Глава 49. Аутоиммунные полигландулярные синдромы
Д. Айзенбарт
I. Общие сведения
А. Определение. Это заболевания, характеризующиеся аутоиммунным поражением нескольких эндокринных желез и других органов.
Б. Этиология
1. Все аутоиммунные полигландулярные синдромы генетически детерминированы. Об этом в первую очередь свидетельствует семейный характер этих заболеваний. Например, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I поражает большинство братьев и сестер в одном поколении, а типа II — несколько поколений одной семьи.
2. Выявлены гены, определяющие предрасположенность к отдельным компонентам аутоиммунного полигландулярного синдрома. К ним относятся прежде всего гены HLA. Например, у больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II часто выявляются аллели HLA-DR3, -DR5 и -B8, характерные для аутоиммунных поражений щитовидной железы, а также аллели HLA-DR4 и HLA-DQB1*0302, характерные для поражения бета-клеток.
3. Предполагают, что существуют гены, мутации которых лежат в основе развития аутоиммунного полигландулярного синдрома в целом. Такие гены могут локализоваться как в области HLA, так и в других областях генома. Показано, что при аутоиммунном полигландулярном синдроме типа II часто встречаются аллели HLA-DR3 и HLA-DQB1*0201, причем частоты этих аллелей не зависят от того, какие заболевания входят в состав синдрома. Недавно на 21-й хромосоме был найден ген AIRE, регулирующий аутоиммунитет (21q22.3). Мутации этого гена обнаружены у многих больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I.
4. Пока не выяснено, почему разные аутоиммунные полигландулярные синдромы включают разные составляющие.
В. Патогенез. Генетические дефекты обусловливают не сами аутоиммунные полигландулярные синдромы или их компоненты, а предрасположенность к ним. Для проявления этих дефектов требуется воздействие негенетических пусковых факторов. В большинстве случаев многообразные нарушения проявляются не одновременно, а последовательно; иногда с интервалом в несколько лет. Например, первым симптомом аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I обычно бывает генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), а надпочечниковая недостаточность проявляется позже.
Г. Прогнозирование и профилактика
1. Если в семье имеются случаи аутоиммунного полигландулярного синдрома, можно рассчитать риск у родственников больных.
2. Обнаружив у больного одно из заболеваний — компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома, следует заподозрить наличие других скрытых заболеваний.
3. Выявляя генетические и иммунологические маркеры предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям — компонентам аутоиммунного полигландулярного синдрома, можно обнаруживать эти заболевания на доклинической стадии и проводить их профилактику.
II. Классификация (в порядке убывания распространенности)
А. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II (синдром Шмидта). В 1926 г. M. B. Schmidt описал двух больных с хроническим тиреоидитом и первичной надпочечниковой недостаточностью (болезнью Аддисона). В дальнейшем были обнаружены другие компоненты синдрома. В настоящее время принято различать следующие компоненты аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II:
1. Обязательные
а. Первичная надпочечниковая недостаточность (у всех больных).
б. Поражения щитовидной железы (у всех больных)
1) Хронический лимфоцитарный тиреоидит (у 95—97% больных).
2) Диффузный токсический зоб (у 3—5% больных).
2. Частые
а. Инсулинозависимый сахарный диабет (у 40—50% больных).
б. Первичный гипогонадизм (у 20—30% больных).
в. Миастения (у 20—30% больных).
г. Витилиго (у 15—25% больных).
3. Другие
а. Целиакия.
б. Аутоиммунный гастрит.
в. Алопеция.
г. Синдром мышечной скованности (см. гл. 49, п. II.Ж).
д. Серозиты.
е. Тимома.
Клиническим проявлением хронического лимфоцитарного тиреоидита обычно бывает гипотиреоз. На ранних стадиях заболевания гипотиреоз может быть скрытым. Диффузный токсический зоб проявляется тиреотоксикозом. У 50—70% больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II выявляются антитиреоидные аутоантитела, у 10—20% — аутоантитела к островковым клеткам, у 8—15% — аутоантитела к различным антигенам коры надпочечников. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II обычно поражает людей в возрасте 20—40 лет. Генетическим маркером предрасположенности к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа II является гаплотип HLA-DR3, HLA-DQB1*0201.
Риск развития отдельных компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II (в первую очередь — аутоиммунных поражений щитовидной железы) повышен при других синдромах, связанных с HLA-B8 и HLA-DR3, таких, как синдром Шегрена, изолированный дефицит IgA, дерматомиозит, хронический активный гепатит, герпетиформный дерматит.
Б. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа I
1. Основные компоненты синдрома: хронический генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых), гипопаратиреоз, первичная надпочечниковая недостаточность. Диагноз устанавливают при наличии любых двух заболеваний.
2. Другие компоненты: первичный гипотиреоз, хронический активный гепатит, синдром нарушенного всасывания, первичный гипогонадизм (первичная надпочечниковая недостаточность), витилиго, аутоиммунный гастрит, алопеция.
