Глава 47. Хирургическое лечение эндокринных болезней
О. Кларк
Опухоли щитовидной железы
I. Общие сведения. Узлы щитовидной железы находят примерно у 4% населения США, заболеваемость раком щитовидной железы составляет 40:1 млн в год, а смертность — 6:1 млн в год. Поэтому тактику лечения (диспансерное наблюдение, супрессивная терапия левотироксином или тиреоэктомия) всегда выбирают индивидуально. Чаще всего встречается папиллярный рак щитовидной железы, который развивается медленно и характеризуется благоприятным прогнозом. Однако при некоторых опухолях щитовидной железы прогноз крайне неблагоприятный.
А. Признаки доброкачественности узла щитовидной железы
1. Многоузловой зоб.
2. Диффузный зоб.
3. Доброкачественные узлы щитовидной железы и отсутствие рака щитовидной железы в семейном анамнезе.
4. Высокий титр антитиреоидных антител (хронический лимфоцитарный тиреоидит).
5. Повышенный уровень ТТГ.
6. Кистозная структура узла.
7. Уменьшение узла при лечении левотироксином.
8. Отсутствие признаков злокачественного перерождения при аспирационной биопсии.
Б. Признаки злокачественности узла щитовидной железы
1. Одиночный узел.
2. Холодный узел по данным сцинтиграфии (см. гл. 30, п. II.Б.4).
3. Облучение головы или шеи в прошлом.
4. В семейном анамнезе случаи рака щитовидной железы, МЭН типа IIa (медуллярный рак щитовидной железы, гиперпаратиреоз и феохромоцитома) или кауденовской болезни.
5. Рак другой доли щитовидной железы в анамнезе.
6. Мужской пол и возраст моложе 40 лет.
7. Быстрый рост узла.
8. Плотный узел при пальпации.
9. Солидный или смешанный солидно-кистозный узел при УЗИ.
10. Пальпируемые лимфоузлы на стороне поражения.
11. Дисфагия, охриплость голоса.
12. Опухолевые клетки или клетки с косвенными признаками злокачественного перерождения при аспирационной биопсии.
В. Рак щитовидной железы возникает у 5—7% больных после облучения головы и шеи. Риск рака щитовидной железы особенно велик, когда доза облучения, поглощенная щитовидной железой, находится в пределах 0,065—30 Гр. Низкодозовая лучевая терапия также повышает риск опухолей паращитовидных, слюнных и молочных желез.
Г. У 40% больных с одиночным узлом щитовидной железы, ранее получавших низкодозовую лучевую терапию, имеется рак щитовидной железы. В 60% случаев именно этот узел является злокачественной опухолью, а в 40% она локализуется в другом участке щитовидной железы.
Д. У большинства больных с узлами щитовидной железы сохраняется эутиреоз. Для оценки функции щитовидной железы определяют уровень ТТГ в сыворотке (самый чувствительный метод). При гипотиреозе уровень ТТГ повышен, при тиреотоксикозе — снижен.
Е. Доброкачественные новообразования щитовидной железы: коллоидный узел, инволютивный узел, аденома, киста, узлы (очаги воспаления) при подостром и хроническом тиреоидите.
Ж. Злокачественные новообразования щитовидной железы: дифференцированный рак (папиллярный, папиллярно-фолликулярный и фолликулярный), рак из клеток Гюртле, медуллярный рак, недифференцированный рак, лимфосаркома, тератома, плоскоклеточный рак, а также метастазы других опухолей.
II. Обследование. При одиночных узлах и многоузловом зобе с одним растущим узлом показаны определение уровня ТТГ в сыворотке и аспирационная биопсия узла с последующим цитологическим исследованием. Злокачественные новообразования удаляют, при доброкачественных можно ограничиться диспансерным наблюдением. Если при цитологическом исследовании узла обнаружены фолликулярные структуры, показана сцинтиграфия щитовидной железы с изотопами йода или 99mTc-пертехнетатом. Если при сцинтиграфии фолликулярный узел выглядит горячим, продолжают наблюдение; если узел холодный и имеет размеры более 2 см, его надо удалить. Такой подход безопасен и дешев, но неприменим для больных, которые ранее получали лучевую терапию. У таких больных новообразования щитовидной железы множественные и поэтому при обнаружении одиночного холодного узла показана тиреоэктомия.
III. Хирургическое лечение
А. Показания
1. Растущий узел.
2. Облучение головы и шеи или лучевая терапия болезней щитовидной железы в анамнезе.
3. Очень плотный узел.
4. Злокачественное или подозрительное новообразование при цитологическом исследовании.
Минимальный объем операции — резекция доли, в которой находится подозрительный узел (гемитиреоэктомия), и перешейка.
Б. Множественные узлы. Назначают супрессивную терапию левотироксином, 200 мкг/сут внутрь в течение 3—6 мес. Проводят аспирационную биопсию (иглой 23 G) всех подозрительных участков и узлов в пределах многоузлового зоба с последующим цитологическим исследованием. Через 3—6 мес лечения левотироксином размеры доброкачественных узлов должны уменьшиться на 50% и более. Уменьшение узлов происходит примерно у половины больных. В таких случаях супрессивную терапию продолжают. Если размеры узла не уменьшаются, проводят повторную биопсию; если узел увеличился — его удаляют. Надежный метод оценки размеров узла — УЗИ с частотой излучения 10 МГц. Кроме того, об уменьшении узла можно судить по снижению уровня тиреоглобулина в сыворотке.
В. Одиночный узел. Если цитологическое исследование свидетельствует о доброкачественности узла, внутрь назначают левотироксин, 150—200 мкг/сут. Если при сцинтиграфии выявлен теплый или горячий узел, также назначают левотироксин. Если при цитологическом исследовании выявлено злокачественное или подозрительное новообразование, необходима операция.
Г. Больные, ранее получавшие лучевую терапию. Из-за высокого риска рака щитовидной железы (примерно 40%) показано удаление любого пальпируемого узла. Проводят тиреоэктомию, субтотальную резекцию щитовидной железы либо гемитиреоэктомию с резекцией перешейка и последующей супрессивной терапией левотироксином.
Д. Объем операции. Вопрос об объеме операции при подозрительных узлах щитовидной железы до сих пор остается спорным. При любом подозрительном новообразовании (за исключением мелких узлов, локализованных в перешейке) нужна как минимум гемитиреоэктомия с резекцией перешейка. Лишь при локализации узла в перешейке можно ограничиться экономной резекцией с последующей биопсией. При дифференцированном раке щитовидной железы, особенно если размеры опухоли превышают 1,5 см, субтотальная резекция щитовидной железы и тиреоэктомия надежнее, однако частота осложнений после таких вмешательств выше, чем после гемитиреоэктомии. Тиреоэктомия оправдана только при медуллярном раке. Кроме того, к ней прибегают при дифференцированном раке щитовидной железы, если риск осложнений (гипопаратиреоза и повреждения возвратного гортанного нерва) оценивается менее чем в 2%. Преимущества тиреоэктомии:
1. Удаление всех опухолевых клеток.
2. Возможность применения изотопов йода для уничтожения метастазов.
3. Меньшая частота рецидивов.
4. Не нужна супрессивная терапия левотироксином.
5. Исключена возможность трансформации дифференцированного рака в недифференцированный.
Если папиллярный или папиллярно-фолликулярный рак не выходит за пределы доли щитовидной железы, можно ограничиться гемитиреоэктомией с резекцией перешейка; эта операция дает хорошие отдаленные результаты. При наличии пальпируемых лимфоузлов показано футлярно-фасциальное иссечение шейных лимфоузлов с сохранением грудино-ключично-сосцевидной мышцы и внутренней яремной вены.
Е. Другие способы лечения
1. После операции всем больным с дифференцированным раком щитовидной железы внутрь назначают тиреоидные гормоны в дозах, достаточных для подавления секреции ТТГ: левотироксин, 150—250 мкг/сут, либо лиотиронин, 75—100 мкг/сут.
2. Для выявления остаточной опухолевой ткани и метастазов после операции применяют обзорную сцинтиграфию с изотопами йода. Для разрушения метастазов и оставшейся ткани щитовидной железы используют 131I.
