Глава 41. Инсулинонезависимый сахарный диабет: диагностика и лечение
Л. Саланс
I. Определение. Инсулинонезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II) — это общее название нескольких заболеваний, обусловленных инсулинорезистентностью и относительным дефицитом инсулина. Как правило, он поражает людей старше 40 лет. Поскольку функция бета-клеток частично или полностью сохранена, большинство больных не нуждается в инсулинотерапии. По этой же причине очень редко встречается диабетический кетоацидоз. У 80% больных отмечается ожирение. По течению инсулинонезависимый сахарный диабет существенно отличается от инсулинозависимого: проявления инсулинонезависимого сахарного диабета нарастают медленно и постепенно; осложнения развиваются позже и среди них преобладают поражения крупных сосудов. Риск инсулинонезависимого сахарного диабета у ближайших родственников больного достигает 50%, тогда как при инсулинозависимом он не превышает 10%.
II. Эпидемиология. Инсулинонезависимый сахарный диабет — весьма распространенная болезнь. На его долю приходится 85—90% всех случаев сахарного диабета. На Земле насчитывается более 100 млн больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Это заболевание поражает преимущественно жителей развитых стран, особенно горожан. Среди белого населения США распространенность инсулинонезависимого сахарного диабета достигает 8%.
III. Этиология
А. Общие сведения. Некоторые формы инсулинонезависимого сахарного диабета обусловлены дефектами единичных генов, которые и являются непосредственной причиной болезни. Доля таких моногенных форм среди всех случаев заболевания невелика (10—15%). Большинство форм имеет полигенную природу. Определенные сочетания генов обусловливают предрасположенность к болезни, а ее развитие и клиническое проявление определяются такими факторами, как ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни и стресс.
Б. Генетика
1. Доказательства генетической обусловленности инсулинонезависимого сахарного диабета
а. Риск инсулинонезависимого сахарного диабета у ближайших родственников больных в среднем составляет 40%, что говорит о семейном характере этого заболевания. У детей больных риск составляет 50%, если болен отец, и 35%, если больна мать. Конкордантность по инсулинонезависимому сахарному диабету у однояйцовых близнецов достигает 80%.
б. В некоторых этнических группах распространенность инсулинонезависимого сахарного диабета чрезвычайно высока. Например, среди жителей острова Науру (Микронезия) она составляет 40%, а среди индейцев Пима (Аризона, США) превышает 50%. В таких популяциях проводятся исследования, цель которых — выявить гены или комбинации генов, обусловливающих высокий риск инсулинонезависимого сахарного диабета.
в. Существуют этнические группы с очень низкой распространенностью инсулинонезависимого сахарного диабета. Например, деревенские жители Папуа — Новой Гвинеи им не болеют. Предполагают, что в таких популяциях отсутствуют гены предрасположенности к инсулинонезависимому сахарному диабету.
2. Поиск генов инсулинонезависимого сахарного диабета. Причины метаболических нарушений при инсулинонезависимом сахарном диабете — инсулинорезистентность и относительный дефицит инсулина. Следовательно, должны существовать как минимум 2 типа генетических дефектов. Дефекты первого типа вызывают инсулинорезистентность либо ожирение, приводящее к инсулинорезистентности. Дефекты второго типа служат причиной пониженной секреторной активности бета-клеток либо их нечувствительности к гипергликемии. Популяционные и семейные молекулярно-генетические исследования выявили несколько мутаций, лежащих в основе моногенных форм, но обнаружить гены, обусловливающие полигенные формы, пока не удалось.
3. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета обусловлены мутациями генов, контролирующих секрецию инсулина, энергетический обмен в бета-клетках и обмен глюкозы в тканях-мишенях инсулина. К моногенным формам относятся юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY) и некоторые варианты сахарного диабета с митохондриальным наследованием. Эти формы детально описаны в гл. 43, п. V—VI. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет наследуется аутосомно-доминантно и проявляется в возрасте 5—30 лет. На долю этой формы приходится около 15% всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета. Характерные признаки юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета: нарушение стимулированной секреции инсулина, умеренная гипергликемия натощак, отсутствие кетонемии и диабетического кетоацидоза, отсутствие инсулинорезистентности и ожирения. Большинство больных не нуждается в медикаментозном лечении.
4. Полигенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета. Предложены две гипотезы, объясняющие генетическую природу «классического» инсулинонезависимого сахарного диабета. Согласно первой гипотезе, существуют множественные генетические дефекты, вызывающие инсулинонезависимый сахарный диабет либо обусловливающие предрасположенность к нему. Согласно второй гипотезе, «классические» формы обусловлены не мутациями, а изменениями уровня экспрессии генов, контролирующих секрецию инсулина и действие инсулина на ткани-мишени. В обоих случаях для возникновения инсулинонезависимого сахарного диабета требуется воздействие негенетических факторов, в том числе факторов внешней среды.
В. Негенетические факторы риска
1. Пожилой возраст.
2. Ожирение служит причиной инсулинорезистентности печени и других органов и тканей — мишеней инсулина. Кроме того, при тяжелом ожирении нарушается секреция инсулина.
3. Переедание, употребление больших количеств углеводов и жиров.
4. Малоподвижный образ жизни.
5. Беременность.
6. Внутриутробная задержка развития.
7. Голодание у грудных детей и детей младшего возраста.
8. Стресс, сопровождающийся выбросом контринсулярных гормонов.
9. Смена образа жизни. Исследования, проведенные Международным институтом диабета (Австралия), показали, что риск инсулинонезависимого сахарного диабета значительно повышен у лиц, эмигрировавших в развитые страны, например у латиноамериканцев и азиатов — в США и у бывших обитателей тихоокеанских островов — в Австралии.
IV. Патогенез
А. Полигенные формы
1. У большинства больных первичным нарушением является инсулинорезистентность. Она может быть обусловлена внешними и внутренними причинами (см. гл. 2, п. II.В). На ранних стадиях болезни инсулинорезистентность не сопровождается выраженной гипергликемией, поскольку бета-клетки секретируют достаточно инсулина. В это время может выявляться нарушение толерантности к глюкозе.
