Глава 30. Опухоли щитовидной железы у взрослых
А. Ван Херле
I. Общие сведения
А. Эпидемиология
1. Рак щитовидной железы выявляется примерно у 20% больных с одиночным узлом щитовидной железы и у 4,8% больных с множественными узлами. Массовое обследование жителей Фреймингема (Массачусетс) показало, что распространенность узлов щитовидной железы равна 4,2%; число новых случаев ежегодно увеличивается на 0,09%. Отсюда следует, что узлы щитовидной железы имеются у 9 млн жителей США.
2. Ежегодно в США регистрируется 12 000 новых случаев рака щитовидной железы. Из них только 0,2% проявляется клинически, что свидетельствует о скрытом течении рака щитовидной железы у большинства больных.
Б. Принципы диагностики. Любые заболевания щитовидной железы (воспаление, пороки развития, травмы, нарушения метаболизма, опухоли) могут сопровождаться появлением узлов или иных объемных образований. Поэтому основная задача обследования — отличить доброкачественные новообразования щитовидной железы от злокачественных. В табл. 30.1 описаны принципы диагностики при обнаружении узлов щитовидной железы. Ни один из перечисленных признаков в отдельности не позволяет установить диагноз рака щитовидной железы, но любой из них должен насторожить врача. Гистологическая классификация опухолей щитовидной железы приведена в табл. 30.2.
II. Обследование больных с узлами щитовидной железы
А. Физикальное исследование и клиническая картина. Признаки злокачественного новообразования в щитовидной железе:
1. Быстрый рост узла.
2. Плотная консистенция узла.
3. Симптомы сдавления соседних органов, например обструкция дыхательных путей или пищевода.
4. Спаянность узла с окружающими тканями.
5. Дисфагия.
6. Охриплость голоса из-за паралича голосовых связок.
7. Синдром Горнера.
8. Увеличение шейных лимфоузлов.
Почти все эти симптомы встречаются и при доброкачественных новообразованиях в щитовидной железе. Например, паралич голосовых связок считается классическим признаком злокачественного новообразования, однако при обследовании 10 больных с узлом щитовидной железы и параличом голосовых связок у 4 было обнаружено доброкачественное образование. Увеличение шейных лимфоузлов у больного с узлом в щитовидной железе также не является абсолютным показателем злокачественного новообразования, хотя и считается крайне настораживающим признаком. Поскольку клинические особенности узлов чаще всего не позволяют различить доброкачественные и злокачественные новообразования, для дифференциальной диагностики необходимы лабораторные исследования.
Б. Лабораторные и инструментальные исследования
1. Оценка функции щитовидной железы
а. Тиреотоксикоз наблюдается при токсической аденоме щитовидной железы, диффузном токсическом зобе и многоузловом токсическом зобе. Токсическая аденома, за редкими исключениями, является доброкачественной опухолью. При диффузном токсическом зобе злокачественные новообразования щитовидной железы встречаются довольно часто. Если у больного диффузным токсическим зобом обнаружен одиночный узел, требуется доказать его доброкачественность. Напротив, при многоузловом токсическом зобе злокачественные новообразования выявляются очень редко.
б. Гипотиреоз редко бывает проявлением злокачественного новообразования щитовидной железы (описаны единичные случаи).
в. Тиреоглобулин. Содержание тиреоглобулина в сыворотке может повышаться как при злокачественных новообразованиях, так и при многих неопухолевых заболеваниях щитовидной железы (см. табл. 30.3). Наоборот, у некоторых больных с раком щитовидной железы содержание тиреоглобулина может быть нормальным (например, при папиллярном раке оно увеличивается далеко не всегда). При медуллярном раке уровень тиреоглобулина никогда не бывает повышенным. Поэтому определение уровня тиреоглобулина перед удалением новообразования не имеет диагностического значения. В то же время уровень тиреоглобулина является высокоинформативным показателем послеоперационного состояния больных с дифференцированными формами рака (на долю таких раков приходится более 70% всех злокачественных новообразований щитовидной железы).