3. Показания к назначению 131I
а. Дифференцированный рак щитовидной железы, если размер опухоли превышает 2 см.
б. Множественные опухоли.
в. Опухоль простирается до границы резекции.
г. Инвазивный рост опухоли.
д. Метастазы в регионарные лимфоузлы или отдаленные метастазы.
4. Показания к лучевой терапии
а. Инвазивный рост опухоли или метастазирующий рак щитовидной железы, клетки которого не поглощают 131I.
б. Отдаленные метастазы.
в. Недифференцированный рак щитовидной железы.
г. Неоперабельный медуллярный рак.
5. Химиотерапию применяют при неоперабельных опухолях, рецидивах и при недифференцированном раке щитовидной железы. Наилучшие результаты дает доксорубицин. Химиотерапию обычно сочетают с лучевой терапией.
Ж. Последующее наблюдение
1. Обследования проводят 1—2 раза в год. Обращают внимание на боль в костях, кашель, головную боль. Тщательно пальпируют шею в поисках объемных образований и увеличенных лимфоузлов.
2. Через 3 мес после тиреоэктомии больным, у которых размеры опухоли превышали 2 см, проводят обзорную сцинтиграфию с изотопами йода. Для того чтобы повысить уровень ТТГ в сыворотке, за 6 нед до исследования отменяют левотироксин и переводят больного на лиотиронин; через 4 нед отменяют лиотиронин; еще через 2 нед проводят обзорную сцинтиграфию. Возможны и другие схемы подготовки к исследованию (см. гл. 30, п. III.Г.1). Если поглощение йода отсутствует и нет других признаков рецидива, необходимость в повторных исследованиях отпадает.
3. Чтобы выяснить, получает ли больной достаточное количество тиреоидных гормонов, определяют уровень ТТГ в сыворотке.
4. Самый надежный маркер рецидивов и метастазов рака щитовидной железы — уровень тиреоглобулина в сыворотке. Если он возрастает, показана повторная обзорная сцинтиграфия. При медуллярном раке определяют базальный уровень кальцитонина в сыворотке и проводят пробы со стимуляцией пентагастрином или кальцием; кроме того, определяют раково-эмбриональный антиген.
5. Больным раком щитовидной железы показана ежегодная рентгенография грудной клетки для выявления метастазов в легких. Обзорная сцинтиграфия ненадежна, поскольку только 60% легочных метастазов поглощают йод.
З. Прогноз. При дифференцированном раке (папиллярном, папиллярно-фолликулярном, фолликулярном) прогноз благоприятный. Выделяют четыре стадии развития таких опухолей (классификация ДеГрута):
1. Стадия 1: опухоль не выходит за пределы щитовидной железы.
2. Стадия 2: поражены щитовидная железа и регионарные лимфоузлы.
3. Стадия 3: опухоль прорастает в окружающие ткани.
4. Стадия 4: отдаленные метастазы.
Прогноз зависит от стадии заболевания и от возраста больного (менее благоприятный у мужчин старше 40 лет и женщин старше 50 лет). При дифференцированном раке выживаемость в течение 15 лет составляет 80%. При медуллярном раке щитовидной железы прогноз значительно хуже; выживаемость в течение 5 лет составляет 50%. При недифференцированном раке щитовидной железы прогноз крайне неблагоприятный.
Тиреотоксикоз
IV. Общие сведения. Самые частые причины тиреотоксикоза — диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), многоузловой токсический зоб и токсическая аденома щитовидной железы. Более редкие причины — передозировка тиреоидных гормонов; подострый гранулематозный тиреоидит; T4- и T3-секретирующая тератома яичника; пузырный занос и хориокарцинома; ТТГ-секретирующая аденома гипофиза. При диффузном токсическом зобе кроме поражения щитовидной железы наблюдаются экзофтальм, претибиальная микседема и поражения пальцев (симптом барабанных палочек). При других формах тиреотоксикоза эти проявления отсутствуют.
А. Симптомы: нервозность, эмоциональная неуравновешенность, быстрая утомляемость, потливость, непереносимость жары, сердцебиение, частый стул, полиурия, нарушения менструального цикла, бесплодие, резь в глазах, похудание, мышечная слабость, выпадение волос вплоть до алопеции, гинекомастия. При физикальном исследовании: кожа горячая и влажная, зоб, тахикардия, мерцательная аритмия, усиление ахиллова рефлекса.
Б. Лабораторная диагностика. Обычно повышены общий T3, общий T4, свободный T4, поглощение T3 смолой, уровень тиреоглобулина, титр антитиреоидных антител и поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Базальный уровень ТТГ снижен; в стимуляционной пробе с тиролиберином реакция на тиролиберин отсутствует или ослаблена; в супрессивной пробе с T3 (лиотиронин, 100 мкг/сут в течение 1 нед) уровень общего T4 и поглощение радиоактивного йода щитовидной железой не снижаются или снижаются незначительно. Другие признаки: низкий уровень холестерина в плазме, лимфоцитоз, гиперкальциурия, изредка — гиперкальциемия.
V. Дифференциальная диагностика. Клиническую картину тиреотоксикоза иногда имитируют невроз тревоги, феохромоцитома, анемия и цирроз печени. Диагноз тиреотоксикоза подтверждается наличием зоба, тахикардией в покое, повышенным уровнем T3 и повышенным поглощением радиоактивного йода щитовидной железой. При подостром тиреоидите, передозировке тиреоидных гормонов и T4- и T3-секретирующей тератоме яичника поглощение радиоактивного йода щитовидной железой снижено; при диффузном токсическом зобе, многоузловом токсическом зобе и токсической аденоме щитовидной железы этот показатель повышен.
VI. Лечение. Для лечения тиреотоксикоза используют антитиреоидные средства, 131I или субтотальную резекцию щитовидной железы. Антитиреоидные средства эффективны при небольшом зобе и легком тиреотоксикозе; при крупном зобе требуется 131I или хирургическое вмешательство. Подготовка больного к радикальному лечению обязательно включает применение антитиреоидных средств.
А. Антитиреоидные средства
1. Назначают внутрь пропилтиоурацил, по 100—150 мг каждые 6 ч, или тиамазол, по 10—30 мг каждые 8 ч.
2. Через 18 мес лечения примерно у 30% больных функция щитовидной железы нормализуется и после отмены препарата сохраняется эутиреоз. По мере восстановления функции щитовидной железы дозы антитиреоидных средств постепенно уменьшают.
3. Антитиреоидные средства иногда вызывают агранулоцитоз. Каждого больного предупреждают, что при повышении температуры и появлении боли в горле надо прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Если число лейкоцитов падает ниже 4500 мкл–1, а содержание гранулоцитов — ниже 45%, антитиреоидные средства отменяют.
4. При подготовке больных с тяжелым тиреотоксикозом к операции применяют пропранолол (по 5—40 мг внутрь 4 раза в сутки). Прием препарата продолжают и в течение нескольких суток после тиреоэктомии, так как T1/2 для T4 составляет 1 нед (препарат медленно выводится из организма). Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме и сердечной недостаточности.
Б. Лечение 131I
1. Этот способ лечения применяют у больных старше 45 лет с небольшим зобом, при рецидивирующем зобе и у больных с высоким риском рака щитовидной железы.
2. 131I противопоказан беременным, детям (за редкими исключениями) и больным с холодным узлом в диффузно увеличенной щитовидной железе (вероятность рака щитовидной железы составляет 25%).
3. Практически у всех больных, получавших 131I, в конце концов развивается гипотиреоз. Риск развития гипотиреоза в первый год после лечения зависит от дозы 131I. В дальнейшем частота гипотиреоза возрастает примерно на 3% в год независимо от введенной дозы.
В. Субтотальная резекция щитовидной железы
1. Это метод выбора для молодых больных, у которых медикаментозное лечение неэффективно (в том числе для детей и беременных); для больных с крупным диффузным или узловым зобом (с высоким поглощением радиоактивного йода щитовидной железой) и для больных с деменцией и другими психическими расстройствами, которые вряд ли будут регулярно принимать антитиреоидные препараты. Субтотальная резекция щитовидной железы — наилучший метод лечения диффузного токсического зоба при условии, что операцию проводит опытный хирург.