2. Инсулинорезистентность приводит к усилению секреции инсулина. Гиперинсулинемия уменьшает число рецепторов на клетках-мишенях, и инсулинорезистентность усиливается. Кроме того, гиперинсулинемия способствует ожирению.
3. Бета-клетки постепенно теряют способность реагировать на повышение уровня глюкозы. Нарушается и регенерация бета-клеток (потеря бета-клеток преобладает над их образованием). В результате возникает относительный дефицит инсулина.
4. Из-за дефицита инсулина снижается утилизация глюкозы в тканях и усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез в печени. В результате возникает выраженная гипергликемия. На этой стадии проявляются классические симптомы сахарного диабета.
5. Для больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с ожирением и инсулинорезистентностью характерны дислипопротеидемии, особенно гипертриглицеридемия, поскольку избыток инсулина стимулирует липогенез и секрецию ЛПОНП в печени.
6. Гиперинсулинемия и нарушения обмена липидов служат причиной макроангиопатических осложнений — атеросклероза и ИБС. Хроническая гипергликемия вызывает микроангиопатические осложнения — ретинопатию, нефропатию, нейропатию.
Б. При моногенных формах обычно исходно нарушена секреция инсулина, а инсулинорезистентность возникает позже или не возникает никогда.
В. У 30% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом без ожирения через 5—10 лет после проявления заболевания возникает абсолютный дефицит инсулина. У части больных выявляются аутоантитела к антигенам бета-клеток. Предполагают, что в таких случаях абсолютный дефицит инсулина вызван аутоиммунным разрушением бета-клеток.
V. Клиническая картина
А. Симптомы. Обычно инсулинонезависимый сахарный диабет обнаруживают у больных старше 40 лет, хотя он может поражать и молодых людей. В последнее время заболеваемость среди подростков значительно увеличилась. Поскольку инсулинонезависимый сахарный диабет развивается медленно и постепенно, классические симптомы, обусловленные гипергликемией и дефицитом инсулина, проявляются поздно и могут сочетаться с симптомами осложнений сахарного диабета.
1. При первом обращении к врачу у больного обычно имеются классические симптомы сахарного диабета — полиурия, полидипсия, полифагия. Нередко отмечаются снижение остроты зрения, артериальная гипертония, симптомы ИБС и неврологические симптомы. Некоторые больные замечают, что после высыхания капель мочи на белье или обуви остаются белые пятна.
2. Многие больные обращаются к врачу по поводу зуда, фурункулов, грибковых инфекций, болей в ногах, импотенции. При обследовании выявляют инсулинонезависимый сахарный диабет.
3. Иногда симптомы отсутствуют и диагноз устанавливают при случайном исследовании мочи (глюкозурия) или крови (гипергликемия натощак).
4. Нередко инсулинонезависимый сахарный диабет впервые выявляют у больных с инфарктом миокарда или инсультом.
5. Первым проявлением может оказаться гиперосмолярная кома (см. гл. 40).
6. У 80—85% больных имеется ожирение. Нарастание веса часто предшествует клиническому проявлению инсулинонезависимого сахарного диабета, а потеря веса обычно сопровождается улучшением состояния.
Б. При юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете ожирения обычно нет, классические симптомы выражены слабо, осложнения отсутствуют.
VI. Лабораторная диагностика
А. Международный комитет экспертов при Американской диабетической ассоциации рекомендует следующие критерии диагноза (см. также приложение А, табл. А.1 и табл. А.2):
1. В случайно взятой пробе плазмы (в любое время суток, натощак или после еды) уровень глюкозы і 11,1 ммоль/л при одновременном наличии классических клинических признаков сахарного диабета. Классические клинические признаки: полиурия, полидипсия, необъяснимая потеря веса,
или
В плазме натощак уровень глюкозы і 7,0 ммоль/л при наличии классических клинических признаков сахарного диабета,
или
В плазме натощак при двух независимых определениях (в разные дни) уровень глюкозы і 7,0 ммоль/л в отсутствие классических клинических признаков сахарного диабета.
2. У больных, не получающих никакого лечения, нет кетонемии и диабетического кетоацидоза.
3. У больных нет жизненной потребности в инсулине.
Б. Дифференциальный диагноз инсулинонезависимого и инсулинозависимого сахарного диабета обычно не вызывает затруднений. Однако следует помнить, что у некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом при стрессах возникают кетонемия и кетонурия. Около 30% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом через несколько лет после клинического проявления болезни нуждаются в инсулине.
В. Пероральный тест на толерантность к глюкозе
1. В большинстве случаев для диагноза не нужен.
2. Показания:
а. В случайно взятой пробе плазмы уровень глюкозы і 11,1 ммоль/л, уровень глюкозы в плазме натощак нормальный, симптомы сахарного диабета отсутствуют.
б. Уровень глюкозы в плазме натощак при первом определении і 7,0 ммоль/л, при повторных определениях < 7,0 ммоль/л, уровень глюкозы в плазме после еды < 11,1 ммоль/л, симптомы сахарного диабета отсутствуют.
3. Методика — см. приложение А, п. IX.
4. Оценка результатов представлена в приложении А, табл. А.1 и табл. А.2.
Г. Нарушение толерантности к глюкозе. При проведении теста у лиц с подозрением на инсулинонезависимый сахарный диабет нередко выявляют нарушение толерантности к глюкозе. У 20—50% лиц с нарушением толерантности к глюкозе в течение 10 лет клинически проявляется инсулинонезависимый сахарный диабет. Таким образом, нарушение толерантности к глюкозе — существенный фактор риска инсулинонезависимого сахарного диабета. В США нарушение толерантности к глюкозе имеется у 11% взрослых жителей.
VII. Принципы лечения
А. Лечение должно быть индивидуальным. Учитывают особенности течения и тяжесть инсулинонезависимого сахарного диабета, образ жизни и характер питания больного, его реакцию на диетотерапию и пероральные сахаропонижающие средства.
