Глава 25. Метаболические болезни костей

Т. Хан

Общие сведения

I. Морфология и физиология костной ткани. Костная ткань состоит из трех компонентов: клеток, органического матрикса и минеральных веществ. На долю клеток приходится всего около 3% объема костной ткани.

А. Остеобласты происходят из мезенхимных клеток-предшественников. Остеобласты образуют сплошной клеточный пласт на поверхности образующейся кости. Основная функция остеобластов — синтез белков органического матрикса, в частности — коллагена, остеокальцина и остеопонтина. Впоследствии в органическом матриксе откладываются минеральные вещества. Остеобласты содержат щелочную фосфатазу, несут рецепторы ПТГ и 1,25(OH)₂D₃ и способны к пролиферации. Остеобласты, окруженные минерализованным органическим матриксом, превращаются в остеоциты.

Б. Остеоциты — это зрелые, непролиферирующие клетки. Остеоциты располагаются в полостях между слоями новообразованной кости.

В. Остеокласты — крупные многоядерные клетки, образующиеся путем слияния гемопоэтических стволовых клеток моноцитарно-макрофагального ростка. Главная функция остеокластов — резорбция костной ткани.

Г. Органический матрикс включает коллагеновые волокна и другие белки, синтезируемые остеобластами, а также белки, поступающие из крови. Главный компонент органического матрикса — коллаген типа I (90—95% массы всех органических веществ костной ткани).

Д. Минеральные вещества кости представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита [Ca₁₀(PO₄)₆OH₂] и аморфным фосфатом кальция [Ca₃(PO₄)₂]. Минеральные вещества нековалентно связаны с белками органического матрикса. Ориентация кристаллов гидроксиапатита определяется в первую очередь ориентацией коллагеновых волокон матрикса.

II. Причины метаболических болезней костей. В костной ткани постоянно идут процессы образования и резорбции. В норме они уравновешены. Если преобладает резорбция, возникает остеопения (уменьшение массы кости). Форма, размеры, химический состав и прочность кости зависят от множества факторов — как местных, так и гуморальных. Все эти факторы регулируют функции остеобластов и остеокластов. Поэтому в конечном счете метаболические болезни костей — это всегда результат нарушений образования или резорбции костной ткани. Возможные причины этих нарушений:

А. Дефицит минеральных веществ в пище, нарушение их всасывания в кишечнике либо нарушение их захвата костной тканью.

Б. Дефицит или нарушения метаболизма витамина D.

В. Избыточная секреция ПТГ, T₄ или кортизола.

Г. Действие лекарственных средств, в том числе гормонов.

Д. Длительная обездвиженность либо недостаточная физическая активность, замедляющие образование костной ткани.

Е. Возрастное угнетение функции остеобластов.

Ж. Врожденные нарушения синтеза коллагена.

III. Принципы диагностики

А. Лабораторная диагностика

1. Исследование крови. Для определения сывороточных концентраций общего кальция, свободного (ионизированного) кальция, фосфата и других неорганических веществ кровь берут утром натощак, поскольку прием пищи влияет на эти показатели. Для оценки функции паращитовидных желез измеряют концентрацию ПТГ_1—84 в сыворотке.

2. Исследование мочи

а. Экскреция кальция. При определении содержания кальция в суточной моче никаких ограничений в диете не требуется. Экскреция считается пониженной, если содержание кальция в суточной моче < 0,04 ммоль/кг идеального веса, повышенной — если содержание кальция > 0,1 ммоль/кг. Полноту сбора мочи оценивают по содержанию креатинина. Внимание: тиазидные диуретики уменьшают суточную экскрецию кальция на 24—40%, а фуросемид может усиливать экскрецию кальция.

б. Канальцевая реабсорбция фосфата. Этот показатель отражает полноту реабсорбции фосфата. Для определения концентраций фосфата и креатинина мочу собирают утром натощак, через 2 ч после приема жидкости. Кровь для определения концентраций фосфата и креатинина в сыворотке берут через 1 ч после приема жидкости. Канальцевую реабсорбцию фосфата рассчитывают по формуле: [1 – (концентрация фосфата в моче/концентрация фосфата в сыворотке):(концентрация креатинина в моче/концентрация креатинина в сыворотке)] ґ 100%.

В норме канальцевая реабсорбция фосфата равна 83—95%. Уменьшение канальцевой реабсорбции фосфата обусловлено повышением уровня ПТГ либо первичным дефектом реабсорбции фосфата в почечных канальцах.

в. Отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ — самый информативный показатель полноты реабсорбции фосфата и потерь фосфата с мочой, поскольку он учитывает как концентрацию фосфата в сыворотке, так и фильтрационную способность почек.

Б. Инструментальная диагностика

1. Рентгенография. На обычных рентгенограммах остеопения определяется только при потере 30—50% костной массы.

а. Позвоночник. Для выявления остеопении делают снимки грудного или поясничного отделов позвоночника в боковой проекции. Различают три степени остеопении:

1) Легкая: снижение плотности губчатого вещества (тел позвонков) при нормальной плотности компактного вещества.

2) Умеренная: вогнутость верхней и нижней поверхностей позвонков из-за истончения субхондральных зон и давления межпозвоночных дисков (рыбьи позвонки).

3) Тяжелая: множественные компрессионные переломы позвонков с клиновидной деформацией.

б. Кисть. При тяжелом гиперпаратиреозе иногда обнаруживается субпериостальная резорбция компактного вещества фаланг.

в. Другие кости. При тяжелой, длительно существующей остеомаляции наблюдаются псевдопереломы длинных костей, особенно бедренных и большеберцовых, а также костей таза и лопаток.

2. Денситометрия костей

а. В 70-х годах для оценки массы костей и содержания минеральных веществ в основном веществе кости был разработан метод изотопной абсорбциометрии. Принцип метода: исследуемый участок скелета помещают между источником гамма-частиц (¹³¹I, ¹⁵³Gd) и детектором излучения, соединенным с компьютером. Часть гамма-частиц поглощается при прохождении через кость. По величине поглощения рассчитывают плотность костной ткани и содержание в ней минеральных веществ. Основной недостаток изотопной абсорбциометрии — значительная лучевая нагрузка (50—500 Зв).

б. В последнее время для диагностики остеопении чаще всего применяют двухфотонную рентгеновскую абсорбциометрию. Принцип метода тот же, но вместо излучателей гамма-частиц используется рентгеновская трубка, дающая гораздо меньшую лучевую нагрузку (< 10 Зв). Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия — высокочувствительный метод. Он позволяет выявить потерю всего 2—3% массы кости. В США и некоторых европейских странах двухфотонную рентгеновскую абсорбциометрию используют для массовых обследований женщин в постменопаузе для ранней диагностики остеопороза.

в. Иногда денситометрию сочетают с нейтронно-активационным анализом содержания кальция в организме.

г. В начале 90-х годов появились приборы для ультразвуковой денситометрии костей. Этот метод применяют главным образом для ранней диагностики остеопороза. Он позволяет оценивать не только плотность, но и особенности строения костной ткани. Не исключено, что в скором времени ультразвуковая денситометрия как метод для массовых обследований заменит изотопную и рентгеновскую абсорбциометрию.

д. Иногда для исследования костей используют сцинтиграфию с ^99mTc, эмиссионную томографию, КТ и МРТ.

В. Биопсия костной ткани. К ней прибегают в отдельных случаях для выяснения причины остеопении и оценки эффективности лечения. Обычно биоптат берут из гребня подвздошной кости; исследовать материал должен опытный гистолог. Чтобы оценить скорость образования органического матрикса и минерализации костной ткани, используют двойную тетрациклиновую метку (тетрациклин накапливается во фронтах минерализации органического матрикса). Назначают два трехсуточных курса тетрациклина в дозе 250 мг внутрь 4 раза в сутки с интервалом в 2 нед. Затем проводят биопсию, готовят срезы нативной кости и под флюоресцентным микроскопом определяют расстояние между фронтами минерализации. Иногда вместо тетрациклина используют специальные красители для световой микроскопии.

