврологические, офтальмологические и сердечно-сосудистые нарушения; поражения соединительной ткани.

А. Повышение нервно-мышечной возбудимости приводит к тетании. Тетания проявляется симптомом Труссо (судорога мышц кисти через 2—3 мин после пережатия плеча жгутом или манжетой тонометра) и симптомом Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого нерва перед наружным слуховым проходом). Наблюдаются также парестезия, ларингоспазм, бронхоспазм, спазмы кишечника, гиперрефлексия (генерализованные рефлексы). Эти симптомы провоцируются или усиливаются гипервентиляцией, вызывающей алкалоз. Симптомы поражения ЦНС: судороги, эпилептические припадки, обмороки, нарушения памяти, психоз, экстрапирамидные нарушения (паркинсонизм и хореоатетоз). На ЭЭГ обычно выявляются вспышки высокоамплитудной медленноволновой активности. После устранения гипокальциемии эти нарушения постепенно исчезают.

Б. Характерно развитие катаракты; отложения кальция обнаруживаются под капсулой, в переднем или заднем отделах глазного яблока. Иногда отмечается отек дисков зрительных нервов, как при опухолях головного мозга.

В. Нередко развивается сердечная недостаточность, резистентная к сердечным гликозидам. На ЭКГ выявляются удлинение интервала QT и неспецифические изменения зубца T. Описана также артериальная гипотония, не устраняемая инфузионной терапией и введением вазопрессорных средств.

Г. При хронической гипокальциемии, обусловленной гипопаратиреозом, возникают экзостозы и очаги обызвествления в мягких тканях. Околосуставные отложения солей кальция нередко сопровождаются хондрокальцинозом и псевдоподагрой. Часто наблюдается обызвествление базальных ядер.

Д. Описана макроцитарная мегалобластная анемия из-за нарушения всасывания витамина B₁₂ в кишечнике. Чаще всего причиной бывает дефицит внутреннего фактора Касла. Нарушение всасывания витамина B₁₂ подтверждается пробой Шиллинга. После устранения гипокальциемии анемия проходит.

XIX. Этиология (см. табл. 24.5). Можно выделить следующие группы причин гипокальциемии:

А. Заболевания паращитовидных желез, приводящие к дефициту ПТГ.

Б. Резистентность тканей-мишеней к ПТГ.

В. Подавление синтеза и секреции ПТГ, в том числе лекарственными средствами.

Г. Дефицит магния.

Д. Усиленный захват кальция костной тканью.

Е. Нарушения обмена витамина D.

XX. Гипопаратиреоз

А. Послеоперационный гипопаратиреоз

1. В большинстве случаев дефицит ПТГ обусловлен повреждением или удалением паращитовидных желез при хирургических вмешательствах.

2. Вызванный операцией стресс может быть причиной частичного или преходящего дефицита ПТГ и клинически выраженной гипокальциемии.

3. Иногда тяжелая гипокальциемия возникает после массивного переливания цитратной крови или плазмы.

Б. Идиопатический гипопаратиреоз. Это редкое заболевание может начаться в любом возрасте. Описаны спорадические и наследственные случаи. Диагностические критерии: гипокальциемия, отсутствие или низкий уровень ПТГ_1—84 в сыворотке, повышение уровня кальция после введения ПТГ. Другие признаки: гиперфосфатемия, пониженный уровень остеокальцина и 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке при нормальном уровне 25(OH)D₃. У нелеченных больных снижена экскреция кальция.

1. Наследственный гипопаратиреоз чаще всего оказывается компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I (см. также гл. 49). Гипопаратиреоз — один из основных компонентов этого синдрома. Другие основные компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых) и первичная надпочечниковая недостаточность. Менее частые компоненты: первичный гипотиреоз, первичный гипогонадизм, хронический активный гепатит, синдром нарушенного всасывания, витилиго, аутоиммунный гастрит, алопеция, стеаторея. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа I обычно возникает уже в грудном возрасте. Первым его проявлением чаще всего бывает кандидоз. Аутоантитела к ПТГ обнаруживаются примерно в 30% случаев.