Б. Главная задача лечения — стараться поддерживать нормальный уровень глюкозы и липидов в крови.
В. Надо поддерживать нормальный вес.
Г. Необходимы диета и хорошо рассчитанные физические нагрузки.
Д. Залог успешности терапии — обучение больных (см. гл. 41, п. XI).
Е. Пероральные сахаропонижающие средства или инсулин назначают только в тех случаях, когда не удается устранить гипергликемию и нормализовать вес с помощью диеты и физических нагрузок.
Ж. Инсулинонезависимый сахарный диабет протекает не так тяжело, как инсулинозависимый. Поэтому больные инсулинонезависимым сахарным диабетом гораздо меньше настроены на борьбу с болезнью. Они нередко нарушают диету, не следуют советам врача относительно физических нагрузок, не соблюдают режим медикаментозной терапии. Поэтому врач должен как можно чаще общаться с больным и поддерживать в нем стремление бороться с болезнью.
VIII. Диетотерапия
А. Главная задача диетотерапии — снижение веса. В конечном счете надо стремиться достичь нормального веса и поддерживать его, однако даже умеренное снижение веса позволяет существенно уменьшить уровни глюкозы и липидов в крови и облегчить течение болезни. Состояние больного может улучшиться настолько, что исчезнет необходимость в пероральных сахаропонижающих средствах или инсулине.
Б. Сбалансированная низкокалорийная диета
1. Чтобы снизить вес, нужно уменьшать общую калорийность пищи, а не изменять ее качественный состав. Степень ограничения калорийности определяется тяжестью сахарного диабета и степенью ожирения, физической активностью, а также такими факторами, как возраст, пол, самочувствие и образ жизни больного. Совершенно необязательно резко уменьшать калорийность, например прибегать к полному голоданию, строгой диете с минимумом белка либо использовать диету с калорийностью менее 800 ккал/сут. Для большинства больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с ожирением и умеренной физической активностью подходит диета, обеспечивающая 1000—1200 ккал/сут. Она позволяет снизить вес на 0,5—1 кг в неделю. Общую суточную калорийность распределяют между 3—4 приемами пищи. При сопутствующих заболеваниях калорийность корректируют.
2. В последнее время стали модными сбалансированные низкокалорийные жидкие диеты. Однако они имеют ряд недостатков:
а. Такие диеты подходят только для кратковременного лечения больных с небольшим избытком веса.
б. Больные должны строго соблюдать режим питания (1000—1200 ккал/сут, включая однократный прием сбалансированной твердой пищи) и нуждаются в постоянном наблюдении.
в. Не меняется пищевое поведение больных.
г. Продукты для таких диет дорого стоят. Поэтому мы рекомендуем сбалансированную низкокалорийную диету, в которой на долю углеводов, жиров и белков приходится соответственно 50, 35 и 15% общей калорийности.
3. Диетотерапия и инсулинотерапия. Быстрое снижение веса может вызвать тяжелые метаболические нарушения — выраженную гипергликемию, кетонемию или диабетический кетоацидоз, гиперосмоляльность плазмы, дислипопротеидемию. В таких случаях больного переводят на диету, которая обеспечивает 1000—1200 ккал/сут, и назначают инсулин в дозах, достаточных для компенсации метаболических нарушений. После устранения этих нарушений и достаточного снижения веса дозы инсулина постепенно уменьшают. Обычно через некоторое время инсулин удается отменить. Затем продолжают диетотерапию, направленную на снижение веса. При рецидивах метаболических нарушений возобновляют инсулинотерапию и проводят ее до тех пор, пока снижение веса не позволит постепенно уменьшить дозу инсулина и отменить его. Сочетание диетотерапии и инсулинотерапии может потребоваться и в тех случаях, когда у больного исходно имеются тяжелые метаболические нарушения.
В. Несбалансированная низкокалорийная диета
1. Чаще всего применяют диету с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров (на долю углеводов, жиров и белков приходится соответственно 60, 25 и 15% общей калорийности).
2. Некоторые врачи рекомендуют диету с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров (на долю углеводов, жиров и белков приходится соответственно 30, 55 и 15% общей калорийности). Однако экспериментальные данные и клинические наблюдения говорят о том, что диета с высоким содержанием жиров способствует ожирению и повышает инсулинорезистентность.
3. Пропагандируется низкокалорийная диета, состоящая почти исключительно из белка, а также сверхнизкокалорийная жидкая диета с энергетической ценностью менее 800 ккал/сут. Однако применение белковой и сверхнизкокалорийной диеты нередко сопровождается побочными эффектами: ортостатической гипотонией, гиперурикемией, гипокалиемией и гиперхолестеринемией. Такие диеты нельзя применять при сердечной недостаточности, ИБС, у больных со склонностью к диабетическому кетоацидозу, при заболеваниях печени, почечной недостаточности, подагре, а также на фоне приема диуретиков и препаратов, влияющих на сосудистый тонус. Больные, применяющие такие диеты, нуждаются в постоянном наблюдении.
4. Полное голодание еще опаснее, поэтому его используют в крайних случаях и только в стационаре.
5. Мы считаем, что несбалансированная диета не имеет никаких преимуществ перед сбалансированной. Некоторые из модных несбалансированных диет просто вредны для больных.
Г. Диета при дислипопротеидемии. Нормализация веса у больных с ожирением обычно снижает тяжесть сопутствующей вторичной дислипопротеидемии или даже устраняет ее. Если гипертриглицеридемия или гиперхолестеринемия сохраняются даже после снижения веса, при сопутствующей первичной дислипопротеидемии, а также в тех случаях, когда не удается добиться снижения веса, требуется специальная диета. Количество углеводов и жиров в такой диете определяется характером метаболических нарушений. При инсулинорезистентности требуются гиполипидемические средства или инсулин.
