Глава 38. Инсулинозависимый сахарный диабет: этиология, патогенез и принципы терапии
Д. Скайлер
I. Определение. Инсулинозависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I) — это болезнь, вызванная разрушением бета-клеток островков поджелудочной железы. Абсолютный дефицит инсулина при инсулинозависимом сахарном диабете приводит к гипергликемии и другим тяжелым метаболическим нарушениям, поэтому у больных, не получающих нужное количество инсулина, неминуемо развивается диабетический кетоацидоз. Как правило, инсулинозависимый сахарный диабет поражает детей, подростков и молодых людей (отсюда его прежнее название: ювенильный диабет), но может начинаться в любом возрасте. Современное название болезни — инсулинозависимый сахарный диабет — указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.
II. Общие представления об этиологии и патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета
А. Генетическая предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету обусловлена несколькими генами, в том числе — генами, относящимися к области HLA на коротком плече 6-й хромосомы.
Б. Главное звено патогенеза — разрушение бета-клеток. В большинстве случаев это разрушение имеет аутоиммунную природу и обусловлено врожденным отсутствием или потерей толерантности к аутоантигенам бета-клеток. Как правило, разрушение бета-клеток происходит медленно и постепенно и поначалу не сопровождается нарушениями углеводного обмена. Эту фазу развития болезни называют латентным инсулинозависимым сахарным диабетом или доклиническим периодом инсулинозависимого сахарного диабета. Когда погибает 80—95% бета-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает клинический период болезни.
В. Вирусные инфекции могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету.
Г. Известны токсические вещества, избирательно поражающие бета-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию.
III. Генетика инсулинозависимого сахарного диабета
А. Доказательства генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету
1. Конкордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов гораздо выше, чем у двуяйцовых.
2. У ближайших родственников больных риск инсулинозависимого сахарного диабета существенно повышен. Если среди белого населения США риск инсулинозависимого сахарного диабета составляет 0,2—0,4%, то у родных братьев и сестер больных инсулинозависимым сахарным диабетом он равен примерно 5%. Риск у детей больных инсулинозависимым сахарным диабетом составляет 5%, если больна мать, и 6%, если болен отец.
3. Если один из однояйцовых близнецов болен инсулинозависимым сахарным диабетом, то риск для другого близнеца достигает 30—50%.
4. Существуют аллели генов HLA-DR, -DQ и -DP, обусловливающие предрасположенность или резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету.
5. Выявлено несколько других генов предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, не относящихся к области HLA.
Б. Связь между инсулинозависимым сахарным диабетом и системой HLA
1. У больных из одной семьи выявляются одни и те же фенотипы и аллели HLA.
2. Одни и те же аллели HLA выявляются у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и в отдельных этнических группах.
а. У лиц белой расы, больных инсулинозависимым сахарным диабетом, чаще встречаются аллели HLA-DR3 и -DR4, причем особенно часто заболевают гетерозиготы HLA-DR3/DR4. Генотип HLA-DR3/DR4 обнаруживается у 40% больных инсулинозависимым сахарным диабетом (по сравнению с 3% среди населения). Более 95% больных инсулинозависимым сахарным диабетом имеют аллели HLA-DR3, -DR4 либо -DR3/DR4. Напротив, аллели HLA-DR2 и -DR5 редко выявляются при инсулинозависимом сахарном диабете.
б. Риск инсулинозависимого сахарного диабета зависит от наличия определенных аллельных вариантов гена HLA-DQB1. Вариант DQB1*0602 (часто встречается в сочетании с DR2) обусловливает резистентность к инсулинозависимому сахарному диабету, тогда как DQB1*0201 (сочетается с DR3) и DQB1*0302 (сочетается с DR4) повышают риск инсулинозависимого сахарного диабета.
в. Аутоиммунная реакция против бета- клеток может быть вызвана изменениями структуры гликопротеидов HLA класса II, в частности — гликопротеида DQбета1, кодируемого геном HLA-DQB1. Показано, что у носителей аллелей DQB1, кодирующих DQбета1 с аспарагиновой кислотой в положении 57 (Асп57), риск инсулинозависимого сахарного диабета низкий, а у носителей аллелей, кодирующих DQбета1 с заменой Асп57 на иные аминокислоты, риск инсулинозависимого сахарного диабета значительно повышен.
3. Предложено несколько гипотез, объясняющих, каким образом изменения продуктов генов HLA-DQ влияют на восприимчивость к инсулинозависимому сахарному диабету. В качестве примера приведем две гипотезы, касающиеся роли гликопротеида DQбета1.
а. Как и все гликопротеиды HLA класса II, DQбета1 участвует в представлении аллоантигенов и аутоантигенов лимфоцитам CD4 (T-хелперам). Представляемый антиген связывается с определенным участком DQбета1. В участке связывания в положении 57 может находиться аспарагиновая кислота (Асп57) либо неполярные аминокислоты — валин или серин. Предполагают, что при замене Асп57 на неполярные аминокислоты связывание антигена становится слишком прочным. В результате иммунный ответ на антиген усиливается.
б. Гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету могут кодировать HLA класса II, обладающие слишком низким сродством к антигенам бета-клеток. В таких случаях не формируется толерантность к этим антигенам, поскольку они не представляются иммунной системе.