2. В предоперационном периоде необходимо нормализовать уровень тиреоидных гормонов с помощью антитиреоидных средств. За 10 сут до операции назначают также препараты йода (насыщенный раствор йодида калия или раствор Люголя, по 3 капли 2 раза в сутки).
3. Осложнения субтотальной тиреоэктомии включают гипопаратиреоз и повреждение возвратного гортанного нерва, что приводит к охриплости голоса (в 1% случаев). Примерно у 15% больных после операции развивается гипотиреоз, а у 5% — рецидив тиреотоксикоза. Частота осложнений зависит от объема оставшейся ткани щитовидной железы.
4. Следует оставлять не более 4—8 г ткани щитовидной железы. У детей во избежание рецидива тиреотоксикоза объем оставшейся ткани должен быть еще меньше.
VII. Тиреотоксический криз
А. Это лавинообразное нарастание проявлений тиреотоксикоза из-за резкого повышения уровня T3 и T4. Симптомы: высокая лихорадка, тахикардия, рвота, понос, психомоторное возбуждение, размашистый тремор, сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом. Провоцирующие факторы: инфекции, хирургические вмешательства, травмы.
Б. Лечение:
1. Устранение причины криза.
2. Пропранолол: под контролем ЭКГ в/в струйно медленно вводят 1—2 мг, затем переходят к инфузии со скоростью 50—100 мкг/мин (общая доза 2—10 мг). Улучшение обычно наступает через 10 мин; эффект сохраняется 3—4 ч.
3. Йодид натрия, 1—2 г в/в каждые 8 ч, блокирует высвобождение тиреоидных гормонов.
4. Пропилтиоурацил, по 300 мг внутрь каждые 6 ч. Препарат подавляет превращение T4 в T3 в периферических тканях, а также синтез тиреоидных гормонов.
5. Ингаляция кислорода, инфузионная терапия, транквилизаторы, охлаждающие процедуры и парацетамол (аспирин противопоказан), глюкокортикоиды (гидрокортизон, 300 мг/сут в/в).
VIII. Тяжелый экзофтальм
А. Уточняют диагноз: выясняют, действительно ли экзофтальм обусловлен диффузным токсическим зобом.
Б. Лечение
1. Назначают антитиреоидные средства для нормализации уровней T3 и T4.
2. Оценивают степень смещения глазных яблок и отека конъюнктивы, проверяют остроту зрения.
3. Приподнимают изголовье кровати, назначают глазные капли с гипромеллозой, защищают глаза от света и пыли (темные очки или повязка).
4. Назначают глюкокортикоиды (преднизон, 60 мг/сут внутрь, не дольше 6 нед).
5. Другие методы лечения: облучение глазниц, латеральная блефарорафия, хирургическая декомпрессия глазницы.
IX. Тиреотоксикоз у беременных. Лечение всегда начинают с антитиреоидных средств. После достижения эутиреоза либо продолжают медикаментозное лечение, используя минимальные дозы препаратов, либо прибегают к субтотальной резекции щитовидной железы. Операцию проводят во II триместре беременности. Хирургическое вмешательство рекомендуется тем больным, которые не соблюдают предписаний врача; при резистентности к антитиреоидным средствам (для достижения эутиреоза требуются слишком большие дозы препаратов); при побочных реакциях на препараты. Лечение 131I противопоказано.
Другие заболевания щитовидной железы
X. Тиреоидит (см. также гл. 29). Различают острый (бактериальный) тиреоидит, подострый (гранулематозный или лимфоцитарный) тиреоидит и хронический (лимфоцитарный или фиброзный) тиреоидит.
А. Острый тиреоидит сопровождается лихорадкой, болью и отеком железы. Диагноз устанавливают с помощью аспирационной биопсии. Лечение — дренирование щитовидной железы и антибиотики.
Б. Подострые тиреоидиты протекают бессимптомно либо сопровождаются болью, отеком железы, слабостью и общим недомоганием. Часто развивается преходящий тиреотоксикоз. Характерны повышение СОЭ, уровней гамма-глобулинов и тиреоидных гормонов в сыворотке, снижение или отсутствие поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. Заболевание проходит самопроизвольно и не требует хирургического вмешательства. Для лечения используют аспирин, иногда глюкокортикоиды.
В. Хронический лимфоцитарный тиреоидит проявляется зобом, а у 25% больных — гипотиреозом. Иногда в щитовидной железе пальпируется одиночный узел. Жалобы на удушье, дисфагию и боль редки. Характерен высокий титр антитиреоидных антител. Хирургическое вмешательство показано при выраженных местных симптомах, появлении подозрительного одиночного узла (риск рака щитовидной железы) и при быстром увеличении размеров железы (риск лимфосаркомы).
Г. Редкая форма хронического тиреоидита — хронический фиброзный тиреоидит (тиреоидит Риделя). Заболевание нередко имитирует недифференцированный рак щитовидной железы, поскольку железа приобретает плотную, «деревянистую» консистенцию, а процесс распространяется на прилежащие мышцы.
XI. Пороки развития щитовидной железы. При нарушениях эмбрионального развития щитовидной железы возможно образование зоба корня языка (эктопической щитовидной железы) и щитовидно-язычной кисты (срединной кисты шеи), которые могут быть расположены в любом месте по ходу щитовидно-язычного протока, начиная от слепого отверстия языка. Щитовидно-язычную кисту нередко приходится удалять — по косметическим соображениям, при инфицировании или для постановки гистологического диагноза. В 1% случаев при гистологическом исследовании выявляют папиллярный или плоскоклеточный рак. Зоб корня языка бывает трудно гистологически отличить от метастазов рака щитовидной железы. Зоб корня языка и щитовидно-язычная киста всегда располагаются по средней линии шеи, тогда как метастазы рака в лимфоузлы располагаются латерально.
Гиперпаратиреоз и гиперкальциемия
XII. Общие сведения. Распространенность гиперпаратиреоза составляет примерно 1:700; это самая частая причина гиперкальциемии. Остальные причины гиперкальциемии перечислены в табл. 47.1. У госпитализированных больных среди причин гиперкальциемии на первом месте стоят злокачественные новообразования; более чем у 80% больных обнаруживают крупную первичную опухоль либо метастазы в кости. Диагноз гиперпаратиреоза устанавливают по увеличению концентраций кальция и ПТГ в сыворотке либо путем исключения других причин гиперкальциемии.
XIII. Клиническая картина. Проявления гиперпаратиреоза неспецифичны и разнообразны. Многие больные подолгу лечатся от почечной колики, остеодистрофии, желудочно-кишечных нарушений, депрессии, мышечной слабости. Типичны жалобы на полидипсию, полиурию, никтурию, запоры, нарастающую утомляемость, боли в мышцах и костях. Гиперпаратиреозу часто сопутствуют артериальная гипертония, мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, подагра, псевдоподагра, хондрокальциноз, язвенная болезнь, панкреатит. Изредка заболевание носит семейный характер. В этом случае гиперпаратиреоз является одним из проявлений МЭН типа I (опухоли паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза) или МЭН типа IIa (медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и опухоли паращитовидных желез). У больных МЭН, как правило, отмечается гиперплазия всех четырех паращитовидных желез, тогда как у больных с приобретенным гиперпаратиреозом (85% всех случаев гиперпаратиреоза) поражена лишь одна железа (аденома).
XIV. Диагностика
А. Анамнез. Обследуя больного с гиперкальциемией, нужно учитывать все возможные причины этого состояния (см. табл. 47.1). Выясняют:
1. Как давно появились симптомы гиперкальциемии.
2. Не злоупотреблял ли больной молочными продуктами; не принимал ли чрезмерные количества витаминов D и A, антацидов, питьевой соды, диуретиков, лития.
3. Нет ли в анамнезе артериальной гипертонии, мочекаменной болезни, язвенной болезни, подагры, панкреатита; нет ли боли в костях, сердцебиения, похудания.