Д. Диета для больных без ожирения и для больных со снизившимся весом. Если вес ощутимо снизился, диета должна содержать достаточное количество калорий для его поддержания на достигнутом уровне. В целом рацион больных без ожирения и больных со снизившимся весом не должен отличаться от рациона здоровых людей, т. е. должен содержать достаточные количества питательных веществ, витаминов и минеральных веществ.
1. На долю углеводов должно приходиться примерно 50% общей суточной калорийности. Ограничивают потребление продуктов, содержащих концентрированные моно- и дисахариды (сахарозу, фруктозу, глюкозу).
2. На долю жиров должно приходиться приблизительно 35% общей калорийности. Ограничивают потребление продуктов, содержащих насыщенные жирные кислоты и холестерин.
3. В рацион обязательно включают продукты, содержащие большое количество клетчатки. Таким способом иногда удается несколько снизить уровни глюкозы и липидов в крови. Основные источники клетчатки — фрукты и овощи, зерновые, бобовые, мука грубого помола, орехи. Рекомендуют добавлять к диете волокнистую клетчатку, например пектин или гуар в количестве 15 г/сут.
4. Не надо злоупотреблять поваренной солью и алкоголем.
5. Считается, что использование заменителей сахара позволяет понизить общую калорийность пищи и уменьшить потребление моно- и дисахаридов. Однако наш опыт показывает, что это не так.
6. Основной лозунг диетотерапии — умеренность и благоразумие.
IX. Физические нагрузки
А. Ежедневные нагрузки, рассчитанные с учетом возможностей и состояния больного, могут существенно помочь лечению. В тех случаях, когда гипергликемия хорошо поддается диетотерапии или медикаментозному лечению, физическая нагрузка снижает уровень глюкозы в крови и уменьшает потребность в инсулине. Если показаны физические упражнения, то их желательно выполнять на свежем воздухе. У больных с умеренной или тяжелой гипергликемией, плохо поддающейся диетотерапии или медикаментозному лечению, физические нагрузки менее эффективны. Более того, они могут усиливать гипергликемию и увеличивать потребность в инсулине.
Б. Сильная или внезапная нагрузка может вызвать гипогликемию у больного, получающего инсулин, если он заблаговременно не снизит дозу инсулина или не увеличит потребление углеводов. В дни повышенной физической активности нужно уменьшать дозу инсулина на 20—25%. Если больной ввел обычную дозу инсулина, а после этого решил заняться упражнениями, то перед нагрузкой он должен принять 20—30 г углеводов (при условии, что нет выраженной гипергликемии или глюкозурии). Выполняя комплекс упражнений, надо периодически измерять уровень глюкозы в крови.
В. Физические нагрузки — это полезное дополнение к основным лечебным мероприятиям; сами по себе они неэффективны. Их используют только в сочетании с диетотерапией или медикаментозной терапией.
X. Медикаментозная терапия
А. Показания
1. Не удается нормализовать уровень глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок. В таких случаях назначают пероральные сахаропонижающие средства или инсулин либо используют комбинации этих средств.
2. Тяжелые метаболические нарушения у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом с ожирением:
а. Гипергликемия (уровень глюкозы в плазме натощак і 7,0 ммоль/л; после еды > 13,8 ммоль/л).
б. Стойкая кетонемия, склонность к диабетическому кетоацидозу.
в. Гиперосмоляльность плазмы.
г. Дислипопротеидемия.
В таких случаях назначают инсулин и низкокалорийную диету. После устранения тяжелых нарушений дозу инсулина постепенно снижают.
3. Временная потребность в инсулине возникает при беременности, стрессе, травмах и хирургических вмешательствах.
Б. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови необходим как при лечении пероральными сахаропонижающими средствами, так и при лечении инсулином. Принципы самостоятельного контроля уровня глюкозы детально описаны в гл. 39, п. X. При оценке результатов следует помнить, что концентрация глюкозы в капиллярной крови натощак на 10—15% ниже ее концентрации в плазме, а после приема пищи примерно равна этой концентрации.
В. Пероральные сахаропонижающие средства. В США используют преимущественно производные сульфанилмочевины, о которых и пойдет речь в этом разделе. Возможности применения других классов пероральных сахаропонижающих средств рассмотрены в гл. 43.
1. Основной механизм действия всех производных сульфанилмочевины одинаков: они связываются с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в мембранах бета-клеток, блокируют эти каналы и тем самым стимулируют секрецию инсулина. Кроме того, производные сульфанилмочевины подавляют продукцию глюкозы и расщепление инсулина в печени и повышают чувствительность тканей к инсулину. Все производные сульфанилмочевины метаболизируются в печени и выводятся почками.
2. Показания. Производные сульфанилмочевины лучше всего подходят для больных с ожирением, не предрасположенных к кетонемии и диабетическому кетоацидозу, старше 50 лет, с нормальной осмоляльностью плазмы, без тяжелой гипергликемии. У таких больных эти препараты обычно снижают уровень глюкозы в крови натощак на 3,9—4,4 ммоль/л. Препараты назначают только после того, как все попытки нормализовать уровень глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок оказались безуспешными. Производные сульфанилмочевины менее эффективны у больных без ожирения и при тяжелых метаболических нарушениях. В последнем случае показан инсулин.
3. Противопоказания
а. Инсулинозависимый сахарный диабет.
б. Диабетический кетоацидоз, прекома, кома.
в. Тяжелая диабетическая нефропатия.
г. Печеночная недостаточность.
д. Лейкопения, тромбоцитопения.
е. Беременность, лактация.
ж. Аллергия к данному препарату, другим производным сульфанилмочевины, сульфаниламидам.
4. Выбор препарата. Характеристики и дозы производных сульфанилмочевины приведены в табл. 41.1. Поскольку механизм действия препаратов 1-го и 2-го поколения одинаков, выбор обычно определяется предпочтениями врача и привычкой больного. Однако надо помнить, что препараты 2-го поколения обладают намного большей активностью и меньшей гепато- и нефротоксичностью. Кроме того, препараты различаются по продолжительности действия.