2. Изолированный идиопатический гипопаратиреоз обычно бывает спорадическим, реже — семейным заболеванием с аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным наследованием. Болезнь может начинаться в любом возрасте. Аутоантитела к ПТГ отсутствуют. Изолированный идиопатический гипопаратиреоз обусловлен дефектами синтеза или секреции ПТГ. По крайней мере один из вариантов заболевания обусловлен нарушением процессинга проПТГ.

3. Описано несколько наследственных синдромов, при которых идиопатический гипопаратиреоз сочетается с пороками развития. При синдроме Кирнса—Сейра гипопаратиреоз сочетается с пигментной дегенерацией сетчатки, офтальмоплегией, атаксией, АВ-блокадой, миопатией; при синдроме Кенни — с задержкой роста и сужением костномозговых полостей длинных трубчатых костей. При некоторых других синдромах гипопаратиреоз сочетается с глухотой (поражение преддверно-улиткового нерва), митральной недостаточностью, нефритом.

В. Врожденная дисгенезия паращитовидных желез чаще всего наблюдается при синдроме Ди Джорджи. Аплазия или дисплазия паращитовидных желез и дисплазия тимуса при этом синдроме обусловлены нарушениями эмбриогенеза третьего и четвертого глоточных карманов. Больные обычно погибают в детском возрасте.

Г. Другие формы гипопаратиреоза

1. Гипопаратиреоз бывает при идиопатическом и вторичном (в результате повторных переливаний крови) гемохроматозе. В паращитовидных железах обнаруживают отложения железа, деструкцию и фиброз.

2. Гипопаратиреоз может быть вызван отложением меди в паращитовидных железах при болезни Вильсона.

3. К частичному или полному дефициту ПТГ может привести отложение алюминия в паращитовидных железах при ХПН.

4. Дефицит ПТГ иногда развивается после лечения тиреотоксикоза ¹³¹I. В таких случаях гипокальциемия, как правило, преходящая. Ее надо отличать от преходящей гипокальциемии при синдроме голодных костей (после хирургического лечения гиперпаратиреоза или после случайного удаления паращитовидных желез при хирургическом лечении тиреотоксикоза).

5. Редкие причины гипопаратиреоза — поражение паращитовидных желез при гранулематозах и их разрушение метастазами (например, метастазами рака молочной железы).

6. Повышение уровня магния в сыворотке приводит к подавлению секреции ПТГ и в отдельных случаях — к гипопаратиреозу и гипокальциемии.

XXI. Синдромы резистентности к ПТГ. При всех этих синдромах на фоне повышенного уровня ПТГ наблюдается гипокальциемия и гиперфосфатемия. Поэтому их обозначают общим термином псевдогипопаратиреоз. Нормализация уровня кальция при псевдогипопаратиреозе обычно приводит к снижению уровня ПТГ, но не устраняет резистентность тканей-мишеней к ПТГ.

А. Псевдогипопаратиреоз типа Ia

1. Клиническая картина. Это семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, однако изредка встречаются спорадические случаи. Симптомы гипокальциемии сочетаются с характерными внешними признаками: низкорослостью, брахидактилией, лунообразным лицом, ожирением, крыловидными складками на шее, множественными очагами подкожного обызвествления или оссификации. Умственная отсталость встречается не всегда. Псевдогипопаратиреоз типа Ia был впервые описан F. Albright, и поэтому для обозначения совокупности его внешних признаков используют термин наследственная остеодистрофия Олбрайта.

2. Этиология. Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен мутациями гена на 20-й хромосоме, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу регуляторного белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды (G_sальфа). Этот регуляторный белок служит посредником между рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие гормонов. Мутантные G_sальфа не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность G_sальфа в 2 раза ниже, чем у здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.

3. Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Ia могут быть и другие нарушения, обусловленные дефектом G_sальфа: резистентность к ТТГ (гипотиреоз), глюкагону (без клинических проявлений), гонадолиберину (аменорея) и АДГ (нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону обнаруживают у 50—70% больных, к гонадолиберину и АДГ — значительно реже.

4. Диагноз

а. Характерная клиническая картина.

б. Пониженная активность G_sальфа в эритроцитах или других клетках.