В. Другие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом. За последние 5 лет обнаружено несколько новых генов, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету. Эти гены располагаются на разных хромосомах или в разных областях одной и той же хромосомы. Области хромосом, содержащие гены, связанные с инсулинозависимым сахарным диабетом, принято называть диабетогенными локусами. Для больных и лиц с высоким риском инсулинозависимого сахарного диабета характерны определенные варианты либо комбинации генов в диабетогенных локусах. Эти варианты и комбинации выявляются методами молекулярной генетики. Сегодня известно более 10 диабетогенных локусов. Приведем три примера:
1. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 (6p21) — это часть области HLA. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 1 включает гены HLA-DP, -DQ и -DR; гены TAP и LMP (контролирующие процессинг антигенов в антиген-представляющих клетках) и гены факторов некроза опухолей альфа и бета.
2. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 2 (11p15) — это промоторная область гена инсулина.
3. Локус инсулинозависимого сахарного диабета 12 (2q) содержит ген CTLA-4 (белка, активирующего цитотоксические T-лимфоциты).
Г. Практическое значение сведений о генетике инсулинозависимого сахарного диабета. Варианты или комбинации генов, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом, по сути дела являются генетическими маркерами предрасположенности или резистентности к инсулинозависимому сахарному диабету. Выявление таких маркеров дает возможность оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета. Например, выявление аллеля HLA-DQB1*0602 у ближайшего родственника больного инсулинозависимым сахарным диабетом позволяет заключить, что у этого родственника болезнь никогда не разовьется, несмотря на то что эмпирический риск составляет 5% (эмпирический риск рассчитывают по данным эпидемиологических и генеалогических исследований). Напротив, выявление аллелей HLA-DQ, обусловливающих предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, дает основание планировать профилактические мероприятия. По-видимому, в ближайшее время будут идентифицированы не только гены предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету, но и их продукты. Это позволит улучшить генетическое консультирование, проводить пренатальную диагностику (амниоцентез или исследование ворсин хориона) и, возможно, использовать методы генотерапии для профилактики и лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
IV. Диабетогенные факторы внешней среды
А. Основные доказательства участия факторов внешней среды в развитии инсулинозависимого сахарного диабета были получены в экспериментах на животных с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е.1). Роль этих факторов у человека точно не выяснена. На первый взгляд, дискордантность по инсулинозависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов подтверждает роль факторов внешней среды. Однако эта дискордантность может объясняться как воздействиями этих факторов, так и генетическими различиями между близнецами. Большинство эндокринологов считает, что многие диабетогенные факторы внешней среды не являются непосредственными причинами инсулинозависимого сахарного диабета, но повышают риск заболевания.
Б. Вирусные инфекции. Вирусные инфекции могут непосредственно поражать бета-клетки и приводить к быстрому и внезапному развитию инсулинозависимого сахарного диабета либо служить факторами риска.
1. Многие вирусы, относящиеся к разным семействам, избирательно инфицируют бета-клетки. Такие вирусы называются бета-цитотропными. К ним относятся несколько вариантов вируса Коксаки B (чаще всего — B4), вирусы эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус.
2. Некоторые бета-цитотропные вирусы вызывают лизис бета-клеток. Описан случай, когда из поджелудочной железы мальчика, умершего через 10 сут после начала инсулинозависимого сахарного диабета, был выделен лизирующий вариант вируса Коксаки B. Этот вирус вызывает инсулинозависимый сахарный диабет у экспериментальных животных.
3. Инсулинозависимый сахарный диабет, обусловленный острой вирусной инфекцией, приводящей к быстрой гибели бета-клеток, встречается очень редко. Обычно вирусная инфекция служит пусковым фактором аутоиммунной реакции против бета-клеток. Наиболее популярны три гипотезы, поясняющие роль вирусов в аутоиммунной реакции:
а. Появление антигенных детерминант бета-цитотропного вируса на поверхности инфицированных бета-клеток приводит к потере толерантности к аутоантигенам бета-клеток.
б. При разрушении инфицированных бета-клеток из них высвобождаются собственные цитоплазматические белки, в норме недоступные для иммунной системы. Эти белки становятся аутоантигенами и вызывают аутоиммунную реакцию.
в. Многие вирусы, не являющиеся бета-цитотропными, имеют антигенные детерминанты, сходные с поверхностными антигенными детерминантами бета-клеток. В таких случаях вирусная инфекция вызывает перекрестную иммунную реакцию.
4. Не исключено, что существует неизвестный вирус, вызывающий большинство случаев инсулинозависимого сахарного диабета.
5. Иногда вирусные инфекции не играют никакой роли в разрушении бета-клеток, а просто служат поводом для обследования, в ходе которого выявляют инсулинозависимый сахарный диабет.
6. При подозрении на инсулинозависимый сахарный диабет и при обследовании лиц из групп риска необходимо обращать особое внимание на вирусные инфекции в анамнезе: корь, краснуху, эпидемический паротит, ветряную оспу, цитомегаловирусную инфекцию, энтеровирусные инфекции. Весомые факторы риска — вирусные инфекции у матери во время беременности и врожденная краснуха (в том числе — фетальный синдром краснухи).
В. Токсические вещества. Многие соединения нитрозомочевины и другие нитро- или аминосодержащие вещества избирательно повреждают бета-клетки.
1. Лекарственные средства
а. Противоопухолевый препарат стрептозоцин разрушает бета-клетки, вызывая быстрое накопление свободных радикалов кислорода. Стрептозоцин применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных (см. гл. 38, п. V.Е.2).
б. Гипотензивное средство диазоксид (его применяют также для подавления секреции инсулина при инсулиноме или незидиобластозе) в больших дозах может вызвать разрушение бета-клеток.
2. Азокраситель аллоксан действует так же, как стрептозоцин. Его тоже применяют для моделирования инсулинозависимого сахарного диабета у животных.