г. Кальцитонин. Повышенное содержание кальцитонина в сыворотке — надежный маркер медуллярного рака щитовидной железы. При подозрении на медуллярный рак щитовидной железы проводят пробу с пентагастрином. Диагноз медуллярного рака не вызывает сомнений, если уровень кальцитонина повышается через 3—5 мин после в/в введения 0,5 мкг/кг пентагастрина. Пробу с пентагастрином желательно проводить у всех членов семей с МЭН типа IIa. Недавно показали, что уровень кальцитонина возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и желудка. Некоторые тяжелые неопухолевые заболевания, например почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение, также могут сопровождаться повышением уровня кальцитонина.
2. Пробное лечение тиреоидными гормонами применялось в течение многих лет для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований щитовидной железы. Если под влиянием высоких доз тиреоидных гормонов узел исчезал, его считали доброкачественным. Если же узел продолжал расти, не уменьшался либо уменьшался лишь частично, подозревали злокачественное новообразование. Отсутствие супрессивного эффекта пробной терапии в прошлые годы нередко служило основанием для хирургического вмешательства. Пробное лечение тиреоидными гормонами применяется и по сей день, но существуют другие методы, дающие более точные сведения о доброкачественности или злокачественности узлов щитовидной железы (см. гл. 30, п. II.Б.6). Супрессивная доза левотироксина составляет 100—150 мкг/сут внутрь. Более высокие дозы обычно полностью подавляют секрецию ТТГ и вызывают скрытый тиреотоксикоз (поздним осложнением тиреотоксикоза может быть остеопороз). Пробное лечение продолжают обычно 3—6 мес. Оно противопоказано при заболеваниях сердца.
3. УЗИ щитовидной железы позволяет отличать кистозные образования от солидных или смешанных кистозно-солидных. Кистозные образования бывают злокачественными лишь в 7% случаев (для кист диаметром і 4 см этот показатель выше), кистозно-солидные — в 12%, а солидные — в 21% случаев. Иногда при УЗИ вокруг узла обнаруживается гало, что ранее считалось надежным признаком доброкачественной аденомы. Однако недавно это мнение было опровергнуто. Поскольку гистологический диагноз установить с помощью УЗИ невозможно, это исследование целесообразно только в следующих случаях:
а. Для выявления многоузлового зоба, не проявляющегося клинически (при многоузловом зобе злокачественное новообразование возникает редко).
б. Для оценки узла щитовидной железы у беременной (когда изотопные исследования противопоказаны).
в. Для доказательства кистозного характера узла (чтобы избежать хирургического вмешательства).
г. Для оценки регрессии узла под влиянием пробного лечения левотироксином.
д. Чтобы упростить аспирационную биопсию маленького узла, который не удается локализовать с помощью пальпации (биопсия под контролем УЗИ).
4. Сцинтиграфия щитовидной железы
а. Это вспомогательный метод предоперационной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных узлов щитовидной железы. Обычно применяют изотопы йода (123I, 125I, 131I), реже — 99mTc-пертехнетат. На сцинтиграммах видны холодные узлы (не включают изотопы), горячие узлы (включают изотопы сильнее, чем остальная ткань железы) либо узлы с промежуточным уровнем включения изотопов. Сравнительный анализ результатов предоперационной сцинтиграфии и результатов гистологического исследования материала, полученного во время операции, показывает, что крупные злокачественные узлы чаще бывают холодными, а доброкачественные — горячими.
б. Далеко не все холодные узлы оказываются злокачественными новообразованиями, и наоборот, не все горячие узлы доброкачественны. По данным литературы, доля злокачественных узлов среди холодных узлов составляет 16% (сцинтиграфия с изотопами йода) или 22% (сцинтиграфия с 99mTc-пертехнетатом), а доля злокачественных узлов среди горячих узлов — соответственно 4 или 29%. Сцинтиграфия с 131Cs или 64Ga цитратом также не позволяет дифференцировать злокачественные и доброкачественные узлы. Приходится заключить, что предоперационная сцинтиграфия щитовидной железы не дает надежной информации о природе узлов. Мы считаем, что результаты сцинтиграфии имеют диагностическую ценность только в тех случаях, когда холодный узел обнаруживают у больного с другими признаками рака щитовидной железы (например, при повышенном уровне тиреоглобулина или кальцитонина). В таких случаях наличие холодного узла повышает вероятность диагноза рака.