Остеопения

IV. Определение. Это собирательное понятие, означающее ненормально низкую массу костной ткани. Этим термином также пользуются для обозначения клинических, лабораторных и рентгенологических проявлений потери костной массы. Диагноз остеопении устанавливают с учетом возраста, пола и расы больного. Различают три типа остеопенических поражений:

А. Остеопороз: одновременная потеря органического матрикса и минеральных веществ из-за низкой активности остеобластов. Основной дефект при остеопорозе — истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества. При остеопорозе нарушается связь между пересекающимися балками; отдельные балки перфорируются и могут ломаться. В результате кость становится хрупкой. Поэтому термин остеопороз используют для обозначения любых поражений костей, повышающих риск переломов.

Б. Остеомаляция: недостаточная минерализация костной ткани. В костях накапливается слабо минерализованный органический матрикс; отношение минеральные вещества/органические вещества снижается. В результате кости теряют жесткость и становятся гибкими.

В. Фиброзно-кистозный остит: усиленная резорбция основного вещества кости (органического матрикса и минеральных веществ) и его замещение фиброзной тканью. Фиброзно-кистозный остит обычно наблюдается при тяжелом гиперпаратиреозе. Причина — избыточная секреция ПТГ и активация остеокластов.

У большинства больных с остеопенией обычно наблюдаются все перечисленные изменения костной ткани, но преобладает что-нибудь одно.

V. Обследование

А. Рентгенография позвоночника в боковой проекции позволяет выявить только тяжелую остеопению (при потере 30—50% массы костей).

Б. При рентгенографии отдельных костей иногда определяются характерные признаки остеопенических заболеваний: изменения эпифизов при рахите у детей, псевдопереломы проксимальных отделов длинных костей и костей таза при остеомаляции, гантелеобразные деформации длинных костей при несовершенном остеогенезе типов I и IV, резорбция компактного вещества фаланг при гиперпаратиреозе.

В. Денситометрия костей, в частности двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия позвоночника, — самый чувствительный метод ранней диагностики остеопороза.

Г. Исключают злокачественные новообразования, которые могут вызывать остеопению. При подозрении на миеломную болезнь показаны исследование СОЭ, определение белка Бенс-Джонса в моче, электрофорез белков сыворотки. Электрофорез рекомендуется проводить всем взрослым больным с остеопенией. Иногда для выявления очагов остеолиза применяют сцинтиграфию костей с дифосфонатами, меченными ^99mTc.

Д. Исследование крови

1. В сыворотке, полученной утром натощак, определяют содержание кальция, фосфата, электролитов, ПТГ_1—84, 25(OH)D₃, T₄ и ТТГ. Обязательно определяют активность щелочной фосфатазы, особенно изоферментов костной фракции.

2. Определяют содержание кортизола в сыворотке в утренние и вечерние часы.

Е. Исследование мочи

1. Утром натощак собирают мочу и оценивают канальцевую реабсорбцию фосфата или отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ. Измеряют pH мочи или проводят пробу с хлоридом аммония для подтверждения достаточного закисления мочи (pH < 5,4) и исключения дистальноканальцевого ацидоза.

2. Оценивают экскрецию кальция. Для этого измеряют содержание кальция в двух суточных порциях мочи.

VI. Остеопороз

А. Классификация

1. Первичный остеопороз

а. Постклимактерический остеопороз (остеопороз типа I) наблюдается у женщин в возрасте 50—75 лет. Основные осложнения: переломы тел позвонков, костей предплечья и запястья.

б. Старческий остеопороз (остеопороз типа II) поражает женщин и мужчин старше 70 лет. Основные осложнения: переломы шейки бедренной кости, проксимальных отделов плечевой и большеберцовой кости, костей таза.

в. Идиопатический остеопороз поражает детей, подростков и взрослых мужчин и женщин; патогенез неизвестен. Выделяют взрослую и юношескую формы.

2. Вторичный остеопороз

а. Чаще всего он вызван эндокринными нарушениями: эндогенным и экзогенным синдромом Кушинга, тиреотоксикозом, гиперпаратиреозом, гипогонадизмом.

б. Остеопорозом сопровождаются остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, синдром нарушенного всасывания, цинга, гипокальциемия, обездвиженность, длительное лечение гепарином, системный мастоцитоз, гипофосфатазия.

в. Остеопороз может быть проявлением наследственных болезней соединительной ткани — несовершенного остеогенеза, гомоцистинурии вследствие дефекта цистатионинсинтетазы, синдрома Элерса—Данло, синдрома Марфана.

г. Другие состояния, для которых характерен остеопороз: ревматоидный артрит, недостаточное питание, алкоголизм, эпилепсия, первичный билиарный цирроз, ХОЗЛ, синдром Менкеса.

Б. Постклимактерический остеопороз. Это самая распространенная форма первичного остеопороза.

1. Патогенез

а. Масса костной ткани у всех людей после 30 лет постепенно уменьшается. У женщин костная масса исходно значительно ниже, чем у мужчин; у негров — несколько больше, чем у белых и азиатов. Скорость потери костной массы после 30 лет у женщин выше, чем у мужчин. Кроме того, в первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы сильно ускоряется. Остеопороз у женщин в постменопаузе (50—75 лет) встречается в 8—10 раз чаще, чем у мужчин того же возраста.

б. Существует генетическая предрасположенность к остеопорозу. У женщин среднего возраста риск значительно повышен, если в семейном анамнезе есть случаи остеопороза. Заболеваемость остеопорозом наиболее высока среди европейских женщин, особенно у уроженок скандинавских стран.

в. Снижение физической активности с возрастом или вследствие сопутствующих болезней, таких, как ревматоидный артрит, подавляет образование и ускоряет резорбцию костной ткани.

г. Алкоголизм и курение приводят к уменьшению костной массы.

д. Важный фактор риска остеопороза — недостаточное поступление кальция с пищей.

2. Диагностика. Исключают заболевания, вызывающие вторичный остеопороз: остеомаляцию, эндогенный или экзогенный синдром Кушинга, гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, миеломную болезнь. Надо помнить, что у 30% больных миеломной болезнью наблюдается генерализованная остеопения.

3. Профилактика. Остеопороз с трудом поддается лечению, поэтому на первый план выходят профилактические мероприятия.

а. Диета. Все женщины в пременопаузе должны потреблять не менее 800 мг кальция в сутки. В постменопаузе суточное потребление кальция должно быть не менее 1200 мг, так как его всасывание в кишечнике в этот период ухудшается. Лучше всего добавлять в пищу кальция карбонат дробными дозами. Пожилым женщинам с ахлоргидрией назначают кальция цитрат, который лучше всасывается. Перед назначением препаратов кальция надо исключить гиперкальциурию. Для этого измеряют суточную экскрецию кальция.

б. Физическая нагрузка. Для стимуляции образования костной ткани рекомендуют регулярные прогулки и легкие упражнения с гантелями. Минимальная нагрузка — ежедневная прогулка быстрым шагом в течение получаса.

в. Профилактика в группе высокого риска. Женщинам с наследственной предрасположенностью к остеопорозу в климактерическом периоде рекомендуется заместительная терапия эстрогенами (если нет противопоказаний). Такое лечение продолжают несколько лет, затем эстрогены постепенно отменяют. После отмены эстрогенов потеря костной массы вновь ускоряется, но риск переломов уменьшается. Показано, что профилактическое лечение эстрогенами в течение 5—10 лет снижает частоту переломов позвоночника и бедренных костей на 75—90%. Кроме того, значительно снижается заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Для профилактического лечения остеопороза назначают конъюгированные эстрогены внутрь в дозе 0,625 мг/сут либо этинилэстрадиол в дозе 0,035—0,05 мг/сут (обычно в составе комбинированных пероральных контрацептивов). Нерожавшим показано профилактическое лечение небольшими дозами эстрогенов и прогестагенов (непрерывное или по циклической схеме). Во время лечения регулярно измеряют АД и проводят цитологические исследования шейки матки.

