Глава 43. Перспективы диагностики и лечения сахарного диабета
С. Эйдельман
I. Эпидемиологическая и социально-экономическая ситуация
А. Поскольку во многих странах отсутствуют диабетологические регистры, точно оценить распространенность сахарного диабета сегодня невозможно. По разным данным, общее число больных всеми формами сахарного диабета на Земле составляет от 70 до 120 миллионов (1,5—2,5% населения). На долю инсулинонезависимого сахарного диабета приходится 85—95% всех случаев сахарного диабета. Среди взрослого населения Европы и Северной Америки распространенность инсулинонезависимого сахарного диабета составляет 2—5%, а в некоторых штатах США достигает 10%. Заболеваемость инсулинозависимым сахарным диабетом наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10:100 000 (в Австрии, Великобритании, Франции) до 30:100 000 человек в год (в Финляндии и на острове Сардиния в Италии).
Б. Инсулинозависимый сахарный диабет занимает третье место среди тяжелых хронических заболеваний у детей, уступая только бронхиальной астме и детскому церебральному параличу.
В. Распространенность сахарного диабета в ближайшие десятилетия будет расти. Основные причины:
1. Своевременная диагностика и интенсивная терапия снижают смертность больных инсулинозависимым сахарным диабетом от диабетического кетоацидоза, а больных инсулинонезависимым сахарным диабетом — от гиперосмолярной комы.
2. Хорошо подобранные схемы инсулинотерапии и регулярный самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови снижают смертность больных инсулинозависимым сахарным диабетом от гипогликемической комы.
3. Обучение больных и жесткий контроль уровня глюкозы в крови позволяют отсрочить хронические осложнения сахарного диабета.
4. Инвалидизация больных инсулинозависимым сахарным диабетом в молодом возрасте снижается, а их социально-трудовая адаптация улучшается. Многие молодые больные создают семьи и имеют детей. У детей больных риск инсулинозависимого сахарного диабета гораздо выше, чем среди населения.
5. Заболеваемость инсулинонезависимым сахарным диабетом повышается по мере урбанизации.
Г. По оценке Международного института диабета (Австралия), к 2010 г. на Земле будет около 220 млн больных сахарным диабетом.
Д. Ежегодные затраты на лечение сахарного диабета огромны. Например, в США они достигают 100 млрд долларов. Поэтому в развитых странах выделяются значительные средства на разработку новых методов ранней диагностики, профилактики и лечения инсулинозависимого и инсулинонезависимого сахарного диабета и на фундаментальные исследования их этиологии и патогенеза.
II. Первичная профилактика инсулинозависимого сахарного диабета
А. Определение. Под этим названием объединяют все диагностические и лечебные мероприятия, проводимые до клинического проявления болезни.
Б. Цели
1. Предупредить развитие аутоиммунной реакции против бета-клеток у лиц с высоким генетическим риском инсулинозависимого сахарного диабета.
2. Замедлить или блокировать уже начавшуюся аутоиммунную реакцию и тем самым как можно дольше отсрочить клиническое проявление инсулинозависимого сахарного диабета и развитие хронических осложнений.
В. Принципы. Первичную профилактику проводят как среди населения, так и в группах риска. Основные этапы профилактики:
1. Выявление лиц с генетическим риском инсулинозависимого сахарного диабета. Для этого определяют молекулярно-генетические маркеры, чаще всего — определенные комбинации аллелей HLA-DQA1/DQB1. Кроме того, в группу высокого генетического риска попадают ближайшие родственники больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
2. Выявление лиц в доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета путем определения иммунологических маркеров разрушения бета-клеток и гормонально-метаболических маркеров дисфункции бета-клеток.
3. Профилактическое лечение лиц в доклиническом периоде.
Г. Иммунологические маркеры доклинического периода. Самые ранние стадии доклинического периода характеризуются появлением клонов аутореактивных T-лимфоцитов, вызывающих разрушение бета-клеток. Несколько позже появляются плазматические клетки, секретирующие аутоантитела к различным антигенам бета-клеток. Определение аутоантител — самый простой и дешевый способ выявления латентного инсулинозависимого сахарного диабета и прогнозирования его течения. Характеристика важнейших аутоантител и соответствующих антигенов представлена в табл. 43.1.
1. Аутоантитела к островковым клеткам. Впервые эти аутоантитела были выявлены в 1974 г. G. Bottazzo и сотрудниками в сыворотке больного с аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II, не страдающего инсулинозависимым сахарным диабетом. Несколько позже аутоантитела к островковым клеткам обнаружили в сыворотке больных с впервые выявленным инсулинозависимым сахарным диабетом. Аутоантитела к островковым клеткам — это совокупность антител (главным образом — IgG) к различным цитоплазматическим антигенам островковых клеток. Эти аутоантитела появляются в сыворотке за 5—12 лет до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета; их титр увеличивается на поздней стадии доклинического периода.