в. Сцинтиграфию с 201Tl применяют для послеоперационного обследования больных с дифференцированными раками и медуллярным раком щитовидной железы. Эта методика иногда позволяет обнаружить новообразования (метастазы), не выявляющиеся при обзорной сцинтиграфии с 131I.
5. КТ и МРТ используют для выявления остаточной опухолевой ткани и рецидива опухоли при послеоперационном обследовании больных раком щитовидной железы.
6. Аспирационная биопсия. Этот метод предложен шведским врачом Седерстремом в 1952 г. В настоящее время аспирационная биопсия считается основным методом диагностики новообразований щитовидной железы.
а. Клетки щитовидной железы отбирают через тонкую иглу (21—25 G) с помощью специального шприца в количестве, достаточном для цитологического исследования. Процедура проста, безопасна, сравнительно дешева и может выполняться в амбулаторных условиях. Диссеминация опухоли по ходу иглы не наблюдалась.
б. Диагностическая ценность аспирационной биопсии определяется:
1) Опытом врача, проводящего биопсию.
2) Опытом цитолога, исследующего полученный препарат.
в. Анализ литературы (более 1000 биопсий) показывает, что чувствительность и специфичность аспирационной биопсии превышает 90%, а точность составляет 94%. Тактика обследования и лечения больных с одиночным узлом щитовидной железы в зависимости от результатов аспирационной биопсии описана в табл. 30.4.
г. Новообразование щитовидной железы, содержащее фолликулярные структуры, распознается при цитологическом исследовании биоптата, но для дифференциального диагноза фолликулярной аденомы и фолликулярного рака необходимо гистологическое исследование материала, полученного при операции. На рис. 30.1 представлены данные клинического исследования, в котором диагноз фолликулярного новообразования щитовидной железы, установленный при цитологическом исследовании биоптата, сравнивали с гистологическим диагнозом. Это исследование показывает, что фолликулярные новообразования могут представлять собой папиллярные и фолликулярные раки (27,6%), фолликулярные аденомы (34,2%) и даже коллоидный зоб (38,2%). Таким образом, фолликулярные новообразования только в четверти случаев являются злокачественными. Необходимо разрабатывать новые методы дифференциальной диагностики фолликулярных аденом и фолликулярного рака щитовидной железы.
III. Лечение узлов щитовидной железы
А. Медикаментозное лечение. Супрессивная терапия левотироксином — предпочтительный метод лечения. К сожалению, супрессивная терапия лишь в редких случаях позволяет добиться полной регрессии опухоли. Кроме того, лечение левотироксином (если оно оказалось эффективным) должно быть пожизненным, чтобы предотвратить рецидив опухоли.
Б. Хирургическое лечение
1. Варианты операции: экономная резекция узла (при злокачественном новообразовании не применяется); субтотальная резекция; тиреоэктомия; тиреоэктомия с футлярно-фасциальным иссечением шейных лимфоузлов при наличии метастазов. Показания к операции:
а. Цитологический диагноз злокачественного новообразования или любого фолликулярного новообразования.
б. Сдавление узлом или зобом окружающих тканей и органов.
в. Сопутствующий тиреотоксикоз.
г. Большой зоб (косметические соображения).
2. Показания к тиреоэктомии: при гистологическом исследовании замороженных срезов материала, полученного при экономной резекции, гемитиреоэктомии с резекцией перешейка или субтотальной резекции, выявлен рак щитовидной железы. О необходимости тиреоэктомии у больных с гистологическим диагнозом рака щитовидной железы свидетельствуют следующие наблюдения:
а. К моменту операции более чем у 87% больных рак успевает захватить всю железу или распространиться в окружающие ткани.
б. У 7—10% больных после паллиативной операции наблюдается рецидив рака с клиническими проявлениями.
в. Послеоперационное обследование с целью выявления метастазов (обзорная сцинтиграфия с 131I и определение уровня тиреоглобулина) оказывается информативным только при условии полного удаления ткани щитовидной железы.
3. Определение объема операции
а. Если новообразование доброкачественное (по данным аспирационной биопсии или гистологического исследования замороженных срезов, полученных во время операции), удаляют пораженную долю железы. Если опухоль расположена в перешейке, проводят его иссечение с резекцией передней трети каждой доли щитовидной железы.