3. Средство для дератизации — вакор (N-3-пиридил-метил-N'-нитрофенилмочевина) — чрезвычайно токсично для бета-клеток. Даже небольшие количества вакора вызывают тяжелый инсулинозависимый сахарный диабет с крайне нестабильным течением.
V. Иммунология
А. Участие иммунной системы в разрушении бета-клеток при инсулинозависимом сахарном диабете не вызывает сомнений. Однако пути индукции аутоиммунной реакции и механизмы разрушения бета-клеток у разных больных могут существенно различаться. Эти различия определяются прежде всего причиной болезни и особенностями генотипа больного. Показано, например, что патогенез инсулинозависимого сахарного диабета вирусной этиологии отличается от патогенеза инсулинозависимого сахарного диабета, обусловленного токсическим поражением бета-клеток. У больных с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II инсулинозависимый сахарный диабет развивается иначе, чем у других больных. По-видимому, понятие «инсулинозависимый сахарный диабет» объединяет группу клинически сходных заболеваний. Общее конечное звено их патогенеза — это разрушение бета-клеток и абсолютный дефицит инсулина.
1. Аутоиммунная реакция против бета-клеток может быть спонтанной или индуцированной. Как спонтанная, так и индуцированная реакция может быть вызвана потерей толерантности к антигенам бета-клеток либо активацией иммунного ответа на поверхностные или секретируемые антигены бета-клеток. Считается, что спонтанный аутоиммунитет обусловлен генетическими механизмами (репрессией генов, контролирующих толерантность, либо дерепрессией генов, контролирующих иммунный ответ на антигены бета-клеток). Спонтанная аутоиммунная реакция против бета-клеток служит причиной инсулинозависимого сахарного диабета у мышей NOD (см. гл. 38, п. V.Е.1). У большинства этих животных в определенном возрасте развивается инсулинозависимый сахарный диабет независимо от каких-либо внешних условий.
2. Аутоиммунное разрушение бета-клеток — сложный, многоэтапный процесс. Начальные его события пока не выяснены. Однако совершенно ясно, что после запуска этого процесса активируются как клеточное, так и гуморальное звено иммунитета.
Б. Инсулит. Инсулитом называют воспаление островков поджелудочной железы. Инсулит проявляется прежде всего мононуклеарной инфильтрацией островков и тем самым доказывает участие клеточного звена иммунитета в патогенезе инсулинозависимого сахарного диабета. Активный инсулит выявляется в ткани поджелудочной железы (биопсийный или аутопсийный материал) у больных инсулинозависимым сахарным диабетом вскоре после клинического проявления болезни и в поздней стадии доклинического периода. Мононуклеарная инфильтрация островков при инсулите сходна с лимфоцитарной инфильтрацией других органов и тканей при иных аутоиммунных заболеваниях.
1. К моменту выявления инсулинозависимого сахарного диабета островки инфильтрированы главным образом активированными лимфоцитами CD8 (T-супрессорами и цитотоксическими T-лимфоцитами) и лимфоцитами CD4 (T-хелперами). Обнаруживаются также В-лимфоциты, макрофаги и NK-лимфоциты.
2. При инсулите на островковых клетках (в том числе — на бета-клетках) появляются антигены HLA класса II (HLA-DR) и класса I. Появление антигенов HLA класса I сопровождается повышением содержания интерферона альфа в островках.
В. Клеточное звено аутоиммунной реакции против бета-клеток
1. В аутоиммунной реакции участвуют лимфоциты, NK-лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки образуют цитокины, которые либо опосредуют клеточные реакции против бета-клеток либо непосредственно их повреждают. В экспериментах на культурах бета-клеток показали, что цитотоксическим действием обладают интерферон гамма, фактор некроза опухолей бета и интерлейкин-1. Надо отметить, что бета-клетки более чувствительны к токсическим воздействиям цитокинов, чем другие островковые клетки.
2. После комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы у однояйцовых близнецов (от здорового близнеца больному инсулинозависимым сахарным диабетом) в отсутствие иммуносупрессии в трансплантированной поджелудочной железе быстро развивается инсулит и наступает ее недостаточность. Казалось бы, у однояйцового близнеца реакция отторжения не должна развиваться (и она действительно не развивается в почечном трансплантате). Возникновение инсулита в данном случае объясняется наличием у реципиента аутореактивных лимфоцитов CD8.
Г. Аутоантитела к антигенам бета-клеток
1. Эти аутоантитела обнаруживаются в сыворотке у большинства лиц в доклиническом периоде болезни и почти у всех больных на ранних стадиях клинического периода инсулинозависимого сахарного диабета. Наиболее подробно изучены аутоантитела к островковым клеткам, к инсулину и к различным изоформам глутаматдекарбоксилазы. За последние годы охарактеризовано еще несколько антигенов бета-клеток и соответствующих аутоантител (см. гл. 43, п. II.Г и табл. 43.1). Почти все типы аутоантител появляются в ответ на разрушение бета-клеток и не принимают непосредственного участия в аутоиммунной реакции, хотя существуют и комплементфиксирующие аутоантитела, разрушающие бета-клетки in vitro.
2. Аутоантитела к антигенам бета-клеток — важнейшие маркеры скрытой аутоиммунной реакции (т. е. доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета). Некоторые типы аутоантител появляются за 10—15 лет до клинического проявления болезни. Выявление аутоантител к островковым клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину, а также других аутоантител или их комбинаций позволяет диагностировать латентный инсулинозависимый сахарный диабет, предсказать срок клинического проявления болезни и планировать профилактическое лечение.