в. Лабораторные доказательства резистентности к ПТГ:

1) Гипокальциемия и гиперфосфатемия на фоне повышенного уровня ПТГ.

2) После введения ПТГ концентрация нефрогенного цАМФ в моче не повышается или повышается незначительно, концентрация фосфата в моче не повышается или снижается, концентрация 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке не повышается.

г. У некоторых больных наблюдается перемежающаяся гипокальциемия, хотя уровень ПТГ постоянно повышен, а экскреция кальция постоянно снижена. У таких больных при введении ПТГ экскреция кальция не снижается даже на фоне нормокальциемии.

д. В последнее время для диагностики псевдогипопаратиреоза типа Ia используют методы молекулярной генетики.

Б. Псевдопсевдогипопаратиреоз. Для этого заболевания характерны:

1. Снижение активности G_sальфа.

2. Отсутствие резистентности к ПТГ.

3. Нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке.

4. Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.

5. Наследственная остеодистрофия Олбрайта.

6. Отсутствие других эндокринных нарушений.

Таким образом, при псевдопсевдогипопаратиреозе генетический дефект G_sальфа не приводит к развитию полной клинической картины резистентности к ПТГ, характерной для псевдогипопаратиреоза типа Ia. Поэтому предполагают, что при псевдогипопаратиреозе типа Ia помимо снижения активности G_sальфа имеются еще какие-то генетические дефекты, определяющие полную клиническую картину заболевания.

В. Псевдогипопаратиреоз типа Ib

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа в эритроцитах нормальная. Наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом рецептора ПТГ.

Г. Псевдогипопаратиреоз типа Ic

Биохимические признаки резистентности к ПТГ такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное. Активность G_sальфа нормальная. Наблюдается наследственная остеодистрофия Олбрайта и резистентность ко многим гормонам. У некоторых больных обнаружены дефекты аденилатциклазы. Не исключено, что псевдогипопаратиреоз типа Ic может быть обусловлен и дефектами G_sальфа, которые не выявляются существующими методами.

Д. Псевдогипопаратиреоз типа II

Описано несколько вариантов этой редкой формы резистентности к ПТГ. Наследование аутосомно-доминантное. Имеются гипокальциемия и гиперфосфатемия, но наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Введение ПТГ усиливает экскрецию нефрогенного цАМФ, но не повышает концентрацию фосфата в моче. У некоторых больных нормализация уровня кальция в сыворотке приводит к усилению экскреции фосфата в ответ на введение ПТГ. Псевдогипопаратиреоз типа II описан у больных с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D. На этом основании предполагают, что причиной псевдогипопаратиреоза типа II являются наследственные нарушения метаболизма витамина D.

Е. Другие формы резистентности к ПТГ. Описано несколько очень редких заболеваний с резистентностью как к эндогенному, так и к экзогенному ПТГ либо с резистентностью только к эндогенному ПТГ. Генетические дефекты, характерные для разных типов псевдогипопаратиреоза, при этих заболеваниях не выявлены.

1. Селективная резистентность почек к ПТГ. Чувствительность почечных канальцев к ПТГ снижена или отсутствует; чувствительность костной ткани к ПТГ не нарушена. В результате в почках не синтезируется 1,25(OH)₂D₃, экскреция кальция усилена, а уровень ПТГ_1—84 в сыворотке значительно повышен. При рентгенографии костей отмечаются признаки тяжелого гиперпаратиреоза: фиброзно-кистозный остит, кисты и бурые опухоли (см. выше, гл. 24, п. VI.В.4). Это заболевание называют также псевдогипогиперпаратиреозом.

2. Резистентность к эндогенному ПТГ. При этом заболевании нарушена структура ПТГ. Клетки-мишени резистентны к эндогенному ПТГ, но чувствительны к экзогенному гормону. Это заболевание называют также псевдоидиопатическим гипопаратиреозом.

3. Описано заболевание костной ткани, при котором ее резистентность к ПТГ обусловлена дефектом синтеза 1,25(OH)₂D₃. Кратковременное лечение кальцитриолом нормализует реакцию костной ткани на ПТГ, но не позволяет восстановить структуру костной ткани.