3. В отличие от типа II, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I обычно возникает уже в грудном возрасте. Первым проявлением его чаще всего бывает кандидоз.
4. Аллели HLA не детерминируют предрасположенность к аутоиммунному полигландулярному синдрому типа I. У некоторых больных имеются мутации гена AIRE на 21-й хромосоме (см. гл. 49, п. I.Б.3).
В. Синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б. Этот синдром характеризуется выраженной инсулинорезистентностью либо приступами тяжелой гипогликемии. У всех больных в сыворотке присутствуют аутоантитела к рецепторам инсулина. По этому признаку синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б отличают от синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, обусловленного внутриклеточными нарушениями передачи сигнала инсулина. При синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б сродство рецепторов на моноцитах к инсулину сильно снижено. Примерно у трети больных отмечаются и другие аутоиммунные расстройства. Проявления acanthosis nigricans: кожа гиперпигментирована, бархатистая на ощупь. Эти изменения сильнее всего выражены в подмышечных впадинах или кожных складках. Тяжелая гипогликемия обусловлена, вероятно, инсулиноподобным действием аутоантител к рецепторам инсулина.
Г. Синдром POEMS (аббревиатура английских слов: Polyneuropathy — полинейропатия, Organomegaly — спланхномегалия, polyEndocrinopathy — полиэндокринопатия, Myeloma proteins — моноклональная гаммапатия, Skin lesions — поражения кожи). Компоненты синдрома:
1. Тяжелая прогрессирующая сенсомоторная полинейропатия.
2. Эндокринные нарушения.
а. Первичный гипогонадизм (у 70% больных).
б. Аменорея у женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин.
в. Гиперпролактинемия.
г. Инсулинонезависимый сахарный диабет (у 50% больных).
3. Миеломная болезнь. Скопления плазматических клеток вызывают склеротические поражения костей. Кроме того, плазматические клетки образуют моноклональные IgG и IgA. После лучевой терапии костных поражений часто наступает временная ремиссия других проявлений синдрома, в том числе инсулинонезависимого сахарного диабета.
4. Поражения кожи: гиперпигментация, утолщение дермы, гирсутизм, потливость.
Д. Тимомы. Многие аутоиммунные заболевания, в том числе миастения, апластическая анемия, диффузный токсический зоб, инсулинозависимый сахарный диабет и первичная надпочечниковая недостаточность нередко сопровождаются тимомами.
Е. Синдромы, обусловленные аутоантителами к ионам и гормонам
1. Эти редкие синдромы обычно не имеют клинических проявлений и характеризуются прежде всего нарушением лабораторных показателей (концентраций ионов). Попытки нормализовать эти показатели могут неожиданно привести к тяжелым последствиям. Например, у многих больных миеломной болезнью появляются аутоантитела к Ca2+, прочно связывающие эти ионы. У таких больных уровень общего кальция значительно повышен, а уровень свободного кальция остается нормальным. Лечение, направленное на снижение уровня общего кальция, может привести к тетании.
2. Вероятно, существуют аутоантитела и к другим ионам.
3. Аутоантитела к тиреоидным гормонам повышают уровни общего T4 и общего T3 и затрудняют оценку функции щитовидной железы. С другой стороны, связывание T4 и T3 с аутоантителами может снижать их активность и приводить к гипотиреозу.
4. У некоторых больных с аутоиммунными эндокринными заболеваниями появляются поликлональные аутоантитела к эндогенному инсулину. При миеломной болезни образуются моноклональные аутоантитела к инсулину. Диссоциация комплексов инсулин—аутоантитело через несколько часов после приема пищи может вызвать приступ гипогликемии. Большинство таких случаев описано в Японии, что косвенно свидетельствует о генетической детерминированности этого синдрома.
Ж. Синдром мышечной скованности (stiff-man syndrome). Описано около 200 больных с этим неврологическим синдромом. Он характеризуется прогрессирующей ригидностью скелетных мышц и болезненными мышечными спазмами, иногда — опистотонусом. Другие компоненты синдрома — инсулинозависимый сахарный диабет (у 25—30% больных), эпилепсия (у 10—15%). Важнейшая черта синдрома мышечной скованности — наличие в сыворотке у большинства больных аутоантител к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000, характерных для инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II.Г).
III. Обследование
А. При подозрении на аутоиммунный полигландулярный синдром типа II руководствуются следующими правилами:
1. Соотношение частот отдельных компонентов аутоиммунного полигландулярного синдрома типа II в семьях с этим синдромом такое же, как среди населения, но риск каждого компонента в 10—100 раз выше.
2. Если у родственника больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II выявлено изолированное аутоиммунное эндокринное заболевание (например, первичная надпочечниковая недостаточность), следует искать другие, скрытые компоненты синдрома. Если в местности, где проживает больной, повышена распространенность инсулинозависимого сахарного диабета, надо исключить его и у больного.