2. Другие типы аутоантител. На протяжении последних 20 лет были открыты аутоантитела к целому ряду антигенов, специфичных только для бета-клеток, в частности — аутоантитела к инсулину, к изоформам глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000 и 67 000 и к фосфотирозинфосфатазе.
3. Исследования распространенности аутоантител у больных инсулинозависимым сахарным диабетом и у лиц в доклиническом периоде болезни позволили определить прогностическую ценность разных типов аутоантител и их комбинаций. Например, в Детском диабетологическом центре Барбары Дэвис (Денвер, Колорадо) изучили распространенность аутоантител к островковым клеткам, к инсулину, к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000 и к фосфотирозинфосфатазе у ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом и рассчитали риск клинического проявления болезни на протяжении 5 лет. Установили, что риск составляет 0%, если нет никаких аутоантител; 20%, если присутствуют аутоантитела только одного типа; 44%, если присутствуют два любых типа аутоантител; 100%, если присутствуют три любых типа аутоантител.
4. Аутоантитела к островковым клеткам пока остаются единственным стандартизованным иммунологическим маркером доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета. Эти аутоантитела определяют только в специализированных лабораториях непрямым иммунофлюоресцентным методом. В последнее время появляются готовые диагностические наборы для определения аутоантител к инсулину и к глутаматдекарбоксилазе методами РИА или ИФА. Однако чувствительность и специфичность этих методов сильно зависят от свойств антигена, входящего в состав набора.
Д. Гормонально-метаболические маркеры дисфункции бета-клеток. В позднем доклиническом периоде популяция бета-клеток уменьшается на 50—75% по сравнению с нормой. Оставшиеся бета-клетки поддерживают базальный уровень инсулина, но их секреторная реакция на глюкозу снижается. Поскольку определение уровня инсулина или C-пептида в сыворотке натощак малоинформативно, для выявления дисфункции бета-клеток используют в/в тест на толерантность к глюкозе. Через 1 и 3 мин после в/в инфузии глюкозы определяют уровень инсулина или C-пептида в сыворотке. Снижение стимулированной секреции инсулина указывает на дисфункцию бета-клеток.
Е. Способы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета
1. Исключение диабетогенных факторов внешней среды
а. Предупреждают внутриутробные вирусные инфекции (например, краснуху).
б. Предупреждают вирусные инфекции у детей и подростков (корь, краснуху, эпидемический паротит, ветряную оспу).
в. Из рациона грудных детей исключают питательные смеси, содержащие белки коровьего молока или глиадин (белок ячменя). Показано, что эти белки могут индуцировать аутоиммунную реакцию против бета-клеток у детей с генетической предрасположенностью к инсулинозависимому сахарному диабету. Исключают продукты с нитрозосодержащими консервантами и красителями.
2. Индукция толерантности к антигенам бета-клеток. Предполагают, что фрагменты антигенов бета-клеток, вводимые в организм в малых дозах, индуцируют толерантность к полным (нативным) антигенам. В опытах на животных с генетически детерминированным инсулинозависимым сахарным диабетом (см. гл. 38, п. V.Е) показали, что прием внутрь фрагментов глутаматдекарбоксилазы и инсулина предупреждает клиническое проявление болезни. В настоящее время для профилактики инсулинозависимого сахарного диабета у людей используют инсулин внутрь. Малые дозы инсулина короткого действия назначают лицам на ранней стадии доклинического периода (см. гл. 43, п. II.З.1).
3. Защита бета-клеток от аутоиммунной реакции. Чаще всего используют никотинамид. Этот препарат подавляет образование свободных радикалов кислорода в бета-клетках и продукцию интерлейкина-1 макрофагами. Кроме того, никотинамид стимулирует образование НАД и тем самым усиливает энергетический обмен в бета-клетках.
4. Функциональная разгрузка бета-клеток. При снижении секреторной активности бета-клеток на их поверхности появляется меньше антигенов, распознаваемых иммунной системой как аллоантигены. Для снижения секреторной активности бета-клеток лицам в позднем доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета назначают малые дозы инсулина длительного действия п/к.
Ж. Оценка эффективности профилактики. Главный показатель — нормальные результаты перорального теста на толерантность к глюкозе и отсутствие клинических проявлений инсулинозависимого сахарного диабета в течение определенного срока (не менее 3 лет) после начала профилактики. Другие показатели — снижение титра или исчезновение аутоантител, нормализация в/в теста на толерантность к глюкозе.
З. Программы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета. Такие программы в настоящее время проводятся в США, Канаде, Австралии, странах Западной Европы и в России. Приведем два примера:
1. Программа прогнозирования и профилактики инсулинозависимого сахарного диабета в США (Diabetes Prognosis and Prevention Trial Type 1) — самая масштабная из всех программ. Она охватывает все штаты США и некоторые провинции Канады. Цель программы — генетическое, иммунологическое и гормональное обследование ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом (анализ полиморфизма аллелей HLA-DQA1/DQB1; выявление аутоантител к островковым клеткам и аутоантител к инсулину; проведение в/в теста на толерантность к глюкозе) и профилактика инсулинозависимого сахарного диабета путем приема инсулина короткого действия внутрь либо путем п/к инъекций малых доз инсулина средней длительности действия.