3. По изменениям титра аутоантител можно судить об интенсивности аутоиммунного процесса и о степени разрушения бета-клеток. Например, отсутствие или низкий титр аутоантител к островковым клеткам у больного инсулинозависимым сахарным диабетом с большой вероятностью свидетельствует о гибели почти всех бета-клеток.
Д. Доклинический период
1. Как уже говорилось, аутоиммунная реакция против бета-клеток у большинства больных начинается за несколько лет до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета. Доклинический период можно условно разделить на две стадии: раннюю и позднюю. Разрушение популяции бета-клеток происходит постепенно, и потому на ранней стадии нарушение толерантности к глюкозе и другие метаболические сдвиги отсутствуют. Тем не менее выявить раннюю стадию доклинического периода удается путем анализа аутоантител к антигенам бета-клеток. На поздней стадии, когда погибает более 50% бета-клеток, нарушение толерантности к глюкозе может быть обнаружено с помощью в/в теста на толерантность к глюкозе (по снижению секреции C-пептида или инсулина в ответ на в/в введение глюкозы). Понимание событий доклинического периода — необходимое условие для разработки подходов к первичной профилактике болезни. Поэтому в США, Западной Европе, Австралии и Японии с конца 70-х годов проводятся многочисленные одномоментные и проспективные исследования иммунологических и гормонально-метаболических маркеров доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета.
а. Первое проспективное исследование, проведенное в Англии, охватывало 719 ближайших родственников (родителей, детей, братьев и сестер) 198 больных инсулинозависимым сахарным диабетом. На протяжении первых 10 лет наблюдения инсулинозависимый сахарный диабет проявился у 13 родственников. У всех тринадцати за 1—10 лет до проявления болезни в сыворотке обнаруживались аутоантитела к островковым клеткам и комплементфиксирующие аутоантитела к островковым клеткам. Подсчитали, что риск инсулинозависимого сахарного диабета у носителей аутоантител в 314 раз превышает риск инсулинозависимого сахарного диабета у родственников, не имеющих аутоантител.
б. В бостонском проспективном исследовании определяли аутоантитела к островковым клеткам и аутоантитела к инсулину и проводили в/в тест на толерантность к глюкозе у здоровых однояйцовых близнецов и других ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Оба типа аутоантител обнаруживались даже за 8 лет до клинического проявления болезни. У носителей аутоантител наблюдалось прогрессирующее снижение функции бета-клеток (нарушение первой фазы секреции инсулина при в/в тесте на толерантность к глюкозе).
2. К моменту клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета разрушаются далеко не все островки. При гистологическом исследовании в одних островках обнаруживается инсулит, тогда как другие остаются неповрежденными и содержат нормальные бета-клетки; изредка встречается даже компенсаторная гиперплазия островков. В большинстве островков бета-клетки, лимфоциты и макрофаги отсутствуют, но выявляются нормальные альфа-клетки, секретирующие глюкагон и дельта-клетки, секретирующие соматостатин. Вероятно, в таких островках инсулит завершился задолго до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета.
Е. Экспериментальные модели
1. Генетически обусловленный инсулинозависимый сахарный диабет. У крыс линии BB и мышей линии NOD имеется генетическая предрасположенность к инсулинозависимому сахарному диабету, определяемая мутациями некоторых генов HLA. У 90—95% таких животных в определенном возрасте возникает сахарный диабет, характеризующийся всеми признаками инсулинозависимого сахарного диабета: инсулитом, наличием аутоантител к островковым клеткам, абсолютным дефицитом инсулина, гипергликемией и кетоацидозом без лечения инсулином.
2. Индуцированный инсулинозависимый сахарный диабет. У многих животных (грызунов, кроликов, собак) можно вызвать инсулинозависимый сахарный диабет с помощью стрептозоцина или аллоксана — веществ, избирательно повреждающих бета-клетки. В больших дозах стрептозоцин и аллоксан разрушают почти все бета-клетки, что приводит к острому дефициту инсулина (модель токсического инсулинозависимого сахарного диабета). У некоторых грызунов путем повторных инъекций малых доз стрептозоцина удается вызвать сахарный диабет, весьма сходный с инсулинозависимым сахарным диабетом у человека. Дело в том, что в малых дозах стрептозоцин лишь частично повреждает бета-клетки и таким образом индуцирует аутоиммунную реакцию.
3. Экспериментальные модели инсулинозависимого сахарного диабета используются для изучения патогенеза и для разработки новых способов лечения. Например, индукция толерантности к антигенам бета-клеток у сосунков мышей NOD предупреждает сахарный диабет у взрослых животных. Применение иммунодепрессантов позволяет снизить тяжесть диабета у уже заболевших животных.
Ж. Возможности воздействия на иммунную систему у больных инсулинозависимым сахарным диабетом
1. Направленные воздействия на иммунную систему, подавляющие аутоиммунную реакцию против бета-клеток, могут замедлять или даже останавливать течение инсулинозависимого сахарного диабета. Теоретически, такое лечение должно помогать как больным с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (со спонтанной аутоиммунной реакцией против бета-клеток), так и больным с инсулинозависимым сахарным диабетом вирусной или токсической этиологии (с индуцированной аутоиммунной реакцией).
2. Был проведен ряд клинических испытаний эффективности иммунологической коррекции инсулинозависимого сахарного диабета. Во всех этих исследованиях ставились по меньшей мере 3 задачи:
а. Подтвердить участие иммунной системы в патогенезе.
б. Выяснить иммунологические закономерности патогенеза.
в. Разработать методы радикального лечения.