Если симптомы гиперкальциемии отмечаются в течение года и более, весьма вероятен гиперпаратиреоз; если же симптомы появляются внезапно и быстро нарастают, причиной скорей всего является злокачественное новообразование.
Б. Физикальное исследование мало что дает для диагностики первичного гиперпаратиреоза, но помогает исключить другие причины гиперкальциемии. У 35% больных выявляют артериальную гипертонию. У 5% больных пальпируются паращитовидные железы и отмечается лентовидная кератопатия. У больных, поступивших с гиперкальциемическим кризом, паращитовидные железы пальпируются в 40% случаев.
В. Лабораторная диагностика (см. табл. 47.2). Поскольку гиперкальциемия иногда носит перемежающийся (приступообразный) характер, кровь для исследований берут несколько раз. Обязательно определяют ПТГ, АМК, концентрации фосфата, хлорида, белка, мочевой кислоты и креатинина и активность щелочной фосфатазы в сыворотке; проводят рентгенографию грудной клетки, общий анализ мочи и измеряют концентрацию кальция в моче.
1. Низкий уровень фосфата в сыворотке у больного с гиперкальциемией позволяет заподозрить первичный гиперпаратиреоз. Гипофосфатемия (уровень фосфата < 0,8 ммоль/л) встречается у половины больных первичным гиперпаратиреозом; у другой половины уровень фосфата находится на нижней границе нормы (0,8—0,96 ммоль/л). Гипофосфатемия также встречается при тяжелой паранеопластической гиперкальциемии. Повышенный уровень фосфата в сыворотке означает иную, не связанную с патологией паращитовидных желез причину гиперкальциемии.
2. При первичном гиперпаратиреозе повышен уровень хлорида в сыворотке: у 40% больных > 107 мэкв/л, у остальных > 102 мэкв/л. ПТГ усиливает канальцевую секрецию бикарбоната, что приводит к гиперхлоремическому ацидозу. Если отношение хлорид/фосфат і 33, следует заподозрить первичный гиперпаратиреоз. Для паранеопластической гиперкальциемии, саркоидоза, синдрома Бернетта и гипервитаминоза D характерен метаболический алкалоз.
3. У большинства больных первичным гиперпаратиреозом повышен уровень ПТГ в сыворотке. При гиперкальциемии, обусловленной другими причинами, уровень ПТГ снижен (когда измеряют ПТГ1—84). При паранеопластической гиперкальциемии, как правило, повышен уровень ПТГ-подобных пептидов, а уровень самого ПТГ в сыворотке снижен. Солидные опухоли крайне редко секретируют ПТГ (за исключением рака паращитовидных желез).
4. У 10% больных первичным гиперпаратиреозом повышена активность щелочной фосфатазы (признак поражения костей). При рентгенографии кистей у них обнаруживают субпериостальную резорбцию костной ткани (она особенно заметна на лучевой поверхности средней фаланги указательного пальца). Если активность щелочной фосфатазы резко повышена, а признаков субпериостальной резорбции нет, нужно искать другую причину гиперкальциемии. Для того чтобы установить источник щелочной фосфатазы, определяют активность 5'-нуклеотидазы и лейцинаминопептидазы (ферменты печени, отсутствующие в костной ткани), а также биохимические показатели функции печени.
5. Для исключения семейной доброкачественной гиперкальциемии определяют суточную экскрецию кальция с мочой. Для этого заболевания характерна гипокальциурия (< 60 мг кальция в суточной порции мочи), хотя уровень ПТГ в сыворотке бывает повышенным. Гиперкальциемия не сопровождается тяжелыми последствиями, и паратиреоэктомия ее не устраняет.
6. СОЭ при первичном гиперпаратиреозе нормальная, а в остальных случаях может быть повышена.
7. Другие исследования: определение нефрогенного цАМФ (разности концентраций цАМФ в моче и плазме), экскреторная урография, пробы с дексаметазоном, биопсия кости, определение уровня 1,25(OH)2D3. Необходимость в этих исследованиях возникает редко.
XV. Лечение
А. Показания к паратиреоэктомии. Операция показана при гиперпаратиреозе, который проявляется клинически, а также всем больным, у которых концентрация Ca2+ в сыворотке на 0,25—0,4 ммоль/л превышает верхнюю границу нормы. Многие врачи предпочитают операцию и при бессимптомном первичном гиперпаратиреозе. Паратиреоэктомия не входит в число неотложных хирургических вмешательств; ее проводят после того, как установлен и окончательно подтвержден диагноз. Беременных с первичным гиперпаратиреозом оперируют во II триместре. При гиперкальциемическом кризе операцию начинают немедленно после подтверждения диагноза (предварительно восстанавливают объем внеклеточной жидкости и нормализуют диурез).
Б. Медикаментозное лечение гиперкальциемии. При гиперкальциемическом кризе лечение начинают с инфузионной терапии. После восстановления объема внеклеточной жидкости и устранения гипокалиемии следует установить причину гиперкальциемии и, если нет почечной недостаточности, назначить фуросемид (для усиления экскреции кальция). Во многих случаях инфузионная терапия (до 8 л/сут) и фуросемид в/в (по 100 мг 2 раза в сутки) позволяют нормализовать концентрацию кальция в крови. Независимо от причины гиперкальциемии, эффективны короткие курсы пликамицина (25 мкг/кг/сут в/в), кальцитонина (4 ед/кг п/к каждые 12 ч), фосфата калия или фосфата натрия (в/в). При надпочечниковой недостаточности, гипервитаминозах A и D, а также при саркоидозе назначают глюкокортикоиды. Для долговременного лечения назначают фосфат калия или натрия внутрь. Препараты можно принимать, пока уровень фосфата в сыворотке остается в пределах нормы (или даже несколько превышает верхнюю границу нормы) и сохраняется нормальная функция почек. Для лечения пожилых женщин иногда используют эстрогены в сочетании с фуросемидом и фосфатами. У некоторых больных весьма эффективны дифосфонаты.
В. Топическая диагностика. Даже опытному врачу удается установить локализацию опухоли паращитовидных желез в предоперационном периоде лишь у 75% больных. Для этой цели используют УЗИ с частотой излучения 10 МГц, КТ и субтракционную сцинтиграфию с 201Tl и 99mTc. Все эти методы информативны при крупных опухолях, но, к сожалению, часто бессильны при гиперплазии паращитовидных желез. Поскольку опытный хирург в 95% случаев излечивает первичный гиперпаратиреоз без предварительной топической диагностики, эти исследования необязательны. Они показаны больным, которые ранее перенесли хирургическое вмешательство на паращитовидных железах или на щитовидной железе. Инвазивные методы исследования — ангиографию, субтракционную ангиографию и флебографию (селективную катетеризацию непарного щитовидного сплетения) — применяют только после безуспешной операции на паращитовидных железах. Аспирационная биопсия, проводимая под контролем УЗИ или КТ, с последующим цитологическим исследованием позволяет уточнить природу найденных объемных образований. Кроме того, в полученном при биопсии материале определяют ПТГ.
Г. Объем операции
1. Большинство хирургов прибегают к ревизии всех четырех паращитовидных желез.
а. Если находят одиночную аденому, что имеет место у 85% больных первичным гиперпаратиреозом, удаляют пораженную железу и исследуют остальные. Допустима биопсия одной или нескольких оставшихся паращитовидных желез и даже удаление одной здоровой железы.
б. При гиперплазии всех желез (12% случаев) удаляют три железы и проводят субтотальную резекцию четвертой, наименьшей по размеру и наиболее доступной железы, оставляя примерно 50 мг ткани (вес нормальной железы). У таких больных размеры желез могут быть самыми различными.
в. Если поражены не все, а несколько желез (4% случаев), пораженные железы удаляют, а остальные подвергают биопсии и маркируют.
г. При МЭН типа I и при гиперплазии всех паращитовидных желез вследствие первичного или вторичного гиперпаратиреоза некоторые эндокринологи удаляют все железы и проводят немедленную аутотрансплантацию ткани одной из желез. Мы прибегаем к такой операции только при хроническом тяжелом гиперпаратиреозе, а также у грудных детей с врожденным гиперпаратиреозом.