2. Европейская программа профилактики инсулинозависимого сахарного диабета с помощью никотинамида (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). Цель программы — иммунологическое и гормональное обследование ближайших родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом (выявление аутоантител к островковым клеткам; проведение в/в теста на толерантность к глюкозе) и профилактика инсулинозависимого сахарного диабета с помощью никотинамида.
И. Цель всех современных программ первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета заключается в выявлении и лечении лиц на поздней стадии доклинического периода болезни. Очевидно, что при таком подходе в большинстве случаев можно лишь отсрочить, но не предупредить клиническое проявление болезни. Идентификация надежных генетических маркеров риска инсулинозависимого сахарного диабета и разработка методов индукции толерантности к антигенам бета-клеток позволят начинать профилактику до начала доклинического периода болезни. По-видимому, в ближайшем будущем в развитых странах будет внедрено массовое обследование новорожденных с целью выявления генетических маркеров риска инсулинозависимого сахарного диабета. Уже сегодня у всех новорожденных в Финляндии и на острове Сардиния в Италии (районы с наибольшей распространенностью инсулинозависимого сахарного диабета) исследуют аллели HLA-DQA1/DQB1.
III. Перспективные методы лечения инсулинозависимого сахарного диабета
А. Трансплантация островков поджелудочной железы или изолированных бета-клеток
1. Аллотрансплантацию островков используют одновременно с трансплантацией почки у больных инсулинозависимым сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью. Островки выделяют из поджелудочной железы типированных по HLA доноров с помощью коллагеназы и очищают от примеси экзокринных клеток путем центрифугирования в градиенте плотности перколла или фиколла. Чтобы предупредить реакцию отторжения, применяют иммунодепрессанты, а островки имплантируют в паренхиму печени через катетер, установленный в пупочную вену. Аллотрансплантация 100 000—300 000 островков позволяет надолго, а в некоторых случаях навсегда отменить инсулин. Главные недостатки этого способа лечения:
а. Ограниченное количество донорского материала.
б. Высокая стоимость (около 15 000 долларов).
2. Аутотрансплантацию островков применяют для предупреждения инсулинозависимого сахарного диабета после панкреатэктомии.
3. Алло- и ксенотрансплантацию применяют как вспомогательный метод лечения инсулинозависимого сахарного диабета. Для аллотрансплантации обычно используют микрофрагменты ткани поджелудочной железы плодов человека (абортный материал), а для ксенотрансплантации — островки, микрофрагменты либо изолированные бета-клетки новорожденных поросят. Как правило, перед трансплантацией донорский материал культивируют in vitro. При культивировании самоперевариваются экзокринные клетки и снижается иммуногенность островковых клеток. Алло- и ксеногенные островки, микрофрагменты или бета-клетки имплантируют в мышцы, в пульпу селезенки либо в паренхиму печени. У 5—15% больных после операции временно исчезает или значительно снижается потребность в инсулине. К сожалению, максимальная длительность этого эффекта трансплантации не превышает 14 мес.
4. Главный результат трансплантации — торможение развития хронических осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. У некоторых реципиентов отмечается обратное развитие ретинопатии и нейропатии.
5. Условия эффективности трансплантационного лечения инсулинозависимого сахарного диабета:
а. Правильное определение показаний для трансплантации.
б. Высокое качество имплантируемого материала (отсутствие экзокринных клеток и обломков клеток, низкая иммуногенность).
в. Достаточное количество материала.
г. Разумное ведение больного после трансплантации (например, чтобы снизить нагрузку на пересаженные клетки, не рекомендуется полностью отменять инсулин).
6. Разрабатываются способы имплантации алло- и ксеногенных островков или бета-клеток в капсулах из материалов с избирательной проницаемостью. Мембраны таких капсул должны защищать островки или бета-клетки от иммунной системы реципиента и пропускать питательные вещества и инсулин.
Б. C-пептид. Ранее считали, что C-пептид является побочным продуктом процессинга инсулина и не играет никакой физиологической роли. Недавно J. Wahren и сотрудники показали, что в/в инфузия C-пептида в физиологических дозах в течение 1—3 ч нормализует скорость клубочковой фильтрации и повышает утилизацию глюкозы в мышцах у больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Ежедневные в/м инъекции C-пептида в течение 3—4 мес стабилизируют течение инсулинозависимого сахарного диабета, улучшают функцию почек и вызывают обратное развитие диабетической нейропатии. Механизмы терапевтического эффекта C-пептида пока не выяснены, хотя установлено, что он стимулирует Na+,K+-АТФазу в почечных канальцах. Не исключено, что в ближайшем будущем для лечения инсулинозависимого сахарного диабета будут применять инсулин в сочетании с C-пептидом.