В исследованиях участвовали больные с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом (т. е. с частично сохраненной функцией бета-клеток).
3. Испытывали азатиоприн (один или в комбинации с глюкокортикоидами) и циклоспорин. Показали, что воздействия на иммунную систему несколько облегчают течение болезни. Однако существенного улучшения состояния больных и, тем более, излечения инсулинозависимого сахарного диабета добиться не удалось ни в одном случае. В экспериментах in vivo (на животных с экспериментальным инсулинозависимым сахарным диабетом) и in vitro (на культурах островковых клеток) было обнаружено, что циклоспорин токсичен для бета-клеток. Эти эксперименты были проведены уже после начала клинических испытаний. В настоящее время считается, что воздействия на иммунную систему после клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета не позволяют даже частично восстановить секрецию инсулина, поскольку большая часть бета-клеток к моменту выявления болезни уже погибла. Иммуносупрессивная терапия может лишь приостановить дальнейшее разрушение бета-клеток и тем самым облегчить течение инсулинозависимого сахарного диабета и затормозить развитие хронических осложнений. Однако должен быть найден иммунодепрессант, безопасный для бета-клеток.
4. Любые воздействия на иммунную систему больных инсулинозависимым сахарным диабетом должны быть направленными, т. е. блокировать только аутоиммунную реакцию против бета-клеток и не влиять на иммунную систему в целом.
З. Первичная профилактика
1. Ни один из известных методов терапии не позволяет излечивать больных. Поэтому единственным способом снижения заболеваемости является первичная профилактика — мероприятия, проводимые до клинического проявления болезни.
2. Цель первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета: предупредить развитие аутоиммунной реакции против бета-клеток либо замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию. Принципы и способы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета детально описаны в гл. 43.
VI. Современные принципы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
А. Цель лечения — нормализация обмена веществ и энергии, прежде всего — нормализация уровня глюкозы в крови. Основными способами лечения инсулинозависимого сахарного диабета по-прежнему остаются инсулинотерапия и диетотерапия, но тактика ведения больных в последнее время существенно изменилась. Сегодня считается, что больной и его родственники должны активно участвовать в лечении. Обязанность врача — выбрать схему инсулинотерапии, дать основные рекомендации по диете и образу жизни и научить больного и его родственников самостоятельно корректировать дозы инсулина. Главное условие эффективности инсулинотерапии — максимальное соответствие доз вводимого инсулина физиологическому уровню инсулина в крови. Чтобы достичь этой цели, используют разные препараты инсулина и разные схемы инсулинотерапии: режим многократных инъекций, сочетание препаратов инсулина различной длительности действия, непрерывное введение инсулина с помощью носимого дозатора. Все дети и подростки, больные инсулинозависимым сахарным диабетом, должны получать только человеческий инсулин с момента диагноза и до конца жизни. Классификация и характеристика препаратов инсулина приведена в табл. 38.1. Диета также должна быть рекомендована с учетом индивидуальных потребностей больного. Больной и его родственники должны уметь самостоятельно определять уровень глюкозы в крови. Частый контроль уровня глюкозы на протяжении суток позволяет точно корректировать дозы инсулина и, таким образом, является важнейшей составной частью лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
Б. Интенсивная инсулинотерапия. Это тактика лечения инсулинозависимого сахарного диабета, направленная на поддержание концентрации глюкозы крови на уровне, максимально близком к нормальному. При планировании и проведении интенсивной инсулинотерапии нужно соблюдать 10 правил.
1. Необходимо наметить желаемые уровни глюкозы крови натощак и после еды и стараться их поддерживать. Эти уровни намечают строго индивидуально.
а. Для больных, которые хорошо распознают приближение гипогликемии и у которых она быстро проходит самостоятельно или после приема глюкозы, можно наметить уровень глюкозы натощак, близкий к уровню у здоровых людей (3,9—7,2 ммоль/л). К этой категории относятся взрослые больные с небольшой длительностью инсулинозависимого сахарного диабета и подростки.
б. У беременных следует стремиться к еще более низким уровням глюкозы натощак.
в. Намечаемые уровни глюкозы натощак должны быть выше у тех больных, которые не чувствуют приближения гипогликемии, а также в тех случаях, когда гипогликемия требует медикаментозного лечения или представляет особую опасность (например, у больных ИБС).
г. У дисциплинированных больных, часто измеряющих уровень глюкозы крови и корректирующих дозы инсулина, удается поддерживать намеченные уровни глюкозы на протяжении 70—80% времени суток.
2. Нужно как можно лучше имитировать физиологические колебания уровня инсулина. У здоровых людей бета-клетки непрерывно секретируют небольшие количества инсулина и таким образом обеспечивают его базальный уровень. После еды секреция инсулина усиливается. Чтобы создать в крови больного базальный уровень инсулина, близкий к нормальному, и имитировать физиологические колебания секреции инсулина, подбирают одну из следующих схем инсулинотерапии:
а. Перед каждым приемом пищи вводят инсулин короткого действия, а для создания базального уровня гормона вводят инсулин средней длительности действия 1 раз в сутки (перед сном) либо 2 раза в сутки (перед завтраком и перед сном).
б. Перед каждым приемом пищи вводят инсулин короткого действия; для создания базального уровня гормона вводят инсулин длительного действия 1 или 2 раза в сутки.
в. Два раза в сутки одновременно вводят инсулин короткого действия и средней длительности действия либо комбинированный препарат инсулина.
г. Перед завтраком одновременно вводят инсулин короткого действия и инсулин средней длительности действия либо комбинированный препарат инсулина. Перед ужином делают инъекцию инсулина короткого действия и перед сном — инъекцию инсулина средней длительности действия.