XXII. Дефицит магния. Это самая распространенная причина гипокальциемии. Значительный дефицит магния приводит к тяжелой гипокальциемии. При восполнении магния уровень кальция быстро нормализуется.

А. Этиология. Первичный дефицит магния обусловлен наследственными нарушениями всасывания магния в кишечнике или реабсорбции магния в почках и наблюдается редко. Гораздо чаще встречается вторичный дефицит магния. Причины вторичного дефицита магния (в порядке убывания частоты):

1. Алкоголизм в сочетании с недостаточным питанием.

2. Нарушение всасывания магния в кишечнике.

3. Длительное лечение тиазидными или петлевыми диуретиками.

4. Нарушения функции почек.

5. Лечение гентамицином, тобрамицином, амикацином, амфотерицином B, пентамидином, цисплатином, циклоспорином.

6. Неправильное парентеральное питание (избыточное парентеральное питание, отсутствие магния в питательной смеси).

Б. Патогенез гипокальциемии при дефиците магния определяется двумя основными факторами: снижением секреции ПТГ и развитием резистентности костной ткани и почек к ПТГ. При снижении уровня магния в сыворотке, так же как и при снижении уровня кальция, секреция ПТГ должна была бы усиливаться. Однако при тяжелом дефиците магния уровень ПТГ в сыворотке падает. Предполагают, что подавление секреции ПТГ в таких случаях обусловлено истощением внутриклеточных запасов магния. По-видимому, дефицит магния в клетках ингибирует аденилатциклазу, для которой магний служит кофактором. Резистентность к ПТГ не так важна для развития гипокальциемии и возникает только при очень тяжелом дефиците магния.

В. Клиническая картина при тяжелом дефиците магния напоминает клиническую картину при гипокальциемии. Основные симптомы: сонливость, мышечная слабость, эпилептические припадки, аритмии, симптом Хвостека.

Г. Лабораторная диагностика

1. Уровень магния в сыворотке < 1 мэкв/л.

2. Суточная экскреция магния < 1 мэкв/л (если нет нарушений функции почек).

3. Гипокальциемия.

4. Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке снижен либо вообще не определяется.

5. Нередко снижен уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке; возможна резистентность тонкой кишки к витамину D.

Д. Лечение. Заместительная терапия солями магния приводит к быстрой (на протяжении нескольких минут или часов) нормализации уровня ПТГ. Уровень кальция нормализуется не так быстро: для этого может потребоваться несколько дней.

XXIII. Дифференциальная диагностика гипопаратиреоза, псевдогипопаратиреоза и дефицита магния

А. Диагноз идиопатического гипопаратиреоза устанавливают методом исключения. Диагностические критерии: низкий уровень или отсутствие ПТГ_1—84 в сыворотке на фоне гипокальциемии; гиперфосфатемия; нормальный уровень магния в сыворотке.

Б. У больных гипопаратиреозом может возникнуть дефицит магния, что осложняет диагностику. В таких случаях наблюдается резистентность к ПТГ или отсутствие нормальной реакции на введение витамина D из-за дефицита магния. Восполнение магния устраняет эти нарушения.

В. Дифференциальная диагностика форм резистентности к ПТГ (см. также табл. 24.6)

1. Проба с ПТГ. В течение 5—10 мин в/в вводят 200 ед терипаратида (синтетический человеческий ПТГ); определяют концентрацию цАМФ и фосфата в суточной моче. У здоровых людей после введения терипаратида концентрация цАМФ в моче возрастает в 10—30 раз; экскреция фосфата усиливается более чем в 2 раза. При псевдогипопаратиреозе типа Ia концентрации цАМФ и фосфата не увеличиваются. При псевдогипопаратиреозе типов Ib и Ic концентрация цАМФ не увеличивается или увеличивается незначительно, концентрация фосфата не изменяется или незначительно повышается. При псевдогипопаратиреозе типа II и псевдопсевдогипопаратиреозе концентрация цАМФ увеличивается, а концентрация фосфата не увеличивается. При резистентности к эндогенному ПТГ реакция на терипаратид нормальная.