д. Беременных оперируют во II триместре беременности.
е. Если опухоль прорастает в окружающие ткани, следует заподозрить рак паращитовидных желез. Пораженную железу удаляют вместе с окружающими тканями, включая долю щитовидной железы. Рак паращитовидных желез нужно исключить у каждого больного с тяжелой гиперкальциемией и пальпируемой паращитовидной железой.
2. Осложнения паратиреоэктомии включают кровотечение, повреждение возвратного гортанного нерва, гипокальциемию, инфекции и, изредка — гипомагниемию. Они возникают менее чем у 2% больных. У больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией с выраженной остеопенией, может развиться синдром голодных костей — тяжелая гипокальциемия, вызванная быстрым поглощением кальция остеобластами.
3. Результаты паратиреоэктомии. В 75% случаев операция позволяет полностью или частично избавиться от артралгии, боли в костях, почечных колик, утомляемости, мышечной слабости, язвенной болезни. Нормализуются уровни кальция, фосфата и ПТГ в сыворотке, активность щелочной фосфатазы в сыворотке; снижается уровень нефрогенного цАМФ; прекращается субпериостальная резорбция костной ткани, уменьшается остеопороз, снижается экскреция кальция с мочой.
Вторичный гиперпаратиреоз
XVI. Общие сведения. Чаще всего вторичный гиперпаратиреоз развивается при ХПН, но может возникнуть при гипокальциемии любой этиологии, например при нарушении всасывания кальция в кишечнике.
А. Медикаментозная профилактика гиперпаратиреоза при ХПН
1. Назначают диету с низким содержанием фосфора и прием антацидов, связывающих фосфаты в кишечнике (карбонат кальция или гидроксид алюминия).
2. Назначают препараты кальция внутрь; если проводят диализ, повышают концентрацию кальция в диализате до 3,5 мэкв/л.
3. Кальцитриол, по 0,25—1 мкг внутрь 2 раза в сутки.
Б. Показания к хирургическому вмешательству
1. Произведение кальций ґ фосфат (произведение сывороточных концентраций кальция и фосфата, выраженных в мг%) > 70.
2. Прогрессирующая почечная остеодистрофия с болями в костях.
3. Мучительный зуд.
4. Обызвествление мягких тканей.
5. Концентрация кальция в сыворотке > 2,75 ммоль/л на фоне резко повышенного уровня ПТГ1—84.
6. Кальцифилаксия.
XVII. Хирургическое лечение
А. Накануне операции проводят гемодиализ для коррекции водно-электролитных нарушений и снижения уровня калия.
Б. Объем операции. Удаляют три паращитовидные железы и проводят субтотальную резекцию четвертой, наиболее доступной железы, оставляя 50—60 мг ткани. Почти у 15% таких больных имеется пятая, эктопическая паращитовидная железа, расположенная в тимусе, который также следует удалить. Гистологическое подтверждение диагноза (выявление гиперплазии) обязательно. Менее предпочтительный способ — удаление всех желез с аутотрансплантацией части ткани. 15 кусочков одной железы, каждый размером 1 мм, помещают в мышечные карманы, формируемые на предплечье.
В. После операции у больных нередко развиваются гипокальциемия и тетания — из-за малого остатка паратиреоидной ткани и кальциевого голодания костей, которое ведет к активному поглощению кальция остеобластами. Назначают внутрь кальцитриол, по 0,25—1 мкг 2 раза в сутки, а также препараты кальция.
Г. Осложнения: кровотечение, гипопаратиреоз, повреждение возвратного гортанного нерва, инфекции и гиперкалиемия (вплоть до остановки дыхания). Все осложнения, за исключением гипокальциемии, встречаются редко.
Д. Прогноз после успешной операции благоприятный. Исчезают боли в костях и зуд, состояние больного улучшается. Нужно поддерживать положительный баланс кальция с помощью витамина D, иначе гиперпаратиреоз может рецидивировать. У некоторых больных с вторичным гиперпаратиреозом возникают боли в костях и развивается остеомаляция; причиной обычно служит отложение в костях алюминия. Уровень ПТГ у таких больных повышен в значительно меньшей степени, чем при фиброзно-кистозном остите.
Надпочечники
XVIII. Общие сведения. Опухоли коры надпочечников вызывают синдром Кушинга или гиперальдостеронизм. Синдром Кушинга может быть вызван и АКТГ-секретирующей опухолью аденогипофиза. Опухоли из мозгового вещества или хромаффинных параганглиев симпатического ствола (феохромоцитомы) приводят к избытку катехоламинов. Гормонально-активные опухоли надпочечников могут секретировать как один, так и несколько гормонов. Иногда опухоли надпочечников бывают гормонально-неактивными. Многие гормонально-неактивные опухоли обнаруживают случайно, во время КТ, МРТ или УЗИ. Если опухоль не проявляется клинически, не секретирует гормоны и не превышает в диаметре 4 см, хирургическое вмешательство необязательно. Показано диспансерное наблюдение и КТ 2 раза в год. Хирургическое вмешательство — адреналэктомия — требуется при гормонально-активных (как злокачественных, так и доброкачественных), растущих, смешанных и гормонально-неактивных опухолях диаметром более 4 см.
XIX. Первичный гиперальдостеронизм. Это заболевание служит причиной 1% всех случаев артериальной гипертонии. У женщин первичный гиперальдостеронизм встречается вдвое чаще, чем у мужчин. Заболевание нужно исключить у каждого больного с артериальной гипертонией, особенно если она сопровождается мышечной слабостью, полидипсией, головными болями и гипокалиемией. При первичном гиперальдостеронизме повышенная секреция альдостерона обусловлена новообразованием надпочечников. В 75% случаев это альдостерома (альдостеронсекретирующая аденома надпочечников), в 25% — гиперплазия коры надпочечника и очень редко — рак надпочечников. Секреция альдостерона выходит из-под контроля ренин-ангиотензиновой системы и АКТГ; избыток альдостерона приводит к задержке натрия, потере калия и подъему АД.
Вторичный гиперальдостеронизм развивается при лечении диуретиками, почечной недостаточности, злокачественной артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, циррозе печени, а также на фоне приема пероральных контрацептивов. В этом случае секреция альдостерона усиливается в ответ на повышение активности ренин-ангиотензиновой системы. При первичном гиперальдостеронизме АРП снижена, при вторичном — повышена.
А. Диагностика
1. Клиническая картина: артериальная гипертония, головная боль, мышечная слабость, полидипсия, полиурия, никтурия, утомляемость, парестезия. Отеков нет.
2. Лабораторная диагностика. Для первичного гиперальдостеронизма характерны гипокалиемия, протеинурия, алкалоз, нормальное или повышенное содержание натрия и пониженное содержание хлорида и магния в сыворотке. Повышенный уровень альдостерона в сыворотке и моче, повышенный уровень 18-гидроксикортикостерона в сыворотке и пониженная АРП подтверждают диагноз. Если диагноз все еще неясен, проводят пробу с изотоническим раствором NaCl или ортостатическую пробу с фуросемидом (см. гл. 12, п. XV.А и приложение А, п. XVIII). Перед обследованием отменяют диуретики и назначают диету с высоким содержанием натрия. В течение 4 сут больной должен получать по 1—2 г поваренной соли с каждым приемом пищи. Если развивается гипокалиемия, определяют уровень альдостерона в моче и сыворотке. При первичном гиперальдостеронизме высокая концентрация калия в моче (более 30—40 мэкв/л) сохраняется даже на фоне гипокалиемии. Другие признаки первичного гиперальдостеронизма:
а. На фоне диеты с высоким содержанием натрия (2 г с каждым приемом пищи в течение 3—4 сут) уровень альдостерона в сыворотке не падает; а на фоне диеты с низким содержанием натрия 4-часовая ходьба (ортостатическая проба) не приводит к повышению АРП.
б. Суточная экскреция альдостерона с мочой превышает 20 мкг (на фоне нормальных концентраций натрия и калия в плазме).