д. Больной с носимым дозатором инсулина должен перед едой увеличить подачу гормона. Современные модели дозаторов, снабженные измерителями концентрации глюкозы в крови, не только поддерживают базальный уровень инсулина, но и автоматически увеличивают подачу гормона при повышении уровня глюкозы после приема пищи.
3. Поддерживают равновесие между дозами инсулина, питанием и физической активностью. Больным или их родственникам выдают диетологические таблицы, разработанные Американской диабетической ассоциацией. В этих таблицах указано содержание углеводов в разных пищевых продуктах, их энергетическая ценность и взаимозаменяемость. Врач вместе с больным разрабатывает индивидуальный план питания. Кроме того, врач объясняет, как физическая активность влияет на уровень глюкозы крови.
4. Самостоятельный контроль уровня глюкозы крови
а. Ежедневно, по 4—5 раз в сутки (перед каждым приемом пищи и перед сном), больной измеряет концентрацию глюкозы в капиллярной крови из пальца с помощью тест-полосок или глюкометра.
б. Один раз в 1—2 нед, а также всякий раз, когда изменяется доза инсулина, вводимая перед сном, больной измеряет концентрацию глюкозы между 2:00 и 4:00. С такой же частотой определяют уровень глюкозы после еды.
в. Всегда измеряют концентрацию глюкозы при появлении предвестников гипогликемии.
г. Результаты всех измерений, все дозы инсулина и субъективные ощущения (например, признаки гипогликемии) записывают в дневник.
5. Самостоятельная коррекция схемы инсулинотерапии и диеты в зависимости от уровня глюкозы крови и образа жизни. Врач должен дать больному детальный план действий, предусматривающий как можно больше ситуаций, в которых может потребоваться коррекция схемы инсулинотерапии и диеты.
а. Коррекция схемы инсулинотерапии включает изменения доз инсулина, изменения соотношения препаратов разной длительности действия и изменения времени инъекций. Основания для коррекции доз инсулина и схемы инсулинотерапии:
1) Устойчивые изменения уровня глюкозы крови в определенное время суток, выявленные по записям в дневнике. Например, если уровень глюкозы крови после завтрака обнаруживает тенденцию к повышению, можно несколько увеличить дозу инсулина короткого действия, вводимую перед завтраком. Наоборот, если уровень глюкозы в интервале между завтраком и обедом снизился и, особенно, если в это время появляются признаки гипогликемии, следует снизить утреннюю дозу инсулина короткого действия либо дозу инсулина средней длительности действия.
2) Повышение или снижение среднего суточного уровня глюкозы крови (соответственно, можно увеличить или уменьшить общую суточную дозу инсулина).
3) Предстоящий дополнительный прием пищи (например, если больной идет в гости).
4) Предстоящая физическая нагрузка.
5) Дальняя поездка, сильные переживания (поступление в школу, развод родителей и т. п.).
6) Сопутствующие заболевания.
б. Коррекция диеты включает изменения состава и количества пищи. Например, если средний суточный уровень глюкозы крови повышается, следует изменить соотношение моносахаридов, полисахаридов, пищевых волокон и жиров в рационе. Диету лучше корректировать вместе с врачом.
6. Обучение больных. Врач должен научить больного самостоятельно действовать в любой обстановке. Основные вопросы, которые врач должен обсудить с больным:
а. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови.
б. Коррекция схемы инсулинотерапии.
в. Планирование питания.
г. Допустимые физические нагрузки.
д. Распознавание, предупреждение и лечение гипогликемии.
е. Коррекция лечения при сопутствующих заболеваниях.
7. Тесный контакт больного с врачом или с диабетологической бригадой. Во-первых, врач должен как можно чаще осведомляться о состоянии больного. Во-вторых, больной должен иметь возможность в любое время суток обратиться к врачу или медицинской сестре и получить консультацию по любому вопросу, касающемуся своего состояния.
8. Мотивация больного. Успех интенсивной инсулинотерапии во многом зависит от дисциплинированности больного и его стремления бороться с болезнью. Поддержание мотивации требует больших усилий родственников и друзей больного и медицинского персонала. Нередко эта задача оказывается самой трудной.
9. Психологическая поддержка. Больные с недавно начавшимся инсулинозависимым сахарным диабетом и их родственники нуждаются в психологической поддержке. Больной и его близкие должны привыкнуть к мысли о болезни и осознать неизбежность и необходимость борьбы с ней. В США с этой целью организуются специальные группы взаимопомощи.
10. Оценка эффективности интенсивной инсулинотерапии
а. Гликозилированный гемоглобин A. Эффективность лечения в конечном счете определяется тем, насколько удалось отсрочить осложнения (нефропатию, ретинопатию, нейропатию). Скорость развития этих осложнений зависит в первую очередь от накопления гликозилированных белков. О накоплении таких белков нельзя судить по среднему уровню глюкозы крови. Поэтому самым надежным показателем эффективности инсулинотерапии является уровень гликозилированного гемоглобина A. Кроме того, уровень его пропорционален среднему уровню глюкозы крови за предшествующие 2—3 мес.
б. Врач должен регулярно проверять, насколько больной выполняет его рекомендации.
в. Врач должен регулярно оценивать мотивацию больного.