г. При преждевременной менопаузе, вызванной хирургическим вмешательством, облучением или химиотерапией, назначают поддерживающую терапию эстрогенами в тех же дозах.

д. При противопоказаниях к эстрогенам применяют дифосфонаты или кальцитонин. Этидронат натрия назначают по циклической схеме: 400 мг 1 раз в сутки внутрь натощак, в течение 2 нед через 3 мес. Это лечение значительно увеличивает костную массу, замедляет ее потерю и снижает риск переломов. Внимание: непрерывное лечение этидронатом натрия недопустимо, поскольку этот препарат нарушает минерализацию костной ткани. Кальцитонин назначают в дозе 50—100 ед/сут 3 раза в неделю, обычно в виде аэрозоля для интраназального введения.

4. Лечение подтвержденного остеопороза. Основные назначения — физическая нагрузка, достаточное потребление кальция, эстрогены, дифосфонаты или кальцитонин. Постоянное лечение эстрогенами и прогестагенами позволяет добиться увеличения костной массы даже у пожилых больных. При компрессионных переломах позвонков назначают небольшие дозы спазмолитиков и анальгетиков и ношение легкого поясничного корсета; полезны также упражнения, укрепляющие поясничные мышцы и мышцы передней брюшной стенки. Если у пожилых больных имеются признаки дефицита витамина D (низкий уровень 25(OH)D₃ в сыворотке, сниженная экскреция кальция), назначают эргокальциферол, 400—800 ед/сут в виде поливитаминов (1—2 таблетки в сутки).

В. Стероидный остеопороз. Эта форма вторичного остеопороза вызвана избытком эндогенных или экзогенных глюкокортикоидов.

1. Патогенез. Известно два механизма развития остеопороза при избытке глюкокортикоидов:

а. Глюкокортикоиды непосредственно подавляют активность остеобластов. Этот механизм играет основную роль.

б. Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике. Гипокальциемия усиливает секрецию ПТГ, который стимулирует остеокласты.

2. Экзогенный синдром Кушинга, вызванный длительным приемом глюкокортикоидов, — самая частая причина вторичного остеопороза. Тяжесть заболевания прямо пропорциональна общей дозе глюкокортикоидов и длительности лечения. Кроме того, развитию остеопороза способствует недостаточная физическая активность больных.

а. Диагностика. Собирают анамнез (сведения о приеме глюкокортикоидов) и исключают другие причины остеопороза.

б. Лечение

1) Дозу глюкокортикоидов снижают до минимально возможной. Прием глюкокортикоидов через день не дает существенного улучшения. При воспалительных заболеваниях вместо глюкокортикоидов применяют НПВС и другие препараты. Назначают препараты кальция и рекомендуют физические нагрузки.

2) У большинства больных на фоне приема глюкокортикоидов возникает гиперкальциурия, обусловленная подавлением активности остеобластов и выведением неусвоенного кальция с мочой. Гиперкальциурия сохраняется на протяжении 6—24 мес. В это время нельзя применять препараты витамина D и кальций. Чтобы устранить гиперкальциурию, назначают гидрохлортиазид внутрь, 50 мг/сут в 2 приема. Во время лечения гидрохлортиазидом необходимо возмещать потери калия. Каждые 8 нед измеряют суточную экскрецию кальция.

3) Когда экскреция кальция нормализуется, для усиления всасывания кальция назначают эргокальциферол внутрь, по 50 000 ед 2 раза в неделю, либо кальцифедиол внутрь, по 50 мкг 4 раза в неделю. Параллельно назначают кальций внутрь в дозе 800 мг/сут. Концентрацию кальция в сыворотке и суточной моче определяют каждые 8 нед. Предполагают, что резорбцию костной ткани можно затормозить с помощью кальцитонина или дифосфонатов, однако эффективность этого лечения пока не доказана. Женщинам в постменопаузе, леченным кортикостероидами, показана заместительная терапия эстрогенами. У мужчин, длительно получающих кортикостероиды, снижается уровень тестостерона в сыворотке из-за угнетения надпочечников. В таких случаях для сохранения костной и мышечной массы назначают тестостерона энантат, 50—200 мг в/м каждые 3 нед.

3. Эндогенный синдром Кушинга

а. Гипофизарный синдром Кушинга (АКТГ-секретирующая аденома гипофиза) почти всегда сопровождается тяжелым остеопорозом. Хирургическое или медикаментозное лечение аденомы приводит к нормализации уровня глюкокортикоидов. После этого у некоторых больных происходит частичная реминерализация костной ткани. Остаточный остеопороз лечат как указано выше, в гл. 25, п. VI.Б.4.

б. Эктопический синдром Кушинга чаще всего бывает вызван АКТГ-секретирующими АПУДомами — мелкоклеточным раком легкого, карциноидами ЖКТ или бронхов, медуллярным раком щитовидной железы. Быстро растущие опухоли, в том числе мелкоклеточный рак легкого, редко сопровождаются остеопорозом, поскольку он не успевает развиться. Напротив, медленно растущие опухоли (например, медуллярный рак щитовидной железы) могут вызвать выраженный остеопороз. Удаление опухоли или подавление секреции глюкокортикоидов аминоглутетимидом, метирапоном или митотаном замедляют развитие остеопороза.

Г. Остеопороз при гипогонадизме

1. Этиология и патогенез. Врожденная или приобретенная гипофункция половых желез неизбежно приводит к остеопорозу. Патогенез его не вполне понятен, хотя известно, что андрогены оказывают анаболическое действие на костную ткань у мужчин, а эстрогены замедляют резорбцию кости у женщин детородного возраста.

а. У мужчин остеопороз обычно наблюдается при первичном гипогонадизме (синдроме Клайнфельтера, анорхии), но может быть обусловлен и вторичным гипогонадизмом (синдромом Кальмана, приобретенными заболеваниями и травмами гипоталамо-гипофизарной области). Предполагают, что возрастное угнетение гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы играет роль в развитии старческого остеопороза.

б. У женщин остеопороз нередко развивается при преждевременной менопаузе, вызванной облучением, хирургическим вмешательством или химиотерапией.

2. Диагностика включает лабораторные исследования функции половых желез, рентгенологическое и другие инструментальные исследования костей.

3. Лечение. У всех больных первичным или вторичным гипогонадизмом повышен риск остеопороза, поэтому им показаны периодические обследования, включающие рентгенографию и денситометрию костей. Сразу после выявления остеопороза начинают заместительную гормональную терапию. Женщинам назначают конъюгированные эстрогены внутрь, 0,625 мг/сут. Оптимальные дозы андрогенов для лечения остеопороза у мужчин с гипогонадизмом не установлены. Считается, что достаточно одной в/м инъекции 200 мг тестостерона пролонгированного действия ежемесячно. Заместительную гормональную терапию проводят пожизненно. Если масса костной ткани не увеличивается после нескольких лет заместительной терапии, пробуют лечить остеопороз другими способами.