2. Определение активности G_sальфа в эритроцитах. Низкая активность G_sальфа на фоне гипокальциемии и повышенного уровня ПТГ подтверждает диагноз псевдогипопаратиреоза типа Ia. Если уровни кальция и ПТГ нормализуются при лечении витамином D, то для дифференциации псевдогипопаратиреоза типа Ia и псевдопсевдогипопаратиреоза проводят пробу с ПТГ (поскольку активность G_sальфа снижена как при псевдогипопаратиреозе типа Ia, так и при псевдопсевдогипопаратиреозе). При псевдогипопаратиреозе типов Ib и Ic активность G_sальфа нормальная, но реакция на ПТГ нарушена. Кроме того, у больных псевдогипопаратиреозом типа Ic имеется наследственная остеодистрофия Олбрайта.

3. Как уже говорилось, при псевдогипопаратиреозе типа II уровень цАМФ в моче после в/в введения терипаратида повышается, а экскреция фосфата не усиливается либо усиливается незначительно. У некоторых больных такой результат пробы наблюдается только на фоне гипокальциемии, так как коррекция уровня кальция с помощью препаратов витамина D или путем инфузии препаратов кальция нормализует также экскрецию фосфата. Поэтому у леченных больных не всегда удается подтвердить диагноз псевдогипопаратиреоза типа II.

4. Для выявления селективной резистентности почек к ПТГ проводят пробу с ПТГ. Принцип пробы: поскольку ПТГ стимулирует синтез 1,25(OH)₂D₃ в почечных канальцах, в норме после введения ПТГ уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке должен повышаться. Методика: утром натощак берут кровь для определения 1,25(OH)₂D₃ и вводят в/м 200 ед терипаратида. Через 12 ч вводят еще 200 ед терипаратида. Через 12 ч после второй инъекции опять берут кровь для определения 1,25(OH)₂D₃. В норме концентрация 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке после введения терипаратида повышается на 50%. При селективной резистентности почек к ПТГ концентрация 1,25(OH)₂D₃ не повышается.

XXIV. Нарушения метаболизма витамина D. Гипокальциемия может развиваться как при первичных, так и при вторичных нарушениях метаболизма витамина D. Непосредственной причиной гипокальциемии могут быть недостаточное всасывание кальция, фосфора и магния либо заболевания костей, вызванные авитаминозом D, в том числе рахит и остеомаляция. Если остеомаляция обусловлена приобретенной резистентностью к ПТГ (например, при почечной остеодистрофии), то гипокальциемия сопровождается повышением уровня ПТГ, т. е. вторичным гиперпаратиреозом. Вторичный гиперпаратиреоз может наблюдаться и в тех случаях, когда витамин D не стимулирует или недостаточно стимулирует резорбцию костной ткани. При заболеваниях костей, вызванных дефицитом витамина D, всегда отмечается гипофосфатемия, что отличает их от гипопаратиреоза и нарушений, обусловленных резистентностью к ПТГ.

А. Нарушения метаболизма 25(OH)D₃

1. Общие сведения. Долгое время считалось, что в США, в отличие от других стран, нет дефицита витамина D в пище. Однако в последнее время установили, что авитаминоз D нередко встречается у пожилых, малоподвижных людей, которые получают недостаточно холекальциферола и эргокальциферола с пищей и мало бывают на открытом воздухе. В некоторых странах (кроме США) авитаминоз D обусловлен пониженной инсоляцией или национальными особенностями одежды. Метаболизм любых производных витамина D и, в частности, холекальциферола и эргокальциферола оценивают по концентрации 25(OH)D₃ в сыворотке. При дефиците холекальциферола и эргокальциферола концентрация 25(OH)D₃ бывает очень низкой. Наиболее частые причины нарушений метаболизма 25(OH)D₃:

а. Заболевания печени и желчных путей.

б. Лекарственные средства, нарушающие метаболизм холекальциферола и эргокальциферола в печени.

в. Заболевания ЖКТ с нарушением всасывания холекальциферола и эргокальциферола или их транспорта в печень.

г. Заболевания, сопровождающиеся потерей белка и связанных с белком производных витамина D.