VII. Новые методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
А. Новые препараты инсулина
1. Быстродействующие аналоги инсулина. Молекулы инсулина в растворе полимеризуются и образуют ди-, тетра- и гексамеры. Препараты инсулина для инъекций содержат преимущественно тетра- и гексамеры инсулина. Всасывание полимеров инсулина в кровь из места инъекции происходит медленнее, чем всасывание мономеров. Поэтому эффект полимеров наступает позже и продолжается дольше. Разрабатываются полусинтетические аналоги инсулина сверхкороткого действия. Такие аналоги получают путем замены аминокислот в положениях, необходимых для полимеризации, но удаленных от участка молекулы, взаимодействующего с рецептором. Сегодня широко используется лизпро-инсулин — производное рекомбинантного человеческого инсулина, полученное путем перестановки остатков лизина и пролина в положениях 28 и 29 цепи B.
2. Аналоги для длительного поддержания базального уровня инсулина. Модификации молекулы инсулина, меняющие ее изоэлектрическую точку и тем самым снижающие ее растворимость, позволят получить сверхдлительно действующие аналоги инсулина. Основное преимущество таких препаратов по сравнению с препаратами промежуточной длительности действия и препаратами длительного действия — постоянная скорость всасывания в кровь.
3. Препараты инсулина для интраназального введения и приема внутрь. При интраназальном введении инсулин быстрее всасывается в кровь и быстрее начинает действовать. Кроме того, существуют удобные приспособления для такого введения инсулина. Препараты инсулина для интраназального введения в настоящее время проходят клинические испытания. Препараты инсулина для приема внутрь находятся на стадии разработки или проходят доклинические испытания.
Б. Устройства для введения инсулина
1. Шприц-ручки позволяют очень точно дозировать инсулин. Цена деления на шприц-ручках — 0,5 ед, тогда как цена деления на обычных инсулиновых шприцах — 1 или 2 ед. Кроме того, крышка флакона, который заряжается в шприц-ручку, прокалывается только 1 раз, что уменьшает опасность загрязнения раствора инсулина.
2. Безыгольные инъекторы. Инсулин, вводимый с помощью безыгольного инъектора, быстрее всасывается в кровь и быстрее начинает действовать.
3. Носимые дозаторы инсулина
а. Наружные дозаторы инсулина используются довольно давно. Преимущества наружного дозатора перед шприцем или перед шприц-ручкой: 1) более равномерное всасывание гормона в кровь; 2) не образуется подкожное депо инсулина, которое увеличивает риск гипогликемии при физической нагрузке.
б. Имплантируемые дозаторы для внутрибрюшинного введения инсулина обеспечивают его непрерывное поступление непосредственно в воротную систему печени. Таким образом обеспечивается необходимый базальный уровень инсулина. Имплантируемые дозаторы удобнее для больного и управляются микрокомпьютером. Эти приспособления проходят клинические испытания.
в. Дозаторы с датчиком концентрации глюкозы. В клиниках давно применяются стационарные аппараты, автоматически дозирующие инсулин в зависимости от уровня глюкозы плазмы. Были созданы и миниатюрные варианты таких аппаратов. Их недостаток — непостоянная чувствительность и недолговечность датчика концентрации глюкозы. По-видимому, в ближайшем будущем эта техническая трудность будет преодолена и появятся системы введения инсулина с закрытой петлей обратной связи. Такие системы будут включать постоянный или сменный имплантируемый датчик концентрации глюкозы, имплантируемый насос, резервуар для инсулина и управляющий микрокомпьютер.
В. Трансплантация поджелудочной железы. Аллотрансплантация поджелудочной железы в настоящее время производится у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с тяжелой нефропатией одновременно с трансплантацией почки. Более чем у 80% реципиентов трансплантированная поджелудочная железа функционирует в течение года и более и позволяет обходиться без инсулина. Выживаемость больных на протяжении 1 года после комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы превышает 90%.
Г. Трансплантация островков поджелудочной железы (см. также гл. 43, п. III.А). Аллотрансплантацию островков с успехом применяют вместо трансплантации целой поджелудочной железы у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с тяжелой нефропатией. Аутотрансплантация островков используется для предупреждения инсулинозависимого сахарного диабета у больных после панкреатэктомии. В последнее время алло- и ксенотрансплантацию островков или изолированных бета-клеток используют и как вспомогательный метод лечения больных с нестабильным течением инсулинозависимого сахарного диабета. Алло- и ксенотрансплантации позволяют временно снизить дозы инсулина и затормозить развитие ангиопатических осложнений.
VIII. Профилактика хронических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. Главная причина высокой смертности больных инсулинозависимым сахарным диабетом — микроангиопатические (ретинопатия, нефропатия и нейропатия) и макроангиопатические осложнения (атеросклероз). Диабетическая микроангиопатия обусловлена хронической гипергликемией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Хроническая гипергликемия приводит к усиленному неферментативному гликозилированию белков базальной мембраны капилляров и эндотелия артерий. В результате повышается проницаемость капилляров и снижается периферическая резистентность сосудов.
А. Проспективное многоцентровое исследование влияния жесткого контроля уровня глюкозы в крови на развитие осложнений инсулинозависимого сахарного диабета (Diabetes Control and Complications Trial). Это исследование, предпринятое Американской диабетической ассоциацией, продолжалось с 1983 по 1993 г. В исследовании участвовало более 1400 больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Больных разделили на 2 группы: группу интенсивной инсулинотерапии и группу обычной инсулинотерапии. Больные 1-й группы получали 3 или 4 инъекции инсулина в сутки либо пользовались носимым дозатором инсулина; измеряли уровень глюкозы крови не реже 4 раз в сутки и на основании результатов этих измерений корректировали дозы инсулина так, чтобы поддерживать почти нормальный уровень глюкозы крови. Больные 2-й группы получали не более 2 инъекций инсулина в сутки, не корректировали дозы инсулина в соответствии с уровнем глюкозы крови и старались лишь предупредить чрезмерную гипергликемию и кетоацидоз.