в. Лечение спиронолактоном, по 100 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 3 сут, устраняет гипокалиемию (у здоровых людей в таких дозах препарат не влияет на уровень калия в плазме).
г. Обнаружение опухоли надпочечника при КТ, сцинтиграфии с 131I-холестерином или при селективной катетеризации надпочечниковых вен.
Б. Дифференциальная диагностика альдостеромы и гиперплазии надпочечников
1. При альдостероме операция всегда дает положительный результат, а при гиперплазии надпочечников она, как правило, бесполезна, поэтому дифференциальный диагноз крайне важен. Проводят ортостатическую пробу (см. гл. 12, п. XV.Б.1). При гиперплазии надпочечников секреция альдостерона неавтономна и потому в положении стоя (при повышении АРП) уровень альдостерона в сыворотке возрастает так же, как в норме. Напротив, при альдостероме секреция альдостерона не регулируется ренин-ангиотензиновой системой, и в ходе ортостатической пробы содержание альдостерона в сыворотке падает.
2. Другие критерии дифференциального диагноза:
а. Альдостерома вызывает более тяжелые метаболические нарушения, чем гиперплазия надпочечников.
б. Инфузия ангиотензинамида (синтетический аналог ангиотензина II) у больных с двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников вызывает гораздо больший подъем уровня альдостерона в сыворотке, чем у больных с альдостеромой.
в. Высокий уровень 18-гидроксикортикостерона в сыворотке (> 100 нг%) позволяет заподозрить альдостерому; очень высокий уровень и его резкие колебания характерны для рака коры надпочечников. При гиперплазии надпочечников уровень 18-гидроксикортикостерона обычно < 100 нг% (часто < 50 нг%).
г. Топическая диагностика. Альдостеромы, как правило, бывают односторонние. При гиперплазии обычно поражены оба надпочечника.
В. Лечение
1. Медикаментозное лечение. Калийсберегающие диуретики — спиронолактон (конкурентный блокатор рецепторов минералокортикоидов) и амилорид — нормализуют АД и устраняют гипокалиемию. Это — препараты выбора при лечении гиперплазии коры надпочечников и при подготовке больных с альдостеромой к операции. Для коррекции водно-электролитных нарушений добавляют калий в пищу (8 г KCl в сутки) и назначают низкосолевую диету.
2. Хирургическое лечение
а. Хирургическое вмешательство проводят после восстановления водно-электролитного баланса. Обычно используют поясничный внебрюшинный доступ, так как в большинстве случаев локализация опухоли известна заранее, а двусторонние и эктопические опухоли встречаются редко.
б. При гиперплазии надпочечников и двусторонняя адреналэктомия, и правосторонняя адреналэктомия в сочетании с субтотальной резекцией левого надпочечника (с сохранением 30% ткани) почти всегда бесполезны. После операции АД нормализуется лишь у немногих больных.
3. Послеоперационный период
а. Для большинства больных никакого специального лечения в послеоперационном периоде не требуется.
б. Иногда после операции отмечается преходящий гипоальдостеронизм (продолжительностью от 1 сут до 1 мес). В таких случаях требуется инфузионная терапия (0,9% NaCl), а иногда приходится назначать флудрокортизон внутрь в дозе 0,05—0,1 мг/сут.
в. После удаления одного из надпочечников глюкокортикоиды, как правило, не нужны. Однако при лихорадке и резкой слабости надо немедленно определить уровень кортизола в сыворотке и начать лечение глюкокортикоидами.
Г. Прогноз. Эффективность адреналэктомии можно предсказать по реакции больного на спиронолактон в предоперационном периоде. После операции АД снижается у 80% больных с альдостеромой, хотя на это иногда уходит несколько месяцев; уровень калия в крови нормализуется у всех больных. При гиперплазии надпочечников операция не позволяет полностью нормализовать АД, но гипокалиемия, как правило, исчезает.
XX. Синдром Кушинга
А. Общие сведения. Все формы этого синдрома обусловлены повышением уровня кортизола и кортикостерона в крови. Различают эндогенный синдром Кушинга, обусловленный повышенной секрецией глюкокортикоидов, и экзогенный синдром Кушинга, вызванный их длительным приемом. Причины эндогенного синдрома Кушинга (см. рис. 47.1):
1. Доброкачественная или злокачественная опухоль коры надпочечников, секретирующая кортизол (надпочечниковый синдром Кушинга).
2. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, вызванная повышенной секрецией АКТГ гипофизом (гипофизарный синдром Кушинга).
3. Продукция АКТГ злокачественной опухолью (эктопический синдром Кушинга).
У женщин синдром Кушинга встречается в 5 раз чаще, чем у мужчин. Возраст большинства больных — 20—40 лет. Возможно как легкое, относительно вялое течение болезни, так и быстрое, заканчивающееся смертью. Повышенная секреция АКТГ гипофизом в 90% случаев обусловлена аденомой гипофиза и в 10% — гиперплазией гипофиза из-за избыточной секреции кортиколиберина. Среди опухолей надпочечников около 50% — доброкачественные. К доброкачественным опухолям относятся аденома надпочечников (кортикостерома) и узловая гиперплазия коры надпочечников. Рак надпочечников чаще встречается у детей. Опухоли надпочечников почти всегда (в 98% случаев) односторонние.
Б. Диагностика и дифференциальная диагностика
1. Клиническая картина
а. Жалобы: ожирение, утомляемость, головная боль, мышечная слабость, изменение характера, полиурия, нарушения менструального цикла, импотенция, кровоточивость.
б. Осмотр и физикальное исследование: ожирение туловища, жировой горбик на шее, полнокровное лунообразное лицо, угри, багровые стрии на животе, артериальная гипертония, вирилизация (гирсутизм, алопеция), атрофия кожи, отеки. У детей часто отмечается ожирение и задержка роста.
в. Бурное развитие болезни с гипокалиемическим алкалозом, артериальной гипертонией и отеками характерно для эктопического синдрома Кушинга — продукции АКТГ негипофизарным злокачественным новообразованием. Как правило, это — овсяноклеточный рак легкого или карциноид бронхов, значительно реже — опухоли поджелудочной железы, тимуса, щитовидной железы, предстательной железы и других органов.
2. Лабораторная диагностика (см. также гл. 12, п. IV)
а. Суточный ритм секреции кортизола. В норме максимальный уровень кортизола в сыворотке (5—30 мкг%) отмечается в 6:00—8:00, а минимальный (0—10 мкг%) — в 22:00—24:00. При гипофизарном синдроме Кушинга уровни кортизола в сыворотке и АКТГ в плазме на протяжении суток остаются постоянными. Для подтверждения диагноза и выяснения причины синдрома Кушинга проводят следующие лабораторные исследования.
б. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 больной принимает внутрь 1 мг дексаметазона; в 8:00 на следующее утро определяют уровень кортизола в сыворотке. Если уровень кортизола не падает ниже 5 мкг% (при синдроме Кушинга он обычно снижается лишь до 12 мкг%), проводят дальнейшие исследования.
в. Уровень свободного кортизола в моче. Экскреция кортизола с мочой (в норме 30—100 мкг/сут) повышена практически у всех больных с синдромом Кушинга. Если экскреция кортизола превышает 250 мкг/сут, диагноз синдрома Кушинга не вызывает сомнений. Синдром Кушинга диагностируют и в тех случаях, когда экскреция кортизола превышает 120 мкг/сут, а уровень кортизола в сыворотке не снижается под действием дексаметазона.
г. Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ в плазме и проводят длинную пробу с дексаметазоном (8 мг внутрь за 24 ч, после чего определяют содержание 17-ГКС в суточной моче). Нормальный или повышенный уровень АКТГ в плазме и снижение уровня 17-ГКС в суточной моче свидетельствуют о гипофизарном синдроме Кушинга. Высокая концентрация АКТГ в плазме и отсутствие снижения уровня 17-ГКС в суточной моче указывают на эктопическую продукцию АКТГ. Низкий уровень АКТГ в плазме и отсутствие снижения уровня 17-ГКС в суточной моче указывают на опухоль надпочечника.