Во всех этих случаях уровень 25(OH)D₃ обычно снижен, тогда как уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке может быть нормальным, пониженным или даже повышенным. Поэтому нормальный или повышенный уровень 1,25(OH)₂D₃ не исключает авитаминоза D.

2. Заболевания печени и желчных путей

а. При паренхиматозных заболеваниях печени (алкогольный гепатит, хронический активный гепатит, хронический аутоиммунный гепатит, алкогольный цирроз печени) уровень 25(OH)D₃ может быть снижен из-за нарушения его синтеза из холекальциферола и эргокальциферола в печени. С помощью экспираторной пробы с ¹³C-аминопирином доказали, что метаболизм 25(OH)D₃ нарушается при нарушениях функции печени. Симптомы дефицита 25(OH)D₃, обусловленного паренхиматозными заболеваниями печени, обычно проявляются при недостаточном питании.

б. Холестатические заболевания, особенно первичный билиарный цирроз, сопровождаются поражениями костей, например остеомаляцией. При этом обычно имеется резистентность к обычным дозам витамина D. Поэтому считают, что в патогенезе поражений костей при холестатических заболеваниях основную роль играет не дефицит витамина D, а какие-то другие факторы.

3. Синдром нарушенного всасывания. Дефицит витамина D обусловлен нарушением всасывания жирорастворимых веществ и нарушением кишечно-печеночного кругооборота метаболитов витамина D, особенно 25(OH)D₃. Такие нарушения характерны для болезни Крона, язвенного энтерита и могут возникать после хирургических вмешательств — резекции желудка, наложения анастомоза между проксимальным отделом подвздошной и проксимальным отделом толстой кишки (способ лечения гиперлипопротеидемии).

4. Потеря белка. Метаболиты витамина D транспортируются кровью преимущественно в связанной с белками форме. Потеря белка при энтеропатиях и нефротическом синдроме часто сопровождается снижением уровня 25(OH)D₃. Поэтому энтеропатии и нефротический синдром могут сопровождаться метаболическими болезнями костей. Надо помнить, что вторичные нарушения метаболизма витамина D могут сочетаться с первичным авитаминозом D.

5. Лекарственные средства. Противосудорожные препараты, такие, как фенобарбитал и фенитоин, ускоряют превращение 25(OH)D₃ в печени в неактивные метаболиты и тем самым снижают уровень 25(OH)D₃ в сыворотке. При длительном применении эти препараты могут вызвать рахит или остеомаляцию. Для профилактики и лечения применяют инсоляцию или назначают умеренные дозы витамина D (1000—3000 ед/сут).

Б. Нарушения метаболизма 1,25(OH)₂D₃

1. Общие сведения. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышен примерно у половины больных с первичным гиперпаратиреозом и коррелирует со степенью гиперкальциурии и частотой мочекаменной болезни. Напротив, при гипопаратиреозе и разных формах псевдогипопаратиреоза уровень 1,25(OH)₂D₃ падает, что приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике. Поэтому гипокальциемия и поражения костей при гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе поддаются заместительному лечению витамином D. При ХПН синтез 1,25(OH)₂D₃ в канальцах постепенно снижается. Поскольку 1,25(OH)₂D₃ синтезируется только в почках, возникает почечная остеодистрофия.

2. Витамин-D-зависимый рахит типа I (псевдовитамин-D-дефицитный рахит). Это редкое заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Нарушено превращение 25(OH)D₃ в 1,25(OH)₂D₃, поэтому уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижен. Для лечения с успехом используют кальцитриол внутрь в дозах 0,5—3 мкг/сут. Лечение эргокальциферолом или кальцифедиолом менее эффективно.