5. Начальный этап лечения. Начинают с минимальной дозы препарата. При необходимости дозу увеличивают, ориентируясь на результаты измерений уровня глюкозы в крови. Если лечение не дает желаемых результатов, пробуют сменить препарат. Во время лечения производными сульфанилмочевины больной должен соблюдать диету.
6. Эффективность лечения
а. Примерно у 5% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом лечение производными сульфанилмочевины с самого начала оказывается безуспешным. Если через месяц лечения максимальными дозами препарата уровень глюкозы в плазме натощак і 7,0 ммоль/л, а после еды і 13,9 ммоль/л, дополнительно назначают инсулин либо полностью переходят на инсулин.
б. У 15—30% больных потеря чувствительности к производным сульфанилмочевины наблюдается через 5—10 лет после начала лечения. Возможные причины: десенсибилизация калиевых каналов; скрытое аутоиммунное разрушение бета-клеток, несоблюдение режима лечения и диеты. В таких случаях производные сульфанилмочевины отменяют и переходят к инсулинотерапии.
7. Осложнения и побочные эффекты
а. Гипогликемия
1) Самые частые причины: передозировка препарата, пропуск приема пищи, тяжелая физическая нагрузка, употребление алкоголя.
2) Некоторые лекарственные средства взаимодействуют с производными сульфанилмочевины, увеличивая T1/2 либо усиливая их гипогликемизирующее действие. К таким средствам относятся салицилаты, варфарин, фенилбутазон, фенитоин, сульфаниламиды. Одновременный прием может вызвать тяжелую гипогликемию.
б. Побочные эффекты: аллергические реакции (зуд, крапивница, отек Квинке); лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия; желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, холестатическая желтуха).
Г. Инсулинотерапия
1. Показания
а. Не удается нормализовать уровень глюкозы в крови с помощью диетотерапии и пероральных сахаропонижающих средств.
б. Гиперосмоляльность плазмы (даже если нет кетонемии).
в. Сильные стрессы, травмы, хирургические вмешательства.
г. Не поддающийся диетотерапии инсулинонезависимый сахарный диабет у беременной.
2. Препараты инсулина. Применяют инсулин короткого действия, препараты средней длительности действия (NPH или ленте), длительного действия (ультраленте) и комбинированные препараты (см. табл. 38.1). Желательно использовать человеческий инсулин или, в крайнем случае, высокоочищенный свиной инсулин.
3. Режим инсулинотерапии
а. Потребность в инсулине зависит от степени ожирения, тяжести метаболических нарушений, режима питания, физической активности, сопутствующих заболеваний и стрессов. Для большинства больных суточная доза инсулина составляет 20—40 ед. У больных с выраженным ожирением и инсулинорезистентностью потребность в инсулине выше, а у худых и физически активных больных — ниже.
б. Схемы инсулинотерапии представлены в табл. 41.2. Чаще всего назначают две инъекции инсулина средней длительности действия в сутки. Иногда один или два раза в сутки одновременно вводят инсулин короткого действия и средней длительности действия либо комбинированный препарат инсулина. Некоторым больным достаточно одной инъекции инсулина средней длительности действия перед завтраком. В ряде случаев приходится дробить дозы и комбинировать разные препараты, как указано в табл. 41.2. Если применение комбинированных препаратов неэффективно, приходится вводить инсулин короткого действия перед каждым приемом пищи и инсулин средней длительности действия перед сном.
в. Носимые дозаторы обеспечивают непрерывное п/к введение инсулина и позволяют поддерживать желаемый уровень глюкозы в крови. Однако такой режим лечения сложен для больного и довольно дорог. От больного требуется дисциплинированность, а врачу приходится чаще, чем обычно, следить за больным.
4. Амбулаторное лечение
а. Необходимое условие успешного амбулаторного лечения — регулярный самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови и периодическое измерение гликозилированного гемоглобина.
б. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови с помощью тест-полосок или глюкометра позволяет больному и врачу постоянно оценивать эффективность лечения. Содержание гликозилированного гемоглобина — информативный показатель среднего уровня глюкозы в крови за период от нескольких недель до нескольких месяцев. Измерение уровня глюкозы в моче менее надежно. Результаты всех определений нужно заносить в дневник, а значения концентраций глюкозы в крови и моче — на график. Эти данные помогают больному корректировать режим инсулинотерапии и предупреждать гипогликемию.
5. Подбор и коррекция режима инсулинотерапии при амбулаторном лечении. Мы рекомендуем действовать в таком порядке:
а. Сначала надо назначить инъекции инсулина средней длительности действия 1 или 2 раза в сутки; общая суточная доза 0,3—0,4 ед/кг, но не более 30 ед/сут. Если назначены инъекции 1 раз в сутки, их делают перед завтраком. Если назначены инъекции 2 раза в сутки, их делают перед завтраком и перед ужином (соответственно 2/3 и 1/3 общей суточной дозы). Такой режим лечения обычно не позволяет сразу нормализовать уровень глюкозы в крови, поэтому приходится корректировать дозы и схему введения инсулина.
б. Больной должен измерять уровень глюкозы в крови непосредственно перед каждым приемом пищи и перед сном (всего 5—6 раз в сутки) и заносить результаты в дневник и на график. Если нет возможности определять уровень глюкозы в крови, надо определять его в моче (во вторых порциях). Точность самостоятельных определений подтверждают периодическими лабораторными анализами крови и мочи.
в. Врач корректирует дозу и схему введения инсулина до тех пор, пока не будут достигнуты желаемые уровни глюкозы. После этого частоту измерений уровня глюкозы в крови уменьшают до 3—4 раз в сутки, а затем до 1—2 раз в неделю.
г. Режим инсулинотерапии можно изменять не чаще чем 1 раз в 3 сут. Коррекцию продолжают, пока не добьются желаемого уровня глюкозы в крови натощак. Увеличение дозы инсулина средней длительности действия на 5 ед каждые 3 сут обычно переносится без всяких осложнений. Если увеличение дозы инсулина средней длительности действия не дает эффекта, дополнительно назначают инсулин короткого действия (перед едой).