Д. Остеопороз, вызванный избытком тиреоидных гормонов

1. Патогенез. Тиреоидные гормоны активируют главным образом остеокласты, а не остеобласты, поэтому при тиреотоксикозе усиливается резорбция кости. Потеря костной массы особенно выражена у молодых из-за более активного метаболизма костной ткани. У таких больных наблюдаются гиперкальциурия и даже легкая гиперкальциемия. Эти нарушения усиливаются при уменьшении физических нагрузок, приводящем к снижению активности остеобластов (например, при постельном режиме). Выраженный остеопороз может возникнуть и у больных с гипотиреозом даже при незначительной передозировке тиреоидных гормонов. Поэтому их дозы подбирают так, чтобы поддерживать уровень ТТГ в середине диапазона нормальных значений.

2. Диагностика и лечение. Диагноз тиреотоксикоза устанавливают по клинической картине и данным лабораторных исследований. Поскольку тиреотоксикоз обычно проявляется быстро и его лечение начинают своевременно, тяжелый остеопороз не успевает развиться. После излечения тиреотоксикоза остеопороз проходит. Молодым больным показаны умеренные физические нагрузки. Остаточную остеопению у пожилых лечат как указано в гл. 25, п. VI.Б.4.

Е. Остеопороз при сахарном диабете

1. Патогенез. Остеопороз характерен для инсулинозависимого сахарного диабета и редко встречается у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Потеря костной массы обусловлена следующими факторами:

а. Снижением активности остеобластов из-за дефицита инсулина и ИФР.

б. Метаболическим ацидозом (при декомпенсированном сахарном диабете).

в. Сниженной физической активностью.

г. Усилением секреции глюкокортикоидов в ответ на гипогликемию при передозировке инсулина.

д. Вероятно, подавлением синтеза 1,25(OH)₂D₃ в почках.

2. Лечение. Необходимы точный подбор режима инсулинотерапии и самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови. Показаны умеренные физические нагрузки. Медикаментозное лечение: эргокальциферол, 400—800 ЕД/сут внутрь; кальций, 800 мг/сут внутрь.

Ж. Гипокинетический остеопороз. Эта форма вторичного остеопороза наблюдается при длительной обездвиженности.

1. Патогенез. В отсутствие физических нагрузок и длительной обездвиженности активность остеобластов снижается, а активность остеокластов не изменяется. В результате резорбция костной ткани преобладает над ее образованием. Гипокинетический остеопороз развивается быстрее у молодых больных, длительно прикованных к постели, а также у больных с усиленным метаболизмом костной ткани (например, при гиперпаратиреозе, болезни Педжета). У таких больных полная обездвиженность может вызвать гиперкальциурию и гиперкальциемию.

2. Лечение. Для устранения гиперкальциурии назначают обильное питье. При тяжелой гиперкальциемии показан кальцитонин в виде аэрозоля для интраназального введения, по 50—200 ед каждые 12—24 ч. Через 2—4 нед эффективность кальцитонина снижается. При неэффективности кальцитонина и гиперкальциемическом кризе назначают пликамицин в/в, по 15 мкг/кг через 2—4 сут. Пликамицин позволяет длительно поддерживать нормокальциемию, но он токсичен для костного мозга и печени. Препараты кальция, фосфора и витамина D противопоказаны, поскольку они усиливают гиперкальциемию и гиперкальциурию. Пассивные физические упражнения, массаж и компрессия конечностей малоэффективны. Больной должен как можно быстрее начать самостоятельно двигаться.

З. Несовершенный остеогенез типов I и IV. Эти редкие наследственные заболевания возникают обычно в молодом возрасте и сопровождаются тяжелым остеопорозом.

1. Патогенез. Остеопороз обусловлен генетическим дефектом синтеза коллагена типа I. Значительно уменьшаются диаметр диафизов длинных костей и их прочность. Заболевание может не проявляться до 30—40 лет.

2. Диагностика. Прежде всего следует исключить другие причины остеопороза. Важный анамнестический признак несовершенного остеогенеза — многократные переломы длинных костей в детстве. Характерный внешний признак — голубые (из-за истончения) склеры. При рентгенографии обнаруживают гантелеобразные деформации длинных костей, особенно пястных и плюсневых. Гантелеобразная деформация обусловлена уменьшением диаметра диафизов. В биоптатах кости увеличено число остеоцитов.

3. Лечение. Специфическое лечение несовершенного остеогенеза не разработано. Применяют обычные методы лечения остеопороза, но они малоэффективны.

VII. Остеомаляция и рахит

А. Общие сведения

1. Главное звено патогенеза этих заболеваний — накопление неминерализованного органического матрикса и снижение скорости образования нормальной костной ткани. У детей (при рахите) нарушается минерализация эпифизарного хряща, поэтому эпифизы деформируются и утолщаются; на рентгенограммах определяется нечеткость зон предварительного обызвествления; дистальные отделы метафизов и эпифизы имеют изъеденные очертания. Кроме того, нарушается минерализация компактного вещества диафизов длинных трубчатых костей и происходит их искривление. У взрослых из-за накопления неминерализованного органического матрикса и замещения им нормальной костной ткани снижается прочность костей. Легкая и умеренная остеомаляция часто протекают бессимптомно, хотя и сопровождаются остеопенией. Тем не менее даже легкая остеомаляция повышает риск переломов. При тяжелой остеомаляции статические нагрузки вызывают деформации костей, а динамические нагрузки приводят к псевдопереломам (перестроечным переломам). Псевдопереломы обычно захватывают только компактное вещество кости. Они чаще всего возникают в шейке бедренной кости, в диафизах длинных трубчатых костей (в том числе пястных и плюсневых) и в костях таза. Псевдопереломы могут быть одиночными и множественными. При тяжелой остеомаляции наблюдаются разные варианты деформации длинных трубчатых костей; особенно часто встречаются X-образная и О-образная деформация нижней трети бедренных костей. Характерна боль в костях, особенно ребрах, костях таза и ног. Рентгенологические признаки остеомаляции: остеопения, зоны перестройки Лоозера (псевдопереломы) в виде светлых поперечных полос в длинных костях, костях таза и лопатках. При двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии выявляется значительное снижение плотности костей. Содержание минеральных веществ в трубчатых костях может снижаться на 50—80%.

2. При тяжелой остеомаляции больные с трудом передвигаются из-за боли в костях и деформации конечностей. Нелеченная или неправильно леченная остеомаляция может привести к инвалидизации.

3. Причины рахита и остеомаляции: дефицит витамина D, нарушения метаболизма витамина D, резистентность к витамину D, хроническая гипофосфатемия, врожденная или приобретенная дисфункция остеобластов.

Б. Дефицит витамина D может быть следствием нарушенного всасывания жиров и жирорастворимых веществ в кишечнике или дефицита витамина D в пище. При дефиците витамина D ухудшается всасывание кальция в кишечнике; снижаются уровни кальция, фосфата и 25(OH)D₃ в сыворотке; увеличивается активность щелочной фосфатазы и умеренно повышается уровень ПТГ_1—84 в сыворотке. При избытке ПТГ уменьшается канальцевая реабсорбция фосфата и отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ. Кроме того, ПТГ подавляет экскрецию кальция.

1. Заболевания ЖКТ

а. Этиология и патогенез. Умеренный или тяжелый дефицит витамина D возникает при целиакии (глютеновой энтеропатии), надпочечниковой недостаточности, обструкции желчных путей, дивертикулезе тонкой кишки, синдроме слепой петли, а также после наложения анастомоза между проксимальным отделом подвздошной и проксимальным отделом толстой кишки (способ лечения ожирения и гиперлипопротеидемии). Связывание пищевого кальция жирными кислотами с образованием нерастворимых комплексов еще больше уменьшает его всасывание. Дефицит витамина D после гастрэктомии может быть обусловлен изменением привычного режима питания; у таких больных часто возникает остеопороз вследствие хронического дефицита кальция и белка.