3. Витамин-D-зависимый рахит типа II наследуется аутосомно-рецессивно и проявляется у детей рахитом, а у взрослых — остеомаляцией. Описаны спорадическая и семейная формы. Причина заболевания — дефект рецепторов 1,25(OH)₂D₃ в клетках-мишенях, поэтому оно называется также наследственным 1,25(OH)₂D₃-резистентным рахитом. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке повышен в 5—50 раз; в некоторых случаях наблюдается алопеция. У ряда больных выявлено нарушение 24-гидроксилазной активности 1альфа-гидроксилазы; при этом уровень 24,25(OH)₂D₃ в сыворотке низкий или вообще не определяется. Для лечения витамин-D-зависимого рахита типа II назначают большие дозы эргокальциферола (40 000—80 000 ед/сут внутрь) или кальцитриола (10—25 мкг/сут внутрь) вместе с препаратами кальция.

4. Витамин-D-резистентный рахит и витамин-D-резистентная остеомаляция

а. Витамин-D-резистентный рахит — это общее название группы заболеваний, обусловленных нарушениями мембранного транспорта фосфата, прежде всего — нарушением реабсорбции фосфата в почечных канальцах. Витамин-D-резистентный рахит — самая распространенная разновидность неосложненного рахита у детей в США. У взрослых заболевания этой группы проявляются остеомаляцией. Известны семейные и спорадические варианты витамин-D-резистентного рахита.

б. Общие биохимические признаки разных форм витамин-D-резистентного рахита — гипофосфатемия, нормокальциемия, нормальный уровень ПТГ, относительное (по сравнению с уровнем фосфора в крови) увеличение экскреции фосфата. Отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ снижено. Уровень 25(OH)D₃ в сыворотке в пределах нормы, уровень 1,25(OH)₂D₃ обычно нормальный или немного понижен. Иногда отмечается селективная аминоацидурия.

в. Классификация

1) X-сцепленный гипофосфатемический рахит (синонимы: X-сцепленная гипофосфатемия, первичная гипофосфатемия) — самая частая форма витамин-D-резистентного рахита. Это наследственное заболевание проявляется, когда ребенок начинает ходить. Основные признаки — задержка роста и деформация костей ног. Иногда заболевание у ребенка проходит без лечения, но возобновляется у взрослых, например во время беременности и лактации. При X-сцепленном гипофосфатемическом рахите аминоацидурии нет. Заболевание обусловлено мутациями генов, локализованных на Xp22. Эти гены контролируют активность Na/P-переносящего белка в почечных канальцах и эпителии кишечника. Генетический дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасывания в тонкой кишке. Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(OH)₂D₃, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(OH)₂D₃ не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому предполагают, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите может быть нарушен метаболизм витамина D.

2) Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит проявляется так же, как X-сцепленный гипофосфатемический рахит, но обусловлен дефектом гена на 12p13. При этом заболевании также нарушен транспорт фосфата в почках.

3) Аутосомно-рецессивный гиперкальциурический гипофосфатемический рахит характеризуется гипофосфатемией и нормокальциемией, а также повышенной экскрецией фосфата и кальция. Уровень 1,25(OH)₂D₃ повышен, поэтому всасывание кальция в тонкой кишке усилено. Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке снижен. Клиническая картина: низкорослость, признаки рахита и остеомаляции; мочекаменная болезнь нехарактерна. Заболевание обусловлено мутациями генов Na/P-переносящих белков на 5-й и 6-й хромосомах.

г. Для лечения всех форм витамин-D-резистентного рахита применяют препараты фосфора и витамина D. Для длительного поддержания нормального уровня фосфора обычно используют фосфат калия либо комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты (в пересчете на фосфор) назначают внутрь; детям — по 60—90 мг/кг/сут, взрослым — до 4 г/сут, в несколько приемов. Кальцитриол назначают внутрь в дозе 0,5—1 мкг/сут.

5. Паранеопластическая остеомаляция. В последние годы этот паранеопластический синдром встречается все чаще. Он обычно возникает при доброкачественных новообразованиях мезенхимного происхождения, но может наблюдаться и при злокачественных новообразованиях. Описаны следующие опухоли, вызывающие паранеопластическую остеомаляцию: злокачественные и доброкачественные мезенхимомы, оссифицирующие и неоссифицирующие фибромы, гемангиомы, гигантоклеточные остеоидные остеомы, невромы, нейрофибромы, рак предстательной железы.

а. Патогенез. Опухоль образует одно или несколько веществ, подавляющих канальцевый транспорт фосфата и синтез 1,25(OH)₂D₃ в проксимальных канальцах.