В. Генная и клеточная инженерия
1. Существуют линии инсулинсекретирующих перевиваемых клеток животных. Эти клеточные линии выделены из инсулином или получены путем вирусной трансформации островковых клеток in vitro. Однако секреция инсулина в таких клетках, как правило, не зависит от концентрации глюкозы. Путем переноса генов, контролирующих экспрессию гена инсулина, недавно были созданы перевиваемые клетки грызунов с регулируемой секрецией инсулина. Вероятно, в скором времени будут созданы такие же человеческие клетки. Эти клетки можно будет использовать для трансплантации больным инсулинозависимым сахарным диабетом при условии, что удастся предупредить реакцию отторжения.
2. Пытаются вводить гены, контролирующие экспрессию гена инсулина и внутриклеточный процессинг инсулина, в гепатоциты и другие клетки энто- или эктодермального происхождения. Первые успешные эксперименты были проделаны на мышах NOD. Предполагают, что для лечения инсулинозависимого сахарного диабета у человека могут быть использованы клетки эпидермиса. Возможная схема лечения: выделение клеток базального слоя эпидермиса; культивирование клеток in vitro и введение в них нужных генов; отбор и аутотрансплантация клеток, способных к регулируемой секреции инсулина.
IV. Современные представления об этиологии и патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
А. Инсулинонезависимый сахарный диабет как компонент синдрома множественных метаболических нарушений. В последнее время инсулинорезистентность рассматривают как общий синдром, включающий целый ряд метаболических нарушений — нарушение толерантности к глюкозе (инсулинонезависимый сахарный диабет), ожирение, артериальную гипертонию, дислипопротеидемию и атеросклероз. Центральную роль в патогенезе всех этих нарушений приписывают гиперинсулинемии, которая является компенсаторным следствием инсулинорезистентности.
1. Ожирение наблюдается у 85% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Кроме того, ожирение само по себе приводит к инсулинорезистентности.
2. Артериальная гипертония у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом встречается в 1,5 раза чаще, чем среди населения.
3. Главные проявления дислипопротеидемии при инсулинонезависимом сахарном диабете — это повышение уровня триглицеридов из-за избыточной продукции ЛПОНП в печени (под влиянием гиперинсулинемии) и снижение уровня холестерина ЛПВП и активности липопротеидлипазы. Последствия этих нарушений:
а. Повышение уровня атерогенных ЛПОНП и остатков хиломикронов.
б. Снижение уровня низкоатерогенных ЛПНП (с нормальной плавучей плотностью) и повышение уровня высокоатерогенных мелких ЛПНП (см. гл. 35, п. III.Г.2).
в. Снижение уровня богатых белком ЛПВП.
4. Гиперинсулинемия не только приводит к артериальной гипертонии и дислипопротеидемии, но и усиливает атерогенез. Инсулин — это фактор роста, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток артериол, участвует в образовании коллагена сосудистой стенки и ускоряет образование атеросклеротических бляшек. Инсулин стимулирует также перенос холестерина в гладкомышечные клетки артериол и образование липидов в этих клетках. Инсулин может ускорять атерогенез, действуя на гладкомышечные клетки через рецепторы ИФР.
Б. Схема патогенеза инсулинонезависимого сахарного диабета (см. рис. 43.1)
1. Инсулинорезистентность обусловлена генетическими факторами и факторами внешней среды, в частности — перееданием. Для поддержания нормального уровня глюкозы в крови в условиях инсулинорезистентности требуется усиленная секреция инсулина. Когда секреторная активность бета-клеток становится недостаточной для преодоления инсулинорезистентности, возникают нарушения обмена глюкозы. Вначале они проявляются как нарушение толерантности к глюкозе, а впоследствии — как инсулинонезависимый сахарный диабет. Развитие артериальной гипертонии, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП и ускорение атерогенеза также обусловлено компенсаторной гиперинсулинемией.
2. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция инсулина повышена. Постепенно бета-клетки истощаются, что приводит к усилению гипергликемии. Глюкоза в высоких концентрациях токсична для бета-клеток, поэтому нарушается процессинг инсулина (увеличивается отношение проинсулин/инсулин). Кроме того, выпадает ранняя фаза стимулированной секреции и нарушается импульсная секреция инсулина.
3. Инсулинорезистентность клеток печени приводит к повышению продукции глюкозы (в основном за счет усиления глюконеогенеза). В результате повышается уровень глюкозы в крови натощак.
4. Из-за инсулинорезистентности скелетных мышц повышается уровень глюкозы в крови после приема пищи, поскольку именно утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови. Причины инсулинорезистентности скелетных мышц:
а. Подавление транспорта глюкозы.
б. Снижение тирозинкиназной активности рецепторов инсулина.
в. Снижение активности гликогенсинтетазы и пируватдегидрогеназы.
5. Другие факторы патогенеза: снижение кровотока в скелетных мышцах, повышение уровня амилина и кальцитониноподобного пептида в сыворотке (см. гл. 43, п. IV.В), нарушения окисления липидов.