б. Лечение. Первостепенные задачи — лечение основного заболевания и нормализация всасывания жиров. Назначают внутрь эргокальциферол в дозе 50 000—200 000 ед 3—7 раз в неделю. Препараты витамина D для парентерального введения не рекомендуются, поскольку их активность сильно варьирует. Хорошие результаты дает кальцифедиол внутрь в дозе 50—150 мкг/сут. Этот препарат лучше растворяется в воде, обладает высокой активностью и действует быстро. Назначают кальция карбонат внутрь в дозе 1000—2000 мг/сут в пересчете на кальций. По мере лечения потребность в витамине D уменьшается, поэтому нужно регулярно определять содержание кальция в сыворотке и суточной моче.

2. Дефицит витамина D в пище редко встречается в США, где его принято добавлять в пищевые продукты. Умеренный авитаминоз D наблюдается при хроническом недоедании (когда в организм поступает менее 70 ед витамина D в сутки) и при недостаточной инсоляции. В этих случаях назначают эргокальциферол в дозе 50 000 ед/сут на 2 нед, а затем переходят на поддерживающую дозу (400 ед/сут).

В. Нарушения метаболизма витамина D

1. Противосудорожная терапия. У больных, потребляющих недостаточные количества витамина D и мало бывающих на воздухе, рахит и остеомаляция могут быть вызваны длительным лечением противосудорожными средствами, особенно фенобарбиталом и фенитоином. Эти препараты усиливают распад витамина D в печени и экскрецию его активных метаболитов с желчью. Кроме того, фенитоин подавляет всасывание кальция в кишечнике и активность остеобластов. Нередко на фоне лечения противосудорожными средствами значительно снижается уровень 25(OH)D₃ в сыворотке и экскреция кальция; отмечаются и другие биохимические признаки дефицита витамина D. В тяжелых случаях назначают эргокальциферол, 4000—20 000 ед/сут внутрь, и кальций, 1000—1500 мг/сут внутрь. Иногда такое лечение приходится продолжать в течение 6 мес и более. С профилактической целью назначают 800—1000 ед/сут эргокальциферола или холекальциферола (2—3 таблетки поливитаминов).

2. Паранеопластическая остеомаляция (см. также гл. 24, п. XXIV.Б.5). Некоторые опухоли мезенхимного происхождения вызывают остеомаляцию в сочетании с гипофосфатемией. Эти опухоли чаще доброкачественные. Гипофосфатемия обусловлена снижением реабсорбции фосфата в почках. Уровни кальция, ПТГ и 25(OH)D₃ в сыворотке нормальные, а уровень 1,25(OH)₂D₃ значительно снижен. Поэтому предполагают, что опухоли секретируют вещества, подавляющие образование 1,25(OH)₂D₃ в почках. Назначение кальцитриола внутрь в дозе 0,5—1,5 мкг/сут устраняет биохимические нарушения и тормозит остеомаляцию. После излечения опухоли остеомаляция исчезает. Остеомаляция бывает также при раке предстательной железы и миеломной болезни; в последнем случае усиление экскреции фосфата обусловлено нарушением его реабсорбции в проксимальных почечных канальцах (синдром Фанкони).

3. Витамин-D-зависимый рахит типа I (псевдовитамин-D-дефицитный рахит) — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, обусловленное отсутствием или недостаточностью 1альфа-гидроксилазы в почечных канальцах. Этот фермент превращает 25(OH)D₃ в 1,25(OH)₂D₃. Витамин-D-зависимый рахит типа I напоминает рахит, вызванный дефицитом витамина D в пище, но для лечения требуются более высокие дозы эргокальциферола (10 000—30 000 ед/сут). Диагностические критерии: симптомы рахита; уровень 25(OH)D₃ в сыворотке нормальный, а уровень 1,25(OH)₂D₃ понижен; гипокальциемия не устраняется обычными дозами холекальциферола (400—1000 ед/сут) или эргокальциферола (3000—5000 ед/сут). Лечение: кальцитриол внутрь в дозе 0,5—3 мкг/сут.

4. Витамин-D-зависимый рахит типа II обусловлен резистентностью клеток-мишеней к 1,25(OH)₂D₃. Характерны клинические и биохимические признаки остеомаляции, иногда наблюдается алопеция; уровень 25(OH)D₃ в сыворотке нормальный, уровень 1,25(OH)₂D₃ — повышенный. Для лечения применяют кальцитриол.

Г. Гипофосфатемия

1. X-сцепленный гипофосфатемический рахит (см. также гл. 24, п. XXIV.Б.4)

а. Клиническая картина. X-сцепленный гипофосфатемический рахит — самая распространенная форма витамин-D-резистентного рахита и одна из наиболее частых причин рахита и остеомаляции. Легкая гипофосфатемия протекает бессимптомно, выраженная гипофосфатемия приводит к поражениям костей. У мальчиков болезнь протекает тяжелее, чем у девочек. Характерны признаки тяжелого рахита, в частности деформации и частые переломы длинных костей. Заболевание обычно выявляют у детей до 2 лет. После закрытия эпифизарных зон роста проявления болезни ослабевают, но у нелеченных больных в зрелом возрасте встречаются тяжелые поражения костей.

б. Патогенез. Заболевание обусловлено дефектом мембранного транспорта фосфата в почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в других органах. Снижаются всасывание фосфата в кишечнике и канальцевая реабсорбция фосфата.

в. Диагностика. На рентгенограммах выявляются значительная деминерализация костной ткани и псевдопереломы. Плотность костной ткани по данным денситометрии значительно снижена. Уровень кальция и ПТГ_1—84 в сыворотке нормальный, а уровень фосфата понижен; активность щелочной фосфатазы в сыворотке повышена; канальцевая реабсорбция фосфата и отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ уменьшаются; иногда наблюдается снижение экскреции кальция. Уровень 25(OH)D₃ в сыворотке нормальный, уровень 1,25(OH)₂D₃ снижен или нормальный (несмотря на то что при гипофосфатемии уровень 1,25(OH)₂D₃ должен был бы повышаться).

г. Лечение. Используют фосфат калия или комбинированные препараты фосфата калия и фосфата натрия. Фосфаты (в пересчете на фосфор) назначают внутрь, по 1,5—3 г/сут в 4—5 приемов. Для стимуляции всасывания кальция, поддержания нормального уровня фосфора и кальция в сыворотке и для предотвращения вторичного гиперпаратиреоза назначают кальцитриол, 0,5—2 мкг/сут внутрь, и кальций, 500—1000 мг/сут внутрь. Это лечение проводят пожизненно. Как правило, оно позволяет нормализовать развитие скелета и рост ребенка. Иногда для коррекции искривлений ног требуется хирургическое вмешательство.

2. Спорадическая гипофосфатемия у взрослых с изолированным повышением экскреции фосфата встречается редко. Ее нужно отличать от повышенной экскреции фосфата при доброкачественных мезенхимных опухолях, миеломной болезни, гипопротеинемиях, гликогенозах, болезни Вильсона, отравлении тяжелыми металлами. Обычные проявления: потеря костной массы, снижение плотности костей, миалгия, гипофосфатемия. Деформации костей нехарактерны. Лечение такое же, как при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

3. Приобретенные тубулопатии. Остеомаляцией нередко сопровождаются дистальноканальцевый ацидоз и вторичный синдром Фанкони. При этих заболеваниях дефект реабсорбции фосфата в почечных канальцах сопряжен с дефектами транспорта ионов водорода, калия, натрия, глюкозы и аминокислот. Дистальноканальцевый ацидоз обычно сопровождается повышением экскреции кальция, реже — вторичным гиперпаратиреозом. Для устранения ацидоза применяют бикарбонат. При тяжелом течении заболевания назначают эргокальциферол, 50 000—150 000 ед/сут, а также препараты кальция и фосфора.