б. Если новообразование злокачественное, показана тиреоэктомия. В случаях папиллярного, папиллярно-фолликулярного и медуллярного рака рекомендуется щадящее иссечение шейной клетчатки. Нередко хирургу приходится принимать окончательное решение в процессе операции.
в. При недифференцированном раке операция показана только на начальной стадии роста опухоли. Обычно используют лучевую терапию или химиотерапию либо их комбинацию. Если опухоль растет быстро и есть риск обструкции дыхательных путей, показана трахеостомия.
4. Осложнения тиреоэктомии: гипопаратиреоз, повреждение возвратного гортанного нерва.
В. Послеоперационное ведение больных с доброкачественными узлами. Чтобы предотвратить рецидив узла или зоба, назначают левотироксин в дозе 125 мкг/сут внутрь. Правильность выбора дозы проверяют, определяя базальный уровень ТТГ.
Г. Другие способы лечения
1. Разрушение оставшейся ткани щитовидной железы с помощью 131I.
а. Послеоперационное обследование должно включать определение уровня тиреоглобулина в сыворотке. Это самый надежный показатель рецидива или метастазов рака щитовидной железы. Определение тиреоглобулина становится неинформативным, если имеется остаточная ткань щитовидной железы.
б. Лечение метастазов рака щитовидной железы 131I при наличии остаточной ткани железы неэффективно (изотоп захватывается преимущественно тканью железы, а не метастазами).
в. Послеоперационная выживаемость больных с папиллярным раком щитовидной железы повышается при лечении 131I. Изотоп назначают через 4 нед после отмены левотироксина. Часто используют следующую схему: отменяют левотироксин и переводят больного на лиотиронин (25 мкг 2 раза в сутки внутрь); через 2 нед лиотиронин отменяют; еще через 2 нед проводят обзорную сцинтиграфию с 370 МБк 131I. Если ткань щитовидной железы поглощает изотоп, вводят разрушающее количество 131I. Оно составляет 1—7,4 ГБк. Разработаны правила послеоперационного ведения больных, основанные на определении уровня тиреоглобулина в сыворотке и обзорной сцинтиграфии (см. рис. 30.2).
2. Лучевая терапия. Используют гамма-излучение (60Co, 137Cs), тормозное излучение или электроны высоких энергий. Наружное облучение всего тела применяют для лечения инвазивного рака щитовидной железы. Поглощенная доза облучения должна составлять 45—50 Гр за 4,5—5 нед; при метастазах в костях — 35—45 Гр за 3—4,5 нед. При метастазах в лимфоузлы наружное облучение малоэффективно. При медуллярном раке щитовидной железы метод выбора — операция (тиреоэктомия со щадящим иссечением шейной клетчатки). После операции назначают 131I с целью разрушить все злокачественные C-клетки, оставшиеся в ткани щитовидной железы. Этот изотоп нельзя использовать для разрушения отдаленных метастазов медуллярного рака или его метастазов в лимфоузлах, так как C-клетки не поглощают 131I. В таких случаях показаны операция (если она выполнима) или лучевая терапия.
3. Химиотерапия. Для лечения медуллярного рака пытались применять доксорубицин, но полной ремиссии добиться не удалось. Поскольку доксорубицин обладает сильным кардиотоксическим действием, общая доза не превышала 550 мг/м2.
4. Тиреоидные гормоны. Всем больным после тиреоэктомии показано лечение тиреоидными гормонами. Цели лечения:
а. Предупреждение гипотиреоза.
б. Предотвращение рецидива опухоли.
IV. Прогноз.
А. У детей с дифференцированными опухолями щитовидной железы прогноз более благоприятный, чем у больных старше 40 лет.
Б. При распространении дифференцированного рака за пределы щитовидной железы прогноз неблагоприятный.
В. Если у больного с медуллярным раком щитовидной железы к моменту операции имеются метастазы в лимфоузлах и отдаленных органах, прогноз плохой.
Г. При недифференцированном раке щитовидной железы прогноз наихудший (независимо от метода лечения).