В. Пептиды, участвующие в патогенезе полигенных форм инсулинонезависимого сахарного диабета
1. Амилин. Это пептид из 37 аминокислот, синтезируемый бета-клетками и секретирующийся вместе с инсулином. На ранних стадиях инсулинонезависимого сахарного диабета секреция амилина усиливается (так же как секреция инсулина). Избыток амилина откладывается в островках и нарушает микроциркуляцию, что приводит к дистрофии островков. Кроме того, амилин ингибирует секрецию инсулина по принципу отрицательной обратной связи. Таким образом, амилин участвует в развитии относительного дефицита инсулина при инсулинонезависимом сахарном диабете. С другой стороны, амилин обладает гипогликемизирующим действием (замедляет всасывание углеводов в кишечнике). В настоящее время проводятся многоцентровые исследования эффективности амилина как средства лечения инсулинозависимого сахарного диабета.
2. Кальцитониноподобный пептид также состоит из 37 аминокислот и по строению близок к амилину. Кальцитониноподобный пептид секретируется окончаниями периферических двигательных нервов. Этот пептид активирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах бета-клеток и тем самым подавляет секрецию инсулина. Кроме того, кальцитониноподобный пептид подавляет поглощение глюкозы скелетными мышцами. Причины усиления секреции кальцитониноподобного пептида при инсулинонезависимом сахарном диабете не выяснены. Предполагают, что антагонисты кальцитониноподобного пептида могут быть использованы для лечения.
3. Лептин. Это белок из 167 аминокислот, секретируемый адипоцитами. Лептин — важнейший регулятор энергетического обмена. В норме лептин подавляет секрецию нейропептида Y в гипоталамусе. Нейропептид Y участвует в формировании чувства голода и стимулирует секрецию инсулина. У лиц с ожирением уровень лептина в сыворотке значительно повышен. Избыток лептина приводит к подавлению секреции инсулина и вызывает инсулинорезистентность скелетных мышц и жировой ткани.
Г. Абсолютный дефицит инсулина у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. У 15—20% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом через 5—15 лет после проявления заболевания развивается абсолютный дефицит инсулина и возникает потребность в инсулинотерапии. Предложено несколько объяснений подобной «трансформации» заболевания:
1. У многих больных, нуждающихся в инсулине, выявляются аутоантитела к островковым клеткам или к глутаматдекарбоксилазе с молекулярной массой 65 000. Кроме того, у некоторых носителей аутоантител обнаруживаются аллели HLA-DQA1/DQB1, характерные для больных инсулинозависимым сахарным диабетом. Вероятно, в таких случаях развитие абсолютного дефицита инсулина обусловлено медленным аутоиммунным разрушением бета-клеток.
2. Разрушение бета-клеток может быть следствием хронической гипергликемии при неправильном лечении инсулинонезависимого сахарного диабета.
3. Передозировка производных сульфанилмочевины может приводить к функциональному истощению и гибели бета-клеток.
4. У некоторых больных выявляются мутации генов, контролирующих секрецию инсулина бета-клетками (см. гл. 43, п. V.А и п. VI.А).
V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета
А. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY). Под этим названием объединяют несколько вариантов инсулинонезависимого сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием. Все они характеризуются умеренной дисфункцией бета-клеток, началом в молодом возрасте (обычно до 25 лет), отсутствием кетонемии и инсулинорезистентности. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета приходится 15—20% всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета.
1. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, варианты 1 и 3 (MODY1 и MODY3). Эти варианты обусловлены мутациями генов HNF-4альфа и HNF-1альфа соответственно. Продукты генов HNF регулируют экспрессию других генов, контролирующих транспорт и обмен глюкозы и секрецию инсулина в бета-клетках. Мутации генов HNF нарушают морфогенез островков поджелудочной железы и приводят к дефектам секреции инсулина. Поэтому у лиц с такими мутациями снижено число бета-клеток и значительно снижена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу и аминокислоты. У детей младшего возраста с мутациями генов HNF толерантность к глюкозе обычно не нарушена. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 1 обычно проявляется между 15 и 25 годами, а юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 3 — между 10 и 20 годами. На долю этих вариантов приходится 80—90% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Признаки вариантов 1 и 3:
а. Базальный уровень инсулина может быть нормальным, но секреция инсулина в ответ на введение глюкозы или аргинина ниже, чем у здоровых людей и у больных полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом.
б. В отличие от полигенного инсулинонезависимого сахарного диабета, нет инсулинорезистентности.
в. В отличие от аутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета, нет аутоантител к островковым клеткам и к глутаматдекарбоксилазе.
г. Ожирения, как правило, нет.
д. Кетонемия и диабетический кетоацидоз встречаются очень редко.
е. Инсулинонезависимый сахарный диабет в семейном анамнезе.
ж. Девушки заболевают чаще, чем юноши.
Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете вариантов 1 и 3 такой же, как при инсулинозависимом и полигенном инсулинонезависимом. Например, нарушения зрения отмечаются у 30—40% больных, а тяжелая ретинопатия — у 10—15%, артериальная гипертония и атеросклероз коронарных сосудов встречаются в 2 раза реже, чем при полигенном инсулинонезависимом сахарном диабете. У многих больных юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом вариантов 1 и 3 со временем возникает потребность в инсулине.