4. Длительный прием антацидов. Невсасывающиеся антациды — гидроксиды магния и алюминия — связывают фосфат и потому могут вызывать гипофосфатемию, которая проявляется болями в костях, остеомаляцией, мышечной слабостью и повышенной экскрецией кальция. В отличие от других форм остеомаляции, на фоне приема этих антацидов наблюдаются увеличение канальцевой реабсорбции фосфата, нормальное отношение канальцевая реабсорбция фосфата/СКФ и гиперкальциурия. Лечение: отменяют антациды и назначают препараты кальция и фосфора.

Д. Интоксикация алюминием

1. Патогенез. Накопление алюминия в костной ткани приводит к подавлению функции остеобластов и нарушению минерализации органического матрикса. При гистологическом исследовании костной ткани выявляются многочисленные тонкие прослойки неминерализованного органического матрикса; алюминий накапливается во фронтах минерализации. Отмечается резистентность к препаратам витамина D и кальция. Более того, лечение этими средствами зачастую приводит к гиперкальциемии, поскольку костная ткань не может усвоить избыток кальция.

2. Этиология

а. Интоксикация алюминием встречается при ХПН, так как алюминий выводится преимущественно почками.

б. Ранее для приготовления диализирующих растворов использовали емкости из алюминия либо применяли воду с высоким его содержанием. Поэтому у многих больных на гемодиализе наблюдалась алюминиевая интоксикация, в том числе поражение костей. После введения жесткого ограничения на содержание алюминия в воде для приготовления диализирующих растворов (< 10 мкг/л) частота поражений костей снизилась.

в. Для подавления всасывания фосфата в кишечнике (для предупреждения гиперфосфатемии) больным с ХПН раньше часто назначали антациды, содержащие алюминий. Такое лечение нередко приводило к поражению костной ткани, особенно у детей. В последнее время для предупреждения гиперфосфатемии при ХПН предпочитают использовать карбонат кальция.

3. Диагностика и лечение. Основные признаки интоксикации алюминием: боли в костях, потеря костной массы и снижение плотности костей, высокая частота переломов. Уровень ПТГ_1—84 в сыворотке снижен. Остеомаляция не поддается лечению препаратами витамина D; после приема этих препаратов и препаратов кальция нередко возникает гиперкальциемия. Главная цель лечения: снизить до минимума поступление алюминия в организм. При тяжелой интоксикации назначают дефероксамин — средство, образующее хелатные комплексы с алюминием. При улучшении функции почек (например, после трансплантации) содержание алюминия в костной ткани постепенно снижается, но остается повышенным на протяжении нескольких лет.

VIII. Первичный гиперпаратиреоз

А. Патогенез. Заболеваемость первичным гиперпаратиреозом среди взрослых достигает 1:800. При денситометрии костей (например, при двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии позвоночника) у большинства больных обнаруживают значительную потерю костной массы. Она обусловлена повышением активности остеокластов на фоне избытка ПТГ. При гистологическом исследовании выявляют увеличение числа остеокластов, остеопению, очаги резорбции и замещение резорбированной костной ткани фиброзной тканью (фиброзно-кистозный остит).

Б. Диагноз основан на выявлении гиперкальциемии натощак, гипофосфатемии и повышенного уровня ПТГ_1—84 в сыворотке. Потерю костной массы оценивают методами денситометрии, например с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Гиперкальциемия натощак и гипофосфатемия на фоне пониженного уровня ПТГ_1—84 в сыворотке свидетельствуют о гуморальной паранеопластической гиперкальциемии, вызванной секрецией ПТГ-подобных пептидов (см. также гл. 24, п. IX.Г.1).

В. Лечение

1. Общие рекомендации: ограничение потребления кальция, обильное питье, легкие упражнения с гантелями. Женщинам в постменопаузе показана заместительная терапия эстрогенами.

2. Показания к хирургическому лечению первичного гиперпаратиреоза (см. также гл. 24, п. VI.Е.2):

а. Выраженная гиперкальциемия (концентрация общего кальция в сыворотке стойко превышает верхнюю границу нормы на 0,25 ммоль/л).

б. Повышенная экскреция кальция (содержание кальция в суточной моче превышает 0,1 ммоль/кг идеального веса).

в. Возникновение или обострение мочекаменной болезни.

г. Снижение функции почек.

д. Значительная потеря костной массы по данным денситометрии.

е. Хирургическое вмешательство показано всем больным моложе 40 лет и больным с высоким риском остеопении, например женщинам, имеющим родственников с остеопорозом.

Почечная остеодистрофия

IX. Этиология и патогенез. Под этим названием объединяют четыре типа поражений костной ткани при ХПН: остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, остеопороз и остеосклероз. Возможны любые комбинации этих поражений.

А. Остеомаляция нередко оказывается первым проявлением почечной остеодистрофии и может не отличаться от остеомаляции, вызванной другими причинами. Она обусловлена снижением синтеза 1,25(OH)₂D₃ в почечных канальцах и накоплением алюминия в костной ткани. Риск остеомаляции повышен у больных, получающих недостаточное количество витамина D с пищей. Признак дефицита витамина D у таких больных — низкий уровень 25(OH)D₃ в сыворотке.

Б. При нарастании почечной недостаточности на первый план выступает фиброзно-кистозный остит, вызванный избыточной секрецией ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом). Секреция ПТГ усиливается вследствие гипокальциемии, обусловленной задержкой фосфата и нарушением синтеза 1,25(OH)₂D₃ в почках. При достаточном поступлении витамина D с пищей генерализованный фиброзно-кистозный остит с множественными очагами обызвествления мягких тканей становится преобладающей патологией. В США он выявляется у 40% больных с почечной остеодистрофией.

В. Остеопороз при ХПН обычно сочетается с другими типами поражений костей. Он обусловлен хронической гипокальциемией, повышением уровня ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом), канальцевым ацидозом и потерей белка.

Г. Остеосклероз возникает обычно на поздних стадиях ХПН. В отличие от остеопороза и остеомаляции, при остеосклерозе масса костной ткани и ее плотность увеличиваются. Возникают очаги усиленного образования органического матрикса, который впоследствии минерализуется. Остеосклероз хорошо заметен на рентгенограммах грудных и поясничных позвонков в виде чередующихся светлых и темных полос. Такая картина обусловлена тем, что компактное вещество в области верхних и нижних границ позвонков очень плотное, а губчатое вещество менее плотное (поскольку вокруг балок образуются толстые прослойки органического матрикса). Остеосклероз чаще всего встречается у больных с повышенным произведением концентраций кальция и фосфата.

X. Лечение

А. При снижении СКФ до 50 мл/мин ограничивают поступление фосфора с пищей. Еще более строгое ограничение фосфора необходимо при падении СКФ до 25—30 мл/мин. В таких случаях для предупреждения гиперфосфатемии назначают средства, связывающие фосфат: карбонат кальция или невсасывающиеся антациды, содержащие гидроксид алюминия. Стараются поддерживать уровень фосфата в сыворотке в пределах 1,3—1,6 ммоль/л. Более низкий уровень фосфата может привести к остеомаляции, а более высокий вызывает гипокальциемию, которая стимулирует секрецию ПТГ и приводит к обызвествлению мягких тканей.

Б. Препараты кальция назначают уже на ранних стадиях почечной недостаточности, особенно больным, получающим низкобелковую диету (обычно такая диета обеспечивает поступление менее 400 мг кальция в сутки). Чтобы предупредить обызвествление мягких тканей, кальций назначают только при уровне фосфата в сыворотке Ј 1,6 ммоль/л. Обычно используют карбонат кальция в дозах, соответствующих 1—1,5 г кальция. Суточную дозу делят на 2—4 приема. Применение диализирующих растворов с высокой концентрацией кальция также помогает поддерживать нормокальциемию.