д. Пробы с метирапоном, который блокирует превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. Здоровые люди и некоторые больные с гипофизарным синдромом Кушинга реагируют на метирапон повышением секреции АКТГ, а в моче увеличивается содержание 17-ГКС. При опухолях надпочечников и эктопической продукции АКТГ эта реакция отсутствует.
е. Другие исследования. Локализацию опухоли можно установить с помощью КТ и сцинтиграфии с 131I-холестерином. Отличить гипофизарный синдром Кушинга от эктопической продукции АКТГ помогает взятие крови из нижних каменистых синусов.
В. Осложнения и сопутствующие заболевания. У больных с синдромом Кушинга часто встречаются ожирение, гипогонадизм, артериальная гипертония с почечной недостаточностью, психические расстройства, грибковые инфекции, мышечная слабость.
Г. Лечение
1. Медикаментозное лечение. Временного улучшения можно добиться с помощью кетоконазола, метирапона и аминоглутетимида, которые ингибируют синтез кортикостероидов, а также противоопухолевого препарата митотана, оказывающего токсическое действие на кору надпочечников. Митотан применяют и при раке надпочечников.
2. Хирургическое лечение
а. При гипофизарном синдроме Кушинга проводят транссфеноидальную ревизию гипофиза и иссечение аденомы с помощью микрохирургической техники. Альтернативный способ — облучение гипофиза. После операции состояние быстро улучшается, но часто развивается дефицит АКТГ. Эффект облучения сказывается медленнее (почти через 18 мес), после него часто развивается гипопитуитаризм.
б. При надпочечниковом синдроме Кушинга, а иногда и при гипофизарном (неэффективность облучения или хирургического вмешательства) методом выбора становится адреналэктомия. Перед операцией необходимо устранить гипокалиемию и другие водно-электролитные нарушения. При сопутствующем сахарном диабете требуется особая тактика ведения (см. гл. 41, п. XII). Кроме того, перед операцией обязательно назначают кортикостероиды.
1) Операция. При кортикостероме и раке надпочечников проводят одностороннюю адреналэктомию. Если размеры опухоли менее 4 см, лучше использовать поясничный внебрюшинный доступ; в остальных случаях — передний чрезбрюшинный или боковой. При двусторонней гиперплазии надпочечников показана двусторонняя адреналэктомия.
2) Послеоперационный период. Всем больным назначают гидрокортизона натрия сукцинат (по 100 мг в/в каждые 8 ч). После двусторонней адреналэктомии нужна пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами (дозы глюкокортикоидов в пересчете на гидрокортизон должны составлять 20 мг утром и 10 мг вечером). После односторонней адреналэктомии суточную дозу глюкокортикоидов постепенно снижают до физиологического уровня (30 мг/сут в пересчете на гидрокортизон) в течение нескольких недель. Затем переходят к приему через день (см. гл. 12, п. XI.В). Такое лечение сводит к минимуму угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Дозу глюкокортикоидов нужно постепенно свести на нет в течение нескольких месяцев. Некоторым больным нужен также флудрокортизон (0,1 мг/сут внутрь). Осложнения операции: раневая инфекция, расхождение швов, изъязвление слизистой желудка и желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит, тромбоэмболические осложнения.
3) Прогноз при надпочечниковом и гипофизарном синдроме Кушинга в целом благоприятный. После операций на гипофизе и его облучения развивается гипопитуитаризм; после двусторонней адреналэктомии — надпочечниковая недостаточность. Такие больные нуждаются в пожизненной заместительной глюкокортикоидной терапии. Если двустороннюю адреналэктомию проводят при гипофизарном синдроме Кушинга, почти у 20% больных развивается синдром Нельсона. Он обусловлен ростом АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза и проявляется гиперпигментацией, головными болями, экзофтальмом и слепотой. Если синдром Кушинга обусловлен раком надпочечников, прогноз крайне неблагоприятный. Лечение митотаном, начатое сразу после адреналэктомии, помогает примерно 20% больных.
XXI. Феохромоцитома. Это опухоль мозгового вещества надпочечников и хромаффинных параганглиев симпатического ствола, секретирующая катехоламины. Феохромоцитома служит причиной 0,1—0,2% всех случаев артериальной гипертонии. 10% феохромоцитом злокачественны, 10% имеют двустороннюю локализацию и 10% располагаются вне надпочечников. Феохромоцитома может быть одним из проявлений МЭН типа IIa (медуллярный рак щитовидной железы, гиперпаратиреоз и феохромоцитома); она нередко встречается при нейроэктодермальных заболеваниях — нейрофиброматозе, синдроме Стерджа—Вебера, болезни Гиппеля—Линдау и туберозном склерозе. При этих наследственных синдромах, а также у детей чаще встречаются множественные феохромоцитомы.
А. Диагностика
1. Клиническая картина зависит от количества и вида секретируемых опухолью катехоламинов (адреналин, норадреналин, дофамин, их предшественники).
а. Жалобы: потливость, эмоциональная неуравновешенность, тревожность, головные боли, сердцебиение, приливы, боли в груди, запоры.
б. Осмотр и физикальное исследование: артериальная гипертония, тахикардия, бледность кожных покровов, лихорадка, пятна цвета кофе с молоком и иные признаки нейрофиброматоза, другие нейроэктодермальные заболевания, изредка — экзофтальм.
2. Лабораторная диагностика
а. Сначала определяют концентрацию метанефринов и ванилилминдальной кислоты в моче. Одна или обе пробы положительны более чем у 90% больных. Повышенный уровень свободного адреналина или свободного норадреналина в моче подтверждает диагноз. Оценивая результаты исследований, нужно помнить, что стресс повышает содержание катехоламинов до уровня, сопоставимого с тем, который бывает при феохромоцитоме (особенно при опухолях с низкой или непостоянной секреторной активностью).
б. Ложноположительные результаты при определении ванилилминдальной кислоты могут быть получены после употребления кофе, чая, шоколада, ванили, бананов, гвайфенезина, хлорпромазина и налидиксовой кислоты; при определении норадреналина и метанефринов — после приема метилдофы, некоторых средств от насморка (аэрозолей), хинидина, тетрациклина и некоторых флюоресцентных веществ.
в. Для феохромоцитомы характерны гипогликемия и глюкозурия.
г. Провокационные пробы опасны и редко бывают необходимыми. Если диагноз все еще неясен, проводят пробу с глюкагоном.
д. Лучший метод топической диагностики при локализации феохромоцитомы в надпочечниках — КТ, а при вненадпочечниковой локализации — сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином.
3. Локализация. Опухоли, секретирующие норадреналин, могут иметь эктопическую локализацию. Если же не менее 20% общего количества секретируемых катехоламинов приходится на адреналин, то опухоль локализуется в надпочечниках или в аортальном поясничном параганглии. Для злокачественных феохромоцитом, в отличие от доброкачественных, характерна секреция предшественников катехоламинов.
4. Дифференциальная диагностика. Исключают другие формы артериальной гипертонии, тиреотоксикоз, карциноидный синдром, маниакальный приступ и внутричерепные объемные образования, сопровождающиеся психическими нарушениями.
Б. Лечение
1. Медикаментозное лечение
а. Альфа-адреноблокатор феноксибензамин назначают по 10—40 мг внутрь 4 раза в сутки, начиная с небольшой дозы (1—3 мг/кг/сут, максимальная доза — 300 мг/сут).
б. Для быстрого снижения АД применяют фентоламин: вводят 1—2,5 мг в/в, затем переходят на инфузию со скоростью 1 мг/мин. Препарат можно принимать и внутрь, по 50 мг 4—6 раз в сутки, но лучше использовать феноксибензамин. Феноксибензамин действует дольше и обладает меньшими побочными эффектами.
в. Нитропруссид натрия — препарат выбора для нормализации АД во время операции. Раньше для этой цели применяли фентоламин. Нитропруссид натрия обладает еще более кратковременным действием, чем фентоламин, и не оказывает инотропного эффекта на сердце. Применяют в/в инфузию 0,01% раствора (50 мг нитропруссида в 250 мл 5% глюкозы).
г. Восстановление ОЦК (инфузионная терапия) в ходе лечения феноксибензамином.