2. Предполагают, что крупные мутации генов HNF и других генов, регулирующих морфогенез островков поджелудочной железы и секрецию инсулина в бета-клетках, могут быть причиной неаутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета.
3. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 (MODY2) обусловлен мутациями гена гексокиназы. Этот ген контролирует глюконеогенез в печени и секрецию инсулина в бета-клетках. У больных нарушена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу, наблюдается умеренная гипергликемия натощак и выраженная гипергликемия после приема пищи. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета, варианта 2 приходится 10—20% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 может проявляться в возрасте 5—10 лет. Он развивается только у 50% носителей мутаций гена гексокиназы и протекает легче, чем юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет вариантов 1 или 3. Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете варианта 2 невелик. Ожирение, артериальная гипертония и дислипопротеидемия встречаются редко. Большинство больных не нуждается в медикаментозном лечении.
Б. В редких случаях инсулинонезависимый сахарный диабет может быть обусловлен точечными мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 43, п. VI).
VI. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием. Известно несколько вариантов сахарного диабета, вызванных точечными мутациями мтДНК. Такие мутации выявляются у 0,1—4% больных сахарным диабетом. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием может поражать и женщин, и мужчин, но всегда передается через материнские гаметы (поскольку мтДНК происходит из яйцеклетки). Нередко сахарный диабет с митохондриальным наследованием сочетается с другими врожденными нарушениями: глухотой, неврологическими расстройствами, сердечной и почечной недостаточностью. В зависимости от характера и масштаба мутации сахарный диабет с митохондриальным наследованием может протекать как инсулинозависимый или как инсулинонезависимый сахарный диабет.
А. Сахарный диабет, обусловленный заменой аденина на гуанин в положении 3243. Мутация 3243 обнаруживается примерно у 3,5% больных инсулинозависимым и у 3% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и приводит к снижению активности цитохром-C-оксидазы в бета-клетках. В результате нарушается секреторная реакция бета-клеток на глюкозу. Заболевание обычно начинается как инсулинонезависимый сахарный диабет, но дефицит инсулина постепенно нарастает. Хроническая гипергликемия вызывает гибель части бета-клеток, и у больных возникает потребность в инсулине. Мутация 3243 обнаруживается у всех больных с синдромом наследственной глухоты и сахарного диабета (maternally inherited diabetes and deafness; MIDD) и у многих больных с синдромом MELAS, включающим митохондриальную энцефаломиопатию, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes).
Б. Замена тимина на цитозин в положении 16189 обнаруживается примерно у 11% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Доказано, что эта мутация вызывает инсулинорезистентность.
В. Замена тимина на цитозин в положении 3264 — это редкая мутация, которая приводит к нарушениям секреции инсулина и к снижению чувствительности тканей к инсулину. Сахарный диабет, вызванный этой мутацией, обычно сопровождается множественными неврологическими нарушениями.
VII. Новые подходы к ведению больных инсулинонезависимым сахарным диабетом
А. Дифференциальная диагностика и планирование лечения
1. Для выявления моногенных форм инсулинонезависимого и форм инсулинонезависимого сахарного диабета с митохондриальным наследованием могут быть использованы методы молекулярной генетики.
2. Для оценки риска абсолютного дефицита инсулина у больных с полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом в последнее время применяют комплексный анализ молекулярно-генетических, иммунологических и гормонально-метаболических маркеров дисфункции бета-клеток. Выявление аллелей HLA-DQ и аутоантител к островковым клеткам или к отдельным антигенам бета-клеток заставляет заподозрить скрытую аутоиммунную реакцию против бета-клеток. Выявление существенных нарушений секреции инсулина (например, с помощью в/в теста на толерантность к глюкозе) дает основание перевести больного с пероральных сахаропонижающих средств на инсулин. Своевременное назначение инсулина позволяет отсрочить или предупредить тяжелые осложнения.
3. Главная задача медикаментозного лечения — снижение инсулинорезистентности и предупреждение гиперинсулинемии.
Б. Пероральные сахаропонижающие средства. До последнего времени в США применяли только производные сульфанилмочевины (см. табл. 41.1). Недавно с разрешения FDA начали использовать и другие классы препаратов.
1. Бигуаниды подавляют глюконеогенез в печени и усиливают утилизацию глюкозы мышцами и жировой тканью. В отличие от производных сульфанилмочевины, бигуаниды не вызывают гипогликемии при передозировке, но могут вызвать лактацидоз. Монотерапия бигуанидами показана больным с ожирением. Бигуаниды можно применять и в комбинации с производными сульфанилмочевины. В США разрешен метформин. Обычно его назначают внутрь в дозе 1—2 г/сут за 1—2 приема; максимальная суточная доза — 2,5 г. Длительность действия метформина достигает 24 ч, поэтому его с осторожностью комбинируют с хлорпропамидом и другими длительно действующими производными сульфанилмочевины (опасность гипогликемии). Иногда метформин вызывает тошноту, поэтому его лучше принимать с пищей.
2. Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Акарбоза ингибирует кишечные альфа-глюкозидазы, расщепляющие полисахариды. Тем самым, замедляется всасывание глюкозы в кишечнике и снижается гипергликемия после приема пищи. Кроме того, акарбоза нивелирует суточные колебания глюкозы в крови. Вначале назначают по 25 мг 3 раза в сутки непосредственно перед едой (таблетку нужно проглотить вместе с первой порцией пищи). Максимальные дозы: при весе < 60 кг — 150 мг/сут в 3 приема; при весе > 60 кг — 300 мг/сут в 3 приема. Акарбозу можно применять в комбинации с производными сульфанилмочевины. Частые побочные эффекты акарбозы — метеоризм, боль в животе, понос. Основные противопоказания: возраст моложе 18 лет, беременность, лактация, хронические заболевания ЖКТ.
3. Производные тиазолидиндиона. Эти препараты уменьшают инсулинорезистентность и продукцию глюкозы в печени и тем самым предупреждают гиперинсулинемию. Кроме того, при лечении этими препаратами значительно снижается уровень триглицеридов ЛПОНП и повышается уровень ЛПВП. В настоящее время в Австралии, США и Японии проводятся широкомасштабные испытания троглитазона (CS-045). В частности, проверяется его пригодность для профилактики инсулинонезависимого сахарного диабета. Поскольку имеются сообщения о гепатотоксичности троглитазона, во время лечения нужно периодически контролировать функцию печени.
В. Носимые дозаторы инсулина. Дозаторы для внутрибрюшинного введения инсулина с датчиком концентрации глюкозы и программным управлением подходят для лечения больных инсулинонезависимым сахарным диабетом ничуть не хуже, чем для лечения больных инсулинозависимым сахарным диабетом. При внутрибрюшинном введении инсулин всасывается в воротную систему печени. Поэтому прежде, чем инсулин поступит в системный кровоток, печень успевает поглотить и разрушить более 50% инсулина. Это позволяет избежать гиперинсулинемии и связанных с ней метаболических нарушений. Кроме того, при внутрибрюшинном введении инсулина продукция глюкозы в печени подавляется сильнее, чем при п/к введении. Наконец, при внутрибрюшинном введении инсулина улучшаются показатели липидного обмена.
Литература
1. Amos AF, et al. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med 14(Suppl 5):S1, 1997.
2. Baron AD, et al. Reduced capacity and affinity of skeletal muscle for insulin-mediated glucose uptake in non-insulin-dependent diabetic subjects. J Clin Invest 87:1186, 1991.
3. Beck-Nielsen H, et al. Insulin resistance in skeletal muscles in patients with NIDDM. Diabetes Care 15:418, 1992.
4. Bottazzo GF, et al. Sardinia: a battlefield approach to type I diabetes epidemiology. Sardinia-IDDM Study Groups. Horm Res 48(Suppl 4):64, 1997.
5. Capron L, et al. Growth-promoting effects of diabetes and insulin on arteries. Diabetes 35:973, 1986.
6. Castillo MJ, et al. Amylin/islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, pathophysiology. Diabete Metab 21:3, 1995.
7. Comuzzie AG, et al. A major quantitative trait locus determining serum leptin levels and fat mass is located on human chromosome 2. Nat Genet 15:273, 1997.
8. Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM. Diabetes Care 15:430, 1992.
9. Cooper GJS, Leighton B. Pancreatic amylin and calcitonin gene-related peptide cause resistance to insulin in skeletal muscle in vitro. Nature 335:632, 1988.
10. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 14:173, 1991.
11. DeFronzo RA, et al. Pathogenesis of NIDDM: A balanced overview. Diabetes Care 15:318, 1992.
12. Dornan TL, et al. Double-blind evaluation of efficacy and tolerability of metformin in NIDDM. Diabetes Care 14:342, 1991.
13. Eisenbarth GS, et al. The "natural" history of type I diabetes. Diabetes Metab Rev 3:873, 1987.
14. Eisenbarth GS, et al. The design of trials for prevention of IDDM. Diabetes 42:941, 1993.
15. Feuerstein G, et al. Clinical perspectives of calcitonin gene related peptide pharmacology. N Can J Physiol Pharmacol 73:1070, 1995.
16. Garvey WT. Glucose transport and NIDDM. Diabetes Care 15:396, 1992.
17. Georgopoulos A, Saudek CD. Normalization of composition of triglyceride-rich lipoprotein subfractions in diabetic subjects during insulin infusion with programmable implantable medication system. Diabetes Care 15:27, 1992.
18. Gizurarson S, Bechgaard E. Intranasal administration of insulin to humans. Diabetes Res Clin Pract 12:71, 1991.
19. Granner KK, O'Brien MM. Molecular physiology and genetics of NIDDM: Importance of metabolic staging. Diabetes Care 15:369, 1992.