В. Препараты витамина D используют для усиления всасывания кальция в кишечнике и подавления секреции ПТГ. Передозировка витамина D может вызвать осложнения, поэтому лечение должен проводить опытный эндокринолог. Нельзя назначать препараты витамина D до нормализации уровня фосфата в сыворотке. Лечение кальцитриолом в дозе 0,5—1 мкг/сут внутрь при постоянном контроле уровня фосфата в сыворотке облегчает боли в костях, снижает уровень ПТГ и активность щелочной фосфатазы в сыворотке и усиливает минерализацию костной ткани у больных с преобладанием фиброзно-кистозного остита. У больных с преобладанием остеомаляции кальцитриол менее эффективен: улучшение наступает через 6—12 мес; минерализация костной ткани восстанавливается не полностью.

Г. Многие случаи изолированной остеомаляции и некоторые случаи сочетания остеомаляции с фиброзно-кистозным оститом обусловлены интоксикацией алюминием (см. гл. 25, п. VII.Д.3). Алюминий может поступать в организм с водой и в составе невсасывающихся антацидов. Из-за нарушения функции почек алюминий накапливается в костной ткани. При интоксикации алюминием назначение препаратов кальция и витамина D может привести к тяжелой гиперкальциемии и гиперкальциемическому кризу. Чтобы предупредить интоксикацию алюминием, ограничивают или отменяют антациды, содержащие алюминий, и контролируют концентрацию алюминия в воде. При тяжелой интоксикации применяют комплексобразующее средство дефероксамин.

Болезнь Педжета (деформирующий остоз)

XI. Эпидемиология. Заболеваемость у взрослых в США, Великобритании и Австралии составляет около 1%; в Индии, Японии, на Ближнем Востоке и в Скандинавии она ниже. Риск болезни Педжета повышается с возрастом: у лиц старше 40 лет заболеваемость составляет 3%, а у лиц старше 70 лет достигает 10%. Семейные случаи встречаются очень редко.

XII. Клиническая картина. Болезнь часто протекает бессимптомно, особенно при поражении одной или двух костей, и в таких случаях выявляется случайно при рентгенологическом исследовании, например, позвоночника или таза. Многоочаговые и генерализованные формы могут сопровождаться сильными болями, деформациями костей, неврологическими симптомами и вызывать обездвиженность и инвалидизацию. Варианты течения болезни Педжета многообразны: она может длительно оставаться локализованной и проявляться редкими обострениями; в других случаях она протекает волнообразно или быстро прогрессирует. Клинические проявления зависят от локализации, характера и тяжести поражений костной ткани.

А. Симптомы

1. Появление наростов на костях, искривление или разная длина конечностей.

2. Боль в мышцах и суставах, нарушения осанки и походки.

3. Головная и лицевая боль, боль в спине. Боль обычно тупая, но может быть стреляющей или режущей.

4. Слуховые и зрительные нарушения.

5. Параплегия.

Б. Происхождение симптомов

1. Мышечное напряжение обусловлено нарушением осанки и искривлением бедренных и большеберцовых костей. Эти же причины приводят к быстрому развитию деформирующего остеоартроза.

2. Деформации суставов обусловлены поражением эпифизов (особенно бедренной кости).

3. Увеличение позвонков приводит к сдавлению спинномозговых корешков.

4. Разрастание костной ткани приводит к натяжению и постоянному раздражению надкостницы.

5. Сужение черепных отверстий вызывает сдавление черепных нервов, особенно зрительного и преддверно-улиткового.

6. Отосклероз приводит к глухоте.

7. Из-за обездвиженности снижается активность остеобластов, что приводит к гиперкальциемии и повышенной экскреции кальция.

8. Поражение основания черепа служит причиной платибазии и проводниковых расстройств.

9. У пожилых увеличенный кровоток в костях приводит к сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом.

10. При тяжелом и длительном течении болезни может возникнуть остеогенная саркома. Она чаще всего поражает проксимальную часть плечевой кости.

XIII. Этиология. Наиболее популярна гипотеза вирусного происхождения болезни Педжета. В остеокластах больных обнаружены белки нуклеокапсида вируса кори; мРНК этих белков выявлена и в других клетках костной ткани, а также в клетках костного мозга. У некоторых больных в остеокластах выявляются белки респираторного синцитиального вируса. В некоторых районах Великобритании у больных обнаружена ДНК вируса чумы собак. Таким образом, причиной болезни Педжета могут быть парамиксовирусы.

XIV. Патогенез

А. На ранней стадии болезни в одной или нескольких костях появляются очаги усиленной резорбции костной ткани, поэтому эту стадию иногда называют остеолитической. Увеличивается число остеокластов, и повышается их активность. Одна из причин активации остеокластов — повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке и одновременное увеличение числа рецепторов интерлейкина-6. Из-за усиления резорбции значительно повышается активность щелочной фосфатазы. Резорбции в первую очередь подвергается губчатое вещество кости. Костный мозг в очагах резорбции замещается богато васкуляризованной волокнистой соединительной тканью. Одновременно с резорбцией усиливается и образование новой костной ткани. На остеолитической стадии уровень кальция в сыворотке может быть повышен, но обычно он нормальный. Чаще всего поражаются кости таза, бедренные кости, череп, большеберцовые кости и позвоночник. Поражение трубчатых костей начинается с одного из эпифизов и постепенно захватывает диафиз и второй эпифиз.

Б. На более поздней — остеопластической — стадии образование новой костной ткани преобладает над резорбцией. В очагах резорбции разрастается ретикулофиброзная костная ткань с хаотически расположенными балками. Кости деформируются, теряют прочность, на них появляются наросты. Повышается риск переломов. Поскольку заболевание захватывает в первую очередь эпифизы, нарушается функция суставов.

XV. Диагностика

А. Инструментальные исследования. Характерный признак остеолитической стадии — широкие полосы просветления на рентгенограммах лобной, теменных и затылочной костей черепа (так называемый опоясывающий остеопороз). Эти полосы соответствуют зонам активной резорбции. На рентгенограммах трубчатых костей очаги резорбции видны у одного из эпифизов. Сцинтиграфия костей с меченными ^99mTc дифосфонатами позволяет выявить зоны усиленного метаболизма костной ткани. Иногда изотоп не накапливается в очагах резорбции, обнаруженных при рентгенографии. Это обычно наблюдается после обострений или на поздних стадиях болезни.

Б. Лабораторные исследования

1. При болезни Педжета активность щелочной фосфатазы в сыворотке повышается гораздо сильнее, чем при других метаболических заболеваниях костей (за исключением наследственной гиперфосфатазии).

2. Содержание кальция в сыворотке и моче обычно нормальное, но при обездвиженности больного может значительно повышаться.

3. Уровень фосфата в сыворотке нормальный или слегка повышен.

4. При резорбции костной ткани образуются небольшие пептиды, содержащие пиридинолин и дезоксипиридинолин. Эти пептиды не усваиваются при образовании новой костной ткани и экскретируются с мочой. Содержание пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче, которое определяют иммунохимическими методами, отражает интенсивность метаболизма костной ткани.

В. Биопсия костной ткани показана, если на рентгенограммах имеются признаки злокачественного новообразования. Редкое осложнение длительно текущей болезни Педжета — остеогенная саркома. Она проявляется внезапным усилением болей в костях. При остеогенной саркоме на рентгенограммах отмечается разрастание костной ткани в виде протуберанцев и выбухание надкостницы.

XVI. Лечение

А. Показания: боль в костях и суставах, радикулит, искривление ног, нарушения осанки и походки, поражение опорных суставов (особенно тазобедренного), слуховые нарушения, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, множественные очаги остеолиза на рентгенограммах, повышенная экскреция кальция и гиперкальциемия. Особенно энергичное лечение требуется при поражении костей черепа из-за риска тяжелых осложнений.