Литература
1. Attie JN. Modified neck dissection in treatment of thyroid cancer: A safe procedure. Eur J Cancer Clin Oncol 24:315, 1988.
2. Ashcraft WM, Van Herle AJ. The comparative value of serum thyroglobulin measurements and iodine 131 total body scans in the follow up study of patients with treated differentiated thyroid cancer. Am J Med 71:806, 1981.
3. Ashcraft WM, Van Herle AJ. Management of thyroid nodules. Head Neck 3:216, 298, 1981.
4. Burman KD, et al. Management of patients with thyroid carcinoma: Application of thallium-201 scintigraphy and magnetic resonance imaging. J Nucl Med 31:1958, 1990.
5. DeJong SA, et al. Follicular cell predominance in the cytologic examination of dominant thyroid nodules indicates a sixty percent incidence of neoplasia. Surgery 108:794, 1990.
6. Favus MH, et al. Thyroid cancer occurring as a later consequence of head- and neck-irradiation: Evaluation of 1056 patients. N Engl J Med 294:1019, 1976.
7. Gottlieb JA, Hill CS, Jr. Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin: Experience with 30 patients. N Engl J Med 290:193, 1974.
8. Grant SC, et al. Long-term follow-up of patients with benign thyroid fine needle aspiration cytologic diagnosis. Surgery 106:980, 1989.
9. Hoffer PB, Gottschalk A. Fluorescent thyroid scanning: Scanning without radioisotopes. J Nucl Med 99:117, 1971.
10. Ibanez ML, et al. Thyroid carcinoma, biological behavior and mortality. Cancer 19:1039, 1966.
11. Konrad HR, Canalis RF. Lethal thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 104:454, 1978.
12. Lowhagen T, et al. Aspiration biopsy cytology (ABC) in nodules of the thyroid gland suspected to be malignant. Surg Clin North Am 59:3, 1979.
13. Mazzaferri EL, et al. Papillary thyroid carcinoma: The impact of therapy in 576 patients. Medicine 56:171, 1977.
14. Melvin KEW, et al. Studies in familial (medullary) thyroid carcinoma. In EG Astwood (ed), Proceedings of the Laurentian Hormone Conference. New York: Academic, 1971.
15. Robbins J, et al. Thyroid cancer: A lethal endocrine neoplasm. Ann Intern Med 115:133, 1991.
16. Schneider AB. Radiation-induced thyroid tumors. Endocrinol Metab Clin North Am. 19:495, 1990.
17. Schwartz KE, et al. Calcitonin in nonthyroidal cancer. J Clin Endocrinol Metab 49:438, 1979.
18. Soderstrom N. Puncture of goiters for aspiration biopsy. Acta Med Scand 144:237, 1952.
19. Tunbridge WMG, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: The Whickham survey. Clin Endocrinol 7:481, 1977.
20. Vander JB, et al. The significance of nontoxic thyroid nodules. Ann Intern Med 69:537, 1968.
21. Van Herle AJ. Pathophysiology of thyroid cancer. In LD Greenfield (ed), Thyroid Cancer. Boca Raton, FL: CRC Pr, 1978. Pp. 23.
22. Van Herle AJ, et al. The thyroid nodule. Ann Intern Med 96:221, 1982.
23. Van Herle AJ, Uller RP. Thyroid cancer classification, clinical features, diagnosis and therapy. Pharmacol Ther 2:215, 1977.
24. Van Herle AJ, et al. Control of thyroglobulin synthesis and secretion. N Engl J Med 301:239, 307, 1979.
25. Van Herle AJ, Brown DG. Thyroglobulin in benign and malignant thyroid disease. In SA Falk (ed), Thyroid Disease, Endocrinology, Surgery, Nuclear Medicine and Radiotherapy. New York: Haven Pubns, 1990, Chap 26.
26. Varma VM, et al. Treatment of thyroid cancer: Death rates after surgery and after surgery followed by sodium iodide I131. JAMA 214:1437, 1970.
27. Woolner LB, et al. Classification and prognosis of thyroid carcinoma: A study of 885 cases observed in a thirty year period. Am J Surg 102:354, 1961.
28. Young RL, et al. Pure follicular thyroid carcinoma: Impact of therapy in 214 patients. J Nucl Med 21:733, 1980.