д. Чтобы понизить уровень глюкозы в крови натощак (перед завтраком), нужно увеличить дозу инсулина средней длительности действия, которую больной получает перед ужином или перед сном. Чтобы понизить уровень глюкозы в крови в дневные часы и после еды, нужно увеличить дозу инсулина средней длительности действия, которую больной получает перед завтраком, либо увеличить дозы инсулина короткого действия, которые больной получает перед приемами пищи.
е. При рассветной гипергликемии (см. гл. 39, п. XV.Г) и нормальном уровне глюкозы в крови в дневные и вечерние часы вторую инъекцию инсулина средней длительности действия делают не перед ужином, а перед сном.
ж. Когда достигнут желаемый уровень глюкозы в крови натощак, стараются нормализовать уровень глюкозы и в остальное время суток. Для этого добавляют небольшие дозы инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи. Эти дозы корректируют так, чтобы уровень глюкозы в крови после еды был ниже 11,1 ммоль/л. Дозы инсулина короткого действия зависят от веса и физической активности больного. Вот одна из методик коррекции: на каждые 2,8 ммоль/л сверх 11,1 ммоль/л добавляют 1—2 ед инсулина короткого действия. Нельзя увеличивать дозы больше чем на 10% по отношению к тем, которые вводили перед соответствующим приемом пищи накануне. Если инсулин короткого действия вводят перед обедом, то максимум его действия может совпасть с максимумом действия инсулина средней длительности действия, введенного перед завтраком. Возникает опасность гипогликемии. Поэтому через 2—3 ч после обеда требуется дополнительный прием пищи.
з. Пример использования такой методики: если уровень глюкозы в крови натощак составляет 6,7—9,7 ммоль/л, больной добавляет 1—2 ед инсулина короткого действия к дозе, вводимой перед завтраком. Если же концентрация глюкозы в крови натощак составляет 9,7—12,5 ммоль/л, надо добавить 4 ед. Если гипергликемию натощак не удается устранить или если возникают приступы гипогликемии, больной должен обратиться к врачу.
и. Каждые 4—6 нед измеряют уровень гликозилированного гемоглобина.
6. Зачем нужно тщательно корректировать режим инсулинотерапии?
а. Чтобы как можно точнее имитировать физиологические изменения уровня инсулина. Инъекции инсулина средней длительности действия обеспечивают базальный уровень гормона в промежутках между приемами пищи и в ночные часы, а инъекции инсулина короткого действия имитируют усиление секреции после приема пищи.
б. Чтобы предупредить приступы гипогликемии. Для этого необходимо регулярно измерять уровень глюкозы в крови.
7. Критерии эффективности инсулинотерапии
а. Содержание гликозилированного гемоглобина < 8%.
б. Уровень глюкозы в плазме натощак 4,4—7,0 ммоль/л.
в. Уровень глюкозы в плазме после приема пищи 6,7—11,1 ммоль/л.
г. Приступы гипогликемии случаются не чаще 1 раза в неделю.
Д. Комбинированная терапия инсулином и производными сульфанилмочевины. У некоторых больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, получающих инсулин, добавление производных сульфанилмочевины умеренно снижает уровень глюкозы в крови. Однако в большинстве публикаций говорится о слабом положительном эффекте производных сульфанилмочевины. На наш взгляд, добавление производных сульфанилмочевины только мешает лечению.
XI. Обучение больных инсулинонезависимым сахарным диабетом
А. Больным инсулинонезависимым, так же как и больным инсулинозависимым сахарным диабетом, приходится непрерывно бороться с болезнью с момента ее клинического проявления. Успешность лечения во многом зависит от мотивации больного, от его способности самостоятельно принимать решения и от того, насколько хорошо он понимает природу болезни.
Б. Программы обучения должны включать следующие обязательные разделы:
1. Причины и механизмы развития инсулинонезависимого сахарного диабета. Основные сведения об обмене веществ и его регуляции.
2. Значение правильного питания и физических нагрузок.
3. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови и моче.
4. Необходимость и способы медикаментозного лечения инсулинонезависимого сахарного диабета.
5. Режимы инсулинотерапии и методики коррекции доз инсулина в зависимости от уровня глюкозы в крови.
6. Гипогликемия: ее причины, признаки и предупреждение.
7. Поведение при сопутствующих заболеваниях.
8. Осложнения инсулинонезависимого сахарного диабета: их опасность и возможности профилактики.
9. Правила ухода за зубами, кожей и стопами.
10. Образ жизни, позволяющий сохранить хорошее самочувствие и отсрочить осложнения.
В. Больной должен иметь возможность в любое время связаться с врачом или медицинской сестрой. Лучше всего, если больной находится под наблюдением диабетологической бригады, в состав которой входят невропатолог, офтальмолог, диетолог, кардиолог, ортопед, физиотерапевт, специалист по ЛФК, средний и младший медицинский персонал, работники социальной сферы. Бригаду возглавляет диабетолог.
XII. Осложнения сахарного диабета
А. Общие сведения
1. Высокая смертность и ранняя инвалидизация больных сахарным диабетом обусловлены в первую очередь макро- и микроангиопатическими осложнениями: атеросклерозом и ИБС, нефропатией, ретинопатией, нейропатией и остеоартропатией. Традиционные методы лечения сахарного диабета (диетотерапия, инсулинотерапия, применение пероральных сахаропонижающих средств) позволяют справиться с острыми метаболическими нарушениями и существенно снизить тяжесть заболевания, но не могут предотвратить хронических осложнений.
2. Для инсулинонезависимого сахарного диабета более характерны макроангиопатические, а для инсулинозависимого — микроангиопатические осложнения.
3. Результаты масштабных клинических исследований говорят о том, что жесткий контроль уровня глюкозы в крови значительно замедляет развитие осложнений (см. гл. 38, п. VIII.А).