б. Клиническая картина и биохимические признаки. Боли в костях, патологические переломы или псевдопереломы, гипофосфатемия, нормокальциемия (иногда гипокальциемия) на фоне повышенной активности щелочной фосфатазы. Уровень 1,25(OH)₂D₃ в сыворотке снижен по сравнению со степенью гипофосфатемии. Усилена экскреция фосфата; отношение максимальная канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ снижено.

в. Лечение. После удаления опухоли признаки паранеопластической остеомаляции всегда исчезают. До операции почти у всех больных отмечается резистентность к витамину D. Если операция противопоказана или невозможна, назначают препараты фосфора и кальцитриол. Такое лечение позволяет добиться уменьшения болей и устранения остеомаляции у многих больных с неоперабельными опухолями.

XXV. Медикаментозное лечение гипокальциемии. Основной метод — назначение препаратов кальция или препаратов витамина D внутрь. При лечении гипопаратиреоза необходимо устранить гипокальциемию, не допуская гиперкальциемии. Конечная цель лечения — поддерживать уровень общего кальция в сыворотке в пределах 2,1—2,4 ммоль/л при экскреции кальция < 10 ммоль/сут.

А. Препараты кальция для приема внутрь (см. табл. 24.7) эффективны даже при тяжелой гипокальциемии, если не нарушено всасывание кальция в тонкой кишке. Их назначают по 3—7 г/сут в пересчете на кальций, в несколько приемов. Препараты кальция без препаратов витамина D обычно назначают на короткий срок, хотя в некоторых случаях монотерапия препаратами кальция позволяет длительно поддерживать нормальный уровень кальция в сыворотке. Препараты кальция выбирают эмпирически.

Б. Дозы препаратов витамина D зависят от причины гипокальциемии.

1. При нарушениях минерализации костной ткани (например, при остеомаляции) назначают максимально переносимые дозы витамина D. После достижения лечебного эффекта дозу уменьшают, чтобы не вызывать гиперкальциемию.

2. Необходимость в препаратах кальция снижается при использовании активных форм витамина D, например кальцитриола или альфакальцидола. В таких случаях достаточна диета с высоким содержанием кальция. При лечении эргокальциферолом или холекальциферолом обычно требуются препараты кальция.

3. Поскольку кальцитриол — высокоактивный препарат, иногда бывает трудно подобрать его дозу при сочетании с препаратами кальция.

4. При выборе препарата витамина D надо учитывать его активность, время начала и прекращения действия, а также длительность лечения, необходимого для нормализации уровня кальция. Рекомендации по выбору препаратов витамина D даны в табл. 24.8.

Литература

1. Brown EM, Chen CJ. Calcium, magnesium and the control of PTH secretion. Bone Miner 5:249, 1989.

2. Brown EM. Mutations in the calcium-sensing receptor and their clinical implications.

3. Horm Res 48:199, 1997.

4. Coe FL, Favrus MJ (eds). Disorders of Bone and Mineral Metabolism. New York: Raven, 1992.

5. Econs MJ, et al. Autosomal dominant hypophosphatemic rickets is linked to chromosome 12p13. J Clin Invest 100:2653, 1997.

6. Mundy GR. Calcium Homeostasis: Hypercalcemia and Hypocalcemia (2nd ed). London: Martin Dunitz, 1990. Pp. 1.

7. Pak CYC. Metabolic bone disease. Semin Nephrol 12:77, 1992.

8. Pollak MR, et al. Three inherited disorders of calcium sensing. Medicine (Baltimore) 75:115, 1996.

9. Potts JT, Jr et al (eds): Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 6(Suppl 2):S1, 1991.

10. Rating D, Langhans CD. Breath tests: concepts, applications and limitations. Eur J Pediatr 156:Suppl 1:S18, 1997.

11. Rowe PS. Molecular biology of hypophosphatemic rickets and oncogenic osteomalacia. Hum Genet 94:457, 1994.

12. Schipani E, et al. Constitutively activated receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in Jansen's metaphyseal chondrodysplasia. N Engl J Med 335:708, 1996.