д. Бета-адреноблокатор пропранолол, по 5—40 мг внутрь каждые 6 ч, применяют для устранения тахикардии и лечения аритмий. Препарат назначают только после начала лечения феноксибензамином.
2. Хирургическое лечение
а. Чтобы избежать артериальной гипотонии после удаления опухоли, необходимо в предоперационном периоде восстановить ОЦК и провести лечение феноксибензамином в течение 10—14 сут.
б. В ходе операции непрерывно регистрируют ЦВД, АД и ЭКГ.
в. Рекомендуется передний чрезбрюшинный доступ, поскольку феохромоцитомы часто бывают множественными и, кроме того, возможна вненадпочечниковая локализация.
г. Осложнения: аритмии, артериальная гипотония, кровотечение, последствия артериальной гипертонии (инсульт, почечная недостаточность, инфаркт миокарда).
В. Прогноз. Если опухоль доброкачественная, операция дает прекрасные результаты; послеоперационная летальность ниже 5%; АД нормализуется у 95% больных с артериальной гипертонией с кризовым течением и у 65% больных со стойкой артериальной гипертонией. При злокачественных феохромоцитомах прогноз неблагоприятный. Применяют феноксибензамин, метирозин, лучевую терапию, а также уничтожение оставшихся опухолевых клеток с помощью мета-131I-бензилгуанидина.
Вирилизация и феминизация
XXII. Общие сведения. Вирилизация и феминизация могут быть обусловлены врожденной гиперплазией коры надпочечников, аденомой и раком надпочечников, опухолями яичников и яичек, заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы, лечением андрогенами, прогестагенами и эстрогенами. Среди «надпочечниковых» причин вирилизации самая частая — врожденная гиперплазия коры надпочечников. Под этим названием объединяется несколько семейных заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием, обусловленных недостаточностью одного из ферментов синтеза кортикостероидов. Известны 6 вариантов врожденной гиперплазии коры надпочечников. Заболевание может проявиться в любом возрасте, но чаще всего оно имеет место уже при рождении. Для лечения псевдогермафродитизма при врожденной гиперплазии коры надпочечников применяют не адреналэктомию, а заместительную терапию кортикостероидами и пластические операции на наружных половых органах. Постнатальная вирилизация, обусловленная избытком надпочечниковых андрогенов, как правило, является следствием аденомы или рака надпочечника.
А. Диагностика и дифференциальная диагностика
1. Клиническая картина
а. Проявления вирилизации у новорожденных девочек объединяются термином псевдогермафродитизм и включают гипертрофию клитора и частичное или полное сращение губно-мошоночных складок. Без лечения ускоряются рост и созревание скелета, увеличивается мышечная масса, отмечается раннее лобковое оволосение (часто уже на втором году жизни), появляются угри, снижается тембр голоса. У новорожденных мальчиков увеличены половой член и мошонка. При постнатальной вирилизации у женщин отмечаются гирсутизм, гипертрофия клитора, алопеция, мужеподобная внешность, атрофия молочных желез, олигоменорея или аменорея.
б. Феминизирующие (эстрогенсекретирующие) опухоли у мужчин встречаются редко. Эстрогенсекретирующие опухоли яичек обычно удается пальпировать; они бывают болезненными и сопровождаются гинекомастией, угрями и иногда — артериальной гипертонией. Эстрогенсекретирующие опухоли могут приводить к атрофии яичек и полового члена.
2. Дифференциальная диагностика синдромов, обусловленных избытком андрогенов и сопровождающихся вирилизацией.
а. Патология яичников (синдром поликистозных яичников, гипертекоз, андрогенсекретирующие опухоли, в том числе гранулезоклеточные опухоли, лейдигома, эктопическая ткань надпочечников в яичниках, дисгерминома).
б. Патология надпочечников (гиперплазия коры надпочечников, аденома и рак надпочечников).
в. Патология гипоталамо-гипофизарной системы (акромегалия, синдром Морганьи).
г. Патология плаценты (при беременности, пузырном заносе, хориокарциноме).
д. Другие причины (лечение андрогенами и прогестагенами, опухоли тимуса, истинный гермафродитизм).
3. Лабораторная диагностика
а. При псевдогермафродитизме цитогенетическое исследование позволяет подтвердить женский пол ребенка.
б. Изменения уровней гормонов в крови и моче при врожденной гиперплазии коры надпочечников зависят от того, какой этап синтеза кортикостероидов нарушен. Чаще всего встречается недостаточность 21-гидроксилазы, что ведет к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. При недостаточности 11бета-гидроксилазы возрастает уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке. В обоих случаях в моче повышается содержание 17-кетостероидов, прегнантриола и тестостерона. При недостаточности 17альфа-гидроксилазы в моче снижаются уровни 17-кетостероидов и альдостерона и возрастает содержание кортикостерона и дезоксикортикостерона.
в. Длинная проба с дексаметазоном. Если дексаметазон (2—4 мг/сут в 4 приема на протяжении 7 сут) снижает уровень 17-кетостероидов до нормы, скорее всего имеет место врожденная гиперплазия коры надпочечников, а не вирилизирующая опухоль надпочечников.
г. Если вирилизация не сопровождается резким повышением уровня 17-кетостероидов, нужно определить содержание свободного тестостерона в сыворотке (верхняя граница нормы — 0,06 нмоль/л). Для вирилизирующих опухолей надпочечников характерен высокий базальный уровень тестостерона и его снижение более чем на 50% в ходе пробы с дексаметазоном. Нечувствительные к дексаметазону опухоли надпочечников встречаются очень редко. При патологии яичников уровень тестостерона не снижается под действием дексаметазона.
д. Для топической диагностики вирилизирующих и феминизирующих опухолей, которые обычно имеют крупные размеры, используют физикальное исследование, кульдоскопию, КТ и сцинтиграфию с 131I-холестерином.
Б. Лечение
1. Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Новорожденным назначают гидрокортизон, по 10—25 мг/сут внутрь или по 10—25 мг в/м 1 раз в 3 сут. Детям старшего возраста препарат назначают по 25—100 мг/сут внутрь. Дозу подбирают так, чтобы поддерживать нормальную скорость роста и нормальный уровень 17-кетостероидов в моче.
2. Опухоли. Показано хирургическое вмешательство. Вирилизирующие и феминизирующие опухоли надпочечников обычно односторонние. Используют передний чрезбрюшинный или боковой доступ. Ведение больного в предоперационном и послеоперационном периоде — такое же, как при адреналэктомии при синдроме Кушинга.
В. Прогноз. Если врожденную гиперплазию коры надпочечников распознают сразу после рождения и начинают лечение гидрокортизоном, метаболические нарушения исчезают, а вирилизация не прогрессирует. Пластические операции на наружных половых органах рекомендуется проводить в неонатальном периоде. Если причина вирилизации — опухоль надпочечника, после ее удаления заболевание также не прогрессирует, но проявления вирилизации, особенно низкий тембр голоса, иногда сохраняются. При раке надпочечников прогноз неблагоприятный.
Литература
1. Cady B, Rossi R (ed), Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands (3rd ed). Philadelphia: Saunders, 1991.
2. Clark O. Endocrine Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands. St. Louis: Mosby, 1985.
3. Clark O, Weber C (eds), Endocrine Surgery. Surg Clin North Am, 67:197, 1987. Philadelphia: Saunders.
4. Friesen S, Thompson N (eds), Surgical Endocrinology: Clinical Syndromes (2nd ed). Philadelphia: Lippincott, 1990.
5. Greenspan F (ed), Thyroid diseases. Med Clin North Am 75:1, 1991.
6. Greer M. The thyroid gland. In Comprehensive Endocrinology. New York: Raven, 1990.
7. Kaplan M (ed). Thyroid carcinoma. Endocrinol Metab Clin North Am, 19:469, 1990.
8. Kaye T, Crapo L. The Cushing syndrome: An update on diagnostic tests. Ann Intern Med 112:434, 1990.
9. Marcus R (ed). Hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am, 18:601, 1989.
10. Van Heerden JA (ed), Common Problems in Endocrine Surgery. Chicago: Year Book, 1989.