4. В 1983 г. Национальный консультативный диабетологический совет США разработал рекомендации по профилактике, выявлению и лечению основных осложнений сахарного диабета. Некоторые рекомендации приведены ниже (см. гл. 41, пп. XII.В—Ж).
Б. Патогенез. Механизмы развития осложнений инсулинонезависимого сахарного диабета точно не выяснены. В то же время выявлено несколько метаболических нарушений, которые несомненно участвуют в патогенезе осложнений.
1. Активация полиолового пути метаболизма глюкозы. В условиях гипергликемии внутриклеточная концентрация глюкозы увеличивается, что приводит к активации альдозоредуктазы, превращающей глюкозу в сорбитол. В высоких концентрациях сорбитол токсичен для клеток. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в эндотелии, клетках клубочков почек, но в первую очередь — в нейронах. Дело в том, что скорость транспорта глюкозы в нейронах зависит только от внеклеточной концентрации глюкозы и не контролируется инсулином.
а. Накопление сорбитола в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента миелина — мио-инозитола и снижает активность Na+,K+-АТФазы. В результате нарушается проведение нервного импульса.
б. Накопление сорбитола в эндотелии ведет к микроангиопатическим осложнениям.
2. Неферментативное гликозилирование белков, обусловленное гипергликемией, приводит к образованию гликозилированного гемоглобина, альбумина, коллагена, белков хрусталика, липопротеидов. В результате нарушаются функции этих белков и их распознавание соответствующими рецепторами.
а. Гликозилированные ЛПНП не распознаются рецепторами ЛПНП в печени, поэтому концентрация ЛПНП в плазме возрастает. Напротив, гликозилированные ЛПВП метаболизируются в печени гораздо быстрее, чем нормальные ЛПВП. Такие нарушения метаболизма липопротеидов могут играть роль в патогенезе макроангиопатических осложнений.
б. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к коллагеназе, чем нормальный коллаген. Предполагают, что утолщение базальной мембраны эндотелия при макроангиопатии и изменения кожи при диабетической хейропатии обусловлены отложением гликозилированного коллагена.
3. Несколько гликозилированных белков могут соединяться друг с другом через остатки 3-дезоксиглюкозы. При этом образуются перекрестно сшитые гликозилированные белки. Связывание таких белков с рецепторами на макрофагах и эндотелиальных клетках стимулирует синтез и секрецию цитокинов, эндотелина-1 и тканевого фактора. Все эти вещества нарушают свертывание крови.
4. Считается, что активация полиолового пути приводит к микроангиопатическим, а неферментативное гликозилирование белков — к макроангиопатическим осложнениям.
5. Гемодинамические нарушения при сахарном диабете обусловлены как поражением эндотелия, так и нарушением нервной регуляции сосудистого тонуса.
В. Диабетическая ретинопатия
1. Распространенность. Это самое грозное осложнение сахарного диабета и самая частая причина слепоты. Ретинопатия развивается у 60—80% больных сахарным диабетом.
2. Не реже 1 раза в год проводят офтальмологическое обследование. Оно включает расспрос, измерение остроты зрения и офтальмоскопию (после расширения зрачка) для выявления экссудатов, точечных кровоизлияний, микроаневризм и пролиферации новых сосудов. Лучше всего, если обследование проводит офтальмолог, имеющий опыт работы в диабетологической клинике.
3. При жалобах на нечеткость зрения в отсутствие объективных офтальмологических признаков ретинопатии врач должен проверить, насколько правильно больной контролирует уровень глюкозы в крови.
4. При ретинопатии I стадии (непролиферативная ретинопатия) показаны частые повторные офтальмологические исследования.
5. При ретинопатии II или III стадии (соответственно препролиферативная и пролиферативная ретинопатия) показана лазерная фотокоагуляция.
6. Считается, что артериальная гипертония играет существенную роль в развитии диабетической ретинопатии. Поэтому 2—3 раза в год измеряют АД.
7. Лечение артериальной гипертонии ингибиторами АПФ и гиполипидемическими средствами дает хорошие результаты у больных с диабетической ретинопатией.
Г. Диабетическая нейропатия
1. Распространенность. Диабетическая нейропатия поражает 20—85% больных сахарным диабетом.
2. Диабетическая нейропатия проявляется сенсорными, двигательными и вегетативными нарушениями. Различают несколько клинических типов нейропатии:
а. Периферическая полинейропатия.
б. Вегетативная нейропатия.
в. Мононейропатия.
г. Радикулит.
3. Для выявления диабетической нейропатии исследуют сухожильные рефлексы, оценивают вибрационную, проприоцептивную, болевую и тактильную чувствительность. Информативный метод — измерение скорости распространения возбуждения по нервам.
4. Методы лечения диабетической нейропатии разработаны недостаточно. Клинические испытания толрестата (ингибитор альдозоредуктазы) и фитиновой кислоты дали неутешительные результаты.
Д. Диабетическая нефропатия
1. Распространенность. Диабетическая нефропатия развивается у 10—20% больных сахарным диабетом. Больные инсулинозависимым сахарным диабетом особенно подвержены этому осложнению: у 30—40% больных через 15—20 лет после клинического проявления болезни развивается терминальная почечная недостаточность.
2. Факторы риска: артериальная гипертония, инфекции мочевых путей, применение нефротоксичных лекарственных средств и рентгеноконтрастных средств.
3. У всех больных сахарным диабетом не реже 1 раза в год проводят общий анализ мочи, определяют АМК или креатинин в сыворотке.
4. Маркер ранних стадий нефропатии — микроальбуминурия (экскреция альбумина в пределах 30—300 мг/сут). Для определения альбумина в суточной моче используют тест-полоски.
5. Если обнаружена протеинурия (экскреция белка > 550 мг/сут), проводят посев мочи для выявления инфекции и определяют АМК или креатинин в сыворотке. Стараются как можно быстрее устранить инфекцию и артериальную гипертонию. Если уровень креатинина в сыворотке > 3 мг%, показана консультация нефролога — специалиста по диабетической нефропатии.