Б. Общие рекомендации. Все больные должны получать достаточное количество жидкости и как можно больше двигаться. При строгом постельном режиме назначают обильное питье для предотвращения гиперкальциемии и гиперкальциурии. При первой возможности расширяют двигательный режим.

В. Медикаментозное лечение

1. При легком течении болезни (имеются только симптомы поражения костей и суставов) назначают анальгетики и НПВС: аспирин, по 650 мг 3—5 раз в сутки, или ибупрофен, 1600—2400 мг/сут.

2. При тяжелом течении болезни применяют кальцитонин и дифосфонаты. Эти средства подавляют резорбцию костной ткани и вызывают вторичное снижение активности остеобластов. Длительное лечение значительно облегчает симптомы сдавления нервов, но не позволяет добиться обратного развития костных деформаций. Эффективность лечения оценивают по клиническим проявлениям и по активности щелочной фосфатазы в сыворотке, которую измеряют каждые 1—2 мес. Каждые 6—12 мес проводят сцинтиграфию костей.

а. Кальцитонин назначают в дозе 100 ед/сут п/к. Перед лечением проводят кожную пробу с 1 ед препарата. Если лечение эффективно, то активность щелочной фосфатазы в сыворотке через несколько месяцев снижается. После этого дозу снижают до 50 ед/сут или вводят препарат в дозе 100 ед/сут 3 раза в нед. Лечение может продолжаться неопределенно долго. При успешном лечении кальцитонин можно отменить на несколько месяцев, но при повышении активности щелочной фосфатазы введение препарата возобновляют. Примерно 10—20% больных не реагируют на кальцитонин; у некоторых развивается вторичная резистентность к кальцитонину (даже к дозам > 100 ед/сут). Побочные эффекты кальцитонина: тошнота, металлический привкус во рту, гиперемия лица на протяжении 30 мин — 2 ч после инъекции; потеря аппетита. Обычно эти эффекты не настолько тяжелы, чтобы прекратить лечение. Можно использовать препараты кальцитонина в виде аэрозолей для интраназального введения. В этом случае доза должна составлять 200 ед/сут.

б. Дифосфонаты (см. также гл. 24, п. XVI.Б.1.б)

1) Этидронат натрия назначают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут дробными дозами, обычно по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в сутки. Длительный прием более высоких доз может привести к остеомаляции из-за нарушения минерализации костной ткани. Курс лечения — 6 мес. Боли в костях и активность щелочной фосфатазы уменьшаются уже через 2 мес. Через 4—6 мес боли исчезают, а активность щелочной фосфатазы нормализуется. У 10—30% больных препарат вообще не дает улучшения. Если же препарат эффективен, то после 6-месячного курса лечения у 25—50% больных развивается ремиссия длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. У остальных клинические проявления и активность щелочной фосфатазы вновь нарастают. В таких случаях лечение возобновляют через 3 мес. Побочные эффекты: раздражение слизистой желудка, понос. Препарат не назначают при почечной недостаточности и перед ортопедическими операциями (поскольку он подавляет функцию остеобластов).

2) В последнее время для лечения болезни Педжета используют дифосфонаты второго поколения — производные памидроновой, алендроновой и тилудроновой кислот. Эти препараты более активны (например, алендронат натрия в 700 раз активнее этидроната натрия) и не нарушают минерализацию кости. В США разрешены к применению памидронат натрия для в/в введения и алендронат натрия для приема внутрь. В Европе применяют и другие дифосфонаты. Для лечения болезни Педжета назначают 40 мг/сут алендроната натрия внутрь; курс лечения составляет 6 мес.

3) Все дифосфонаты плохо всасываются в кишечнике. Этидронат натрия принимают натощак или не ранее чем через 2 ч после приема молочных продуктов, антацидов и минеральных добавок. Алендронат натрия принимают за 30—60 мин до завтрака, с большим количеством воды.

в. Комбинированная терапия кальцитонином и дифосфонатами показана при тяжелом течении заболевания. Чередуют 5-месячные курсы лечения этими препаратами.

г. Пликамицин быстро подавляет резорбцию костной ткани, действуя на остеокласты. Из-за нефро- и гепатотоксичности пликамицин применяют в двух случаях:

1) При неотложных состояниях, например при остром сдавлении нервов или при гиперкальциемическом кризе у обездвиженных больных.

2) При неэффективности кальцитонина и дифосфонатов.

Начальная доза пликамицина составляет 15—20 мкг/кг/сут. Ее вводят в виде в/в инфузии за 6—8 ч ежедневно или через день (всего 10 инфузий). Затем переходят к в/в струйному введению препарата в дозе 15—20 мкг/кг 1 раз в неделю. Побочные эффекты — токсическое действие на костный мозг, печень и почки; преходящая гипокальциемия.

Г. Хирургическое лечение. При тяжелых поражениях тазобедренных и коленных суставов, не поддающихся лечению кальцитонином и дифосфонатами, показано протезирование этих суставов. При сильном искривлении большеберцовых костей иногда прибегают к остеотомии.

Литература

1. Blake GM, et al. Vertebral morphometry studies using dual-energy x-ray absorptiometry. Semin Nucl Med 27:276, 1997.

2. Bone HG, Kleerekoper M. Clinical review 39: Paget's disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 75:1179, 1992.

3. Chines A, Pacifici R. Antiacid and sucralfate-induced hypophosphatemic osteomalacia: A case report and review of the literature. Calcif Tissue Int 47:291, 1990.

4. Christiansen C, Riis BJ. 17 beta-estradiol and continuous norethisterone: A unique treatment for established osteoporosis in elderly women. J Clin Endocrinol Metab 71:836, 1990.

5. Delmez JA, Slatopolsky E. Recent advances in the pathogenesis and therapy of uremic secondary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 72;735, 1991.

6. Delvin EE, et al. Vitamin D dependency: Replacement therapy with calcitriol. J Pediatr 99:26, 1981.

7. Gluer CC. Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis: expert agreement on current status. The International Quantitative Ultrasound Consensus Group. J Bone Miner Res 12:1280, 1997.

8. Hahn TJ. Drug-induced disorders of vitamin D and mineral metabolism. Clin Endocrinol Metab 9:107, 1980.

9. Liberman UA, et al. Resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D: Association with heterogenous defects in cultured skin fibroblasts. J Clin Invest 71:192, 1983.

10. Ljunghall S, et al. Synthetic human calcitonin in postmenopausal osteoporosis: A placebo-controlled, double-blind study. Calcif Tissue Int 49:17, 1991.

11. Malluche H, Fuagere MC. Renal bone disease 1990: An unmet challenge for the nephrologist. Kidney Int 38:193, 1990.

12. Marcus R. Estrogens and progestins in the management of primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 18:715, 1989.

13. Nuovo MA, et al. Tumor-induced osteomalacia and rickets. Am J Surg Path 13:588, 1989.

14. Reid IR, et al. X-linked hypophosphatemia: A clinical, biochemical, and histopathologic assessment of morbidity in adults. Medicine 68:336, 1989.

15. Riggs BL, Melton LJ III. Involutional osteoporosis. New Engl J Med 314:1676, 1986.

16. Siris E, et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget's disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 81:961, 1996.

17. Stewart AF, Brodus AE. Parathyroid hormone-related proteins: Coming of age in the 1990s. J Clin Endocrinol Metab 71:1410, 1990.

18. Storm T, et al. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in women with postmenopausal osteoporosis. New Engl J Med 322:1265, 1990.

19. Terry LP, et al. Long-term thyroxine therapy is associated with decreased bone density in premenopausal women. JAMA 259:3137, 1988.

20. Wahner HW. Measurements of bone mass and bone density. Endocrinol Metab Clin North Am 18:995, 1989.

21. Walton RJ, Bijvoet OLM. Nomogram for derivation of renal threshold phosphate concentration. Lancet 2:309, 1975.