Б. Результаты исследования. Доказано, что жесткий контроль уровня глюкозы в крови и интенсивная инсулинотерапия значительно замедляют развитие осложнений инсулинозависимого сахарного диабета.
1. Ретинопатия.
а. Если при первом обследовании ретинопатия отсутствовала, то в конце срока наблюдения в 1-й группе число случаев ретинопатии было на 62—76% ниже, чем во 2-й.
б. Если при первом обследовании была выявлена ретинопатия I стадии, то в конце срока наблюдения в 1-й группе число случаев прогрессирования ретинопатии было на 54% ниже, чем во 2-й. Число случаев, требующих лечения, в 1-й группе было на 46% ниже, чем во 2-й. Лазерные фотокоагуляции сетчатки в 1-й группе проводили в 2 раза реже, чем во 2-й.
2. Нефропатия. В 1-й группе клинически значимая протеинурия (содержание белка в моче > 300 мг/сут) выявлялась в 2 раза реже, чем во 2-й. Число случаев микроальбуминурии (латентная нефропатия) уменьшилось на 46%.
3. Диабетическая нейропатия. Число случаев клинически значимой нейропатии уменьшилось на 61%.
4. Липопротеиды. Число случаев гиперхолестеринемии (уровень холестерина ЛПНП > 160 мг%) снизилось на 35%.
5. Сердечно-сосудистые заболевания. Частота этих осложнений в 1-й группе была на 44% ниже, чем во 2-й.
В. У больных 1-й группы чаще встречались побочные эффекты интенсивной инсулинотерапии.
1. Гипогликемия. В 1-й группе тяжелая гипогликемия, требующая помощи родственников или неотложной медицинской помощи, встречалась в 3,3 раза чаще, чем во 2-й. Увеличилось и число случаев гипогликемии, сопровождавшейся судорогами или комой. В большинстве таких случаев предвестники гипогликемии отсутствовали как во сне, так и в периоды бодрствования.
2. Прибавка в весе. Больные 1-й группы больше прибавляли в весе, причем относительный риск достижения 120% идеального веса был равен 1,6. Средняя прибавка в весе в 1-й группе составила 4,5 кг.
Г. Заключение. Интенсивная инсулинотерапия снижает риск осложнений, хотя и не свободна от побочных эффектов. Больные обязательно должны знать результаты этого исследования, чтобы иметь возможность сознательно выбрать схему лечения. В целом преимущества интенсивной инсулинотерапии представляются гораздо более весомыми, чем ее недостатки.
Литература
1. American Diabetes Association Ad Hoc Expert Committee. Prevention of type I diabetes mellitus. Diabetes Care 13:1026, 1990.
2. Andreani D, et al. Prediction, prevention, and early intervention in insulin dependent diabetes. Diabetes Metab Rev 7:61, 1991.
3. Bottazzo GF, et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis. N Engl J Med 313:353, 1985.
4. Eisenbarth GS, et al. The design of trials for prevention of IDDM. Diabetes 42:941, 1993.
5. Ferner RE. Drug-induced diabetes. Bailliers Clin Endocrinol Metab 6:849, 1992.
6. Foulis AK, et al. The histopathology of the pancreas in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus: A 25 year review of deaths in patients under 20 years of age in the United Kingdom. Diabetologia 29:267, 1986.
7. Harrison LC, et al. Type I diabetes: Immunology and immunotherapy. Adv Endocrinol Metab 1:35, 1990.
8. Hirsch IB, et al. Intensive insulin therapy for treatment of type I diabetes. Diabetes Care 13:1265, 1990.
9. Lebovitz H (ed). Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1991.
10. Marks JB, Skyler JS. Clinical review: Immunotherapy of type I diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 72:3—9, 1991.
11. Schade DS, et al. Intensive insulin therapy. Princeton: Excerpta Medica, 1983.
12. Selam JL, Charles MA. Devices for insulin administration. Diabetes Care 13:955, 1990.
13. Skyler JS. Insulin-dependent diabetes mellitus. In PO Kohler (ed), Clinical Endocrinology. New York: John Wiley, 1986. Pp. 491.
14. Skyler JS. Insulin-dependent diabetes mellitus: Flexibility in contemporary management. Postgrad Med 81:163, 1987.
15. Skyler JS. Immune intervention studies in insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 3:1017, 1987.
16. Skyler JS. Strategies in diabetes mellitus: start of a new era. Postgrad Med 89:45, 1991.
17. Skyler JS, Rabinovitch A. Etiology and pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Pediatr Ann 16:682, 1987.
18. Sperling MA (ed). Physician's Guide to insulin-dependent (Type I) Diabetes—Diagnosis and Treatment. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1988.
19. Sutherland DER, et al. Results of pancreas-transplant registry. Diabetes 38(suppl 1):46, 1989.
20. Szopa TM, et al. Diabetes mellitus due to viruses — some recent developments. Diabetologia 36:687, 1993.
21. Tauber JP. The insulin analog, Humalog, in discontinuous: from pharmacology to clinical use. Diabetes Metab 23(Suppl 3):50, 1997.
22. Todd JA. Genetics of type 1 diabetes. Pathol Biol (Paris) 45:219, 1997.
23. Winter WE, et al. Pharmacological approaches to the prevention of autoimmune diabetes. Drugs 53:943, 1997.
24. Zinman B. The physiologic replacement of insulin. N Engl J Med 321:363, 1989.