20. Hasstedt SJ, et al. Recessive inheritance of obesity in familial non-insulin-dependent diabetes mellitus, and lack of linkage to nine candidate genes. Am J Hum Genet 61:668, 1997.
21. Hattersley AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med 15:15, 1998.
22. Hollenbeck CB, Coulston AM. Effects of dietary carbohydrate and fat intake on glucose and lipoprotein metabolism in individuals with diabetes mellitus. Diabetes Care 14:774, 1991.
23. Johnson KH, et al. Newly identified pancreatic protein islet amyloid polypeptide: What is its relationship to diabetes? Diabetes 40:310, 1991.
24. Kawasaki E, et al. Molecular cloning and characterization of the human transmembrane protein tyrosine phosphatase homologue, phogrin, an autoantigen of type 1 diabetes. Biochem Biophys Res Commun 227:440, 1996.
25. Keller RJ, et al. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. Lancet 341:927, 1993.
26. Laakso M, et al. Decreased effect of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man: A novel mechanism for insulin resistance. J Clin Invest 85:1844, 1990.
27. Leahy JL, Bonner-Weir S. B-Cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia: Current ideas on mechanism of impaired glucose-induced insulin secretion. Diabetes Care 15:442, 1992.
28. Lipton R, et al. Cyclosporin therapy for prevention and cure of IDDM: Epidemiological perspective of benefits and risks. Diabetes Care 13:776, 1990.
29. Mandel TE, et al. Islet grafts in NOD mice: A comparison of iso- and pig xenografts. Transplant Proc 21:3813, 1989.
30. Mazze RS. A systems approach to diabetes care. Diabetes Care 17(Suppl 1):5, 1994.
31. Pipeleers D, et al. Transplantation of purified islet cells in diabetic BB rats. Diabetologia 34:390, 1991.
32. Reaven GM. Insulin resistance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, and hypertension: Parallels between human disease and rodent models. Diabetes Care 14:195, 1991.
33. Rewers M, et al. Beta-cell autoantibodies in infants and toddlers without IDDM relatives: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). J Autoimmun 9:405, 1996.
34. Robertson RP. Pancreas transplantation in humans with diabetes mellitus. Diabetes 40:1085, 1991.
35. Rotig A, et al. Mitochondrial diabetes mellitus. Diabetes Metab 22:291, 1996.
36. Selam JL, et al. Randomized comparison of metabolic control achieved by intraperitoneal insulin infusion with implantable pumps versus intensive subcutaneous insulin therapy in type I diabetic patients. Diabetes Care 15:53, 1992.
37. Sinha MD, et al. Mechanisms of IGF-I-stimulated glucose transport in human adipocytes: Demonstration of specific IGF-I receptors not involved in stimulation of glucose transport. Diabetes 38:1217, 1989.
38. Soon-Shiong P, et al. Islet purification by a novel immunomicrosphere cell depletion technique. Transplant Proc 22:780, 1990.
39. Stern MP, Hoffner SM. Current generation of lipid-lowering trials have systematically excluded diabetic patients. Diabetes Care 14:1144, 1991.
40. Stout RW. Insulin stimulation of cholesterol synthesis by arterial tissue. Lancet 2:467, 1969.
41. Stout RW. Insulin and atheroma: 20-perspective. Diabetes Care 13:631, 1990.
42. Stout RW, et al. Effect of insulin on the proliferation of cultured primate arteriolar smooth muscle cells. Circ Res 36:319, 1975.
43. Sullivan SJ, et al. Biohybride artificial pancreas: Long-term implantation studies in diabetic, pancreatectomized dogs. Science 252:718, 1991.
44. Suomalainen A. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med 29:235, 1997.
45. Suter SL, et al. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects. Diabetes Care 15:193, 1992.
46. Taskinen MR, et al. Multiple disturbances of free fatty acid metabolism in non-insulin dependent diabetes. J Clin Invest 76:637, 1985.
47. Thompson RG, et al. Effects of pramlintide, an analog of human amylin, on plasma glucose profiles in patients with IDDM: results of a multicenter trial. Diabetes 46:632, 1997.
48. Verge CF, et al. Number of autoantibodies (against insulin, GAD or ICA512/IA2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type I diabetes. J Autoimmun 9:379, 1996.
49. Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 138:233, 1998.
50. Wahren J, et al. C-peptide revisited—new physiological effects and therapeutic implications. J Intern Med 240:115, 1996.
51. Warnock GL, et al. Normoglycemia after transplantation of freshly isolated and cryopreserved pancreatic islets in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 34:55, 1991.
52. World Health Organization. Diabetes mellitus: Report of a WHO study group (Tech Rep Ser No 727). Geneva: World Health Organization, 1985.
53. Zhang B, et al. Autoantibodies to IA-2 in IDDM: location of major antigenic determinants. Diabetes 46:40, 1997.
54. Ziegler AG, et al. Predicting type I diabetes. Diabetes Care 13:762, 1990.