6. Если уровень креатинина і 5 мг%, рассматривают возможность диализа или трансплантации почки.
Е. Диабетическая стопа
1. Этот синдром, обусловленный периферической нейропатией и макроангиопатией, включает поражения костей и суставов стопы и язвенные поражения стопы.
2. Факторы риска:
а. Длительность сахарного диабета > 10 лет.
б. Возраст > 40 лет.
в. Атеросклероз артерий ног.
г. Деформации стопы, например плоскостопие.
д. Гиперкератоз, мозоли, бурситы больших пальцев.
е. Тесная, неудобная обувь.
ж. Плохо постриженные ногти, недостаточная гигиена стоп.
з. Микозы и другие инфекции стоп.
и. Курение.
3. Профилактика диабетической стопы
а. Предупреждение инфекций.
б. Тщательный уход за ногами.
в. Ортопедическое и ангиологическое обследования не реже 1 раза в год.
г. При необходимости баллонная ангиопластика артерий ног.
4. При обследовании выявляют:
а. Симптомы артериальной недостаточности (перемежающуюся хромоту, ослабление или отсутствие пульсации артерий, сосудистые шумы).
б. Симптомы периферической нейропатии (нарушения рефлексов; вибрационной, болевой и тактильной чувствительности).
в. Поражения кожи (инфекции, язвы).
г. Анатомические дефекты стоп, спонтанные переломы, остеопороз.
5. Если обнаружена деформация или язва, больного направляют в клинику, специализирующуюся на диабетической стопе.
6. Важнейшую роль в профилактике диабетической стопы играет обучение больных. В программу обучения должны быть включены сведения об уходе за ногами, о подборе обуви, предупреждении инфекций и травм стопы.
Ж. Атеросклероз
1. Это макроангиопатическое осложнение сахарного диабета. Атеросклероз повышает риск инфаркта миокарда и инсульта. Распространенность инфаркта миокарда среди больных сахарным диабетом в 2 раза выше, чем среди населения. Атеросклеротические поражения артерий ног способствуют развитию диабетической стопы.
2. Обследования: несколько раз в год измеряют АД; ежегодно регистрируют ЭКГ и проводят нагрузочные пробы.
3. Профилактика и лечение: нормализация АД, ограничение жиров в диете, лечение дислипопротеидемии, отказ от курения.
XIII. Сахарный диабет у хирургических больных
А. Поскольку хирургические вмешательства сопровождаются стрессом и почти всегда сопряжены с нарушениями режима питания, они существенно влияют на обмен углеводов. Во время операции либо после нее может развиться тяжелая гипергликемия и кетонемия (вплоть до диабетического кетоацидоза). Поэтому у любого больного сахарным диабетом, которому предстоит экстренная или плановая операция, необходимо по возможности нормализовать уровень глюкозы в крови и обеспечить достаточное питание. Перед операцией надо обязательно оценить состояние сердца и почек.
Б. При нарушении толерантности к глюкозе специальное лечение обычно не требуется. Однако во время операции и в послеоперационном периоде нужно следить за уровнем глюкозы в крови.
В. Больные инсулинонезависимым сахарным диабетом, получающие производные сульфанилмочевины, прекращают прием этих препаратов за сутки до операции. Во время операции и в послеоперационном периоде в/в вводят инсулин короткого действия из расчета 5 ед на 1 л 5% глюкозы. Инфузия этого раствора со скоростью 150 мл/ч обычно покрывает потребности как в инсулине, так и в жидкости. Для коррекции доз инсулина во время и после операции периодически измеряют уровень глюкозы в крови. Когда больной начнет принимать пищу, инсулин отменяют и возобновляют лечение производными сульфанилмочевины.
Г. Больным инсулинозависимым сахарным диабетом и получающим инсулин больным инсулинонезависимым сахарным диабетом плановые операции назначают на первую половину дня. Перед операцией вводят инсулин короткого действия или средней длительности действия п/к. Во время операции проводят в/в инфузию 5% глюкозы; добавляют инсулин короткого действия из расчета 5—10 ед/л; скорость инфузии 150 мл/ч. Инфузию 5% глюкозы с 5—10 ед/л инсулина короткого действия продолжают и после операции, пока больной не начнет самостоятельно принимать пищу. Во время и после операции корректируют дозы инсулина, ориентируясь на уровень глюкозы в крови.
Д. Экстренные операции иногда приходится выполнять у больных с тяжелой гипергликемией или диабетическим кетоацидозом. В таких случаях инфузию инсулина начинают до операции. Перед операцией желательно восстановить ОЦК.
Литература
1. American Diabetes Association. National Diabetes Data Group. Diabetes 28:1039, 1979.
2. Becker KL, et al (eds). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: Lippincott, 1990. Pp. 1074.
3. Cooper KH. Aerobics. New York: M Evans and Co, 1968.
4. DeFronzo RA, et al. Pathogenesis of NIDDM: A balanced overview. Diabetes Care 15:318, 1992.
5. Dussoix P, et al. Swiss journey through the clinical and genetic characteristics of diabetes in young patients. Schweiz Med Wochenschr 128:162, 1998.
6. Fujimoto WY. Overview of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in different population groups. Diabet Med 13 (Suppl 6):S7, 1996.
7. Granner DK, O'Brien RM. Molecular physiology and genetics of NIDDM: Importance of metabolic staging. Diabetes Care 15:369, 1992.
8. Groop L, et al. Characterization of the prediabetic state. Am J Hypertens 10:172S-180S, 1997.
9. National Institutes of Health Consensus Development Panel on the Health Implications of Obesity. Ann Intern Med 103:147, 1985.
10. Tattersall RB. Mild familial diabetes with dominant inheritance. Q J Med 43:339, 1974.
11. The Treatment and Control of Diabetes. Washington: United States Public Health Service November, 1980. (NIH publication no. 81)
12. Zimmet PZ, et al. The global epidemiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Diabetes Complications 11:60, 1997.