3. Скрытые эндокринные заболевания имеются у 1 из 6 родственников больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II. Наиболее вероятен гипотиреоз. Поэтому у больных и их родственников нужно оценивать функцию щитовидной железы каждые 5 лет (а при наличии жалоб и симптомов даже чаще).
4. Чтобы выявить больных и родственников с наибольшим риском заболевания, можно типировать аллели HLA и определять органоспецифические аутоантитела, но самым дешевым способом обследования пока остается внимательное изучение анамнеза и физикальное исследование, направленное на выявление признаков заболеваний, входящих в состав синдрома.
5. Мы разработали простую памятку для родственников больных. Она помогает своевременно выявлять скрытые заболевания (см. табл. 49.1).
6. Чтобы оценить риск инсулинозависимого сахарного диабета, обычно определяют аутоантитела к островковым клеткам. Эти аутоантитела появляются в сыворотке задолго до клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II.Г.1). Надо учитывать, что аутоантитела к островковым клеткам у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II отличаются от аналогичных аутоантител у больных инсулинозависимым сахарным диабетом без сопутствующих аутоиммунных заболеваний.
а. У родственников больных инсулинозависимым сахарным диабетом без сопутствующих аутоиммунных заболеваний обычно выявляются нерестриктированные аутоантитела, т. е. аутоантитела, реагирующие со многими антигенами островковых клеток. Кроме того, нерестриктированные аутоантитела невидоспецифичны, т. е. распознают антигены островковых клеток человека и животных разных видов.
б. У родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II чаще имеются рестриктированные аутоантитела, реагирующие с отдельными антигенами островковых клеток. Рестриктированные аутоантитела видоспецифичны (см. рис. 49.1).
в. Предполагают, что аутоантитела к островковым клеткам у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II представлены главным образом аутоантителами к изоформе глутаматдекарбоксилазы с молекулярной массой 65 000.
г. Наличие аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II далеко не всегда свидетельствует об аутоиммунной реакции против бета-клеток. Появление таких аутоантител может быть обусловлено, например, аутоиммунной реакцией против ГАМКергических нейронов, содержащих большие количества глутаматдекарбоксилазы (как при синдроме мышечной скованности). Нередко выявление аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II приводит к неправильному диагнозу скрытого инсулинозависимого сахарного диабета.
7. Диагноз скрытого инсулинозависимого сахарного диабета (доклинического периода инсулинозависимого сахарного диабета) у родственников больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа II не вызывает сомнений, если обнаружено несколько типов аутоантител к антигенам бета-клеток и нарушена секреция инсулина при в/в тесте на толерантность к глюкозе (см. гл. 43, п. II.Д). Напомним, что нарушения секреторной реакции бета-клеток на в/в введение глюкозы проявляются гораздо раньше, чем нарушения секреторной реакции на прием глюкозы внутрь.
Б. Первым проявлением аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I часто бывает генерализованный гранулематозный кандидоз (кандидоз кожи и слизистых). Кандидоз отмечается почти у всех больных моложе 20 лет. Кандидоз, впервые появляющийся у взрослых больных, нередко бывает обусловлен тимомой или иммунодефицитом (например, СПИДом). У ближайших родственников больного аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I риск заболеваний, входящих в состав синдрома, весьма высок. Поэтому необходимы регулярные обследования для выявления гипокальциемии, дефицита кортизола и изменений активности печеночных ферментов.
В. Аутоантитела к рецепторам инсулина могут вызывать выраженную гиперинсулинемию, инсулинорезистентность либо приступы гипогликемии натощак. Аутоантитела к рецепторам инсулина определяют в специализированных лабораториях.
Г. Рентгенография позволяет выявить склеротические поражения костей у больных с синдромом POEMS и назначить лучевую терапию.
Д. Больным с апластической анемией или миастенией и сопутствующим аутоиммунным эндокринным заболеванием показана КТ грудной клетки для выявления тимомы. Тимэктомия позволяет добиться временной ремиссии заболевания.
Е. Если при обследовании оказалось, что общее содержание каких-либо гормонов или ионов значительно превышает норму, но клинические проявления избытка этих веществ отсутствуют, следует заподозрить наличие соответствующих аутоантител. Чтобы установить диагноз, определяют уровни свободных гормонов или ионов и направляют пробы сыворотки в специализированные лаборатории для выявления аутоантител. Отличить аутоантитела к эндогенному инсулину от антител, образующихся в ответ на экзогенный инсулин, очень трудно; для этого требуются сложные методики.
IV. Лечение
А. Чтобы предупредить гипоадреналовый криз у больных с нелеченной первичной надпочечниковой недостаточностью и гипотиреозом, стероиды назначают до начала заместительной терапии левотироксином. Считается, что левотироксин ускоряет метаболизм остаточного кортизола и тем самым усугубляет надпочечниковую недостаточность. Главная задача ведения больных аутоиммунным полигландулярным синдромом типа I и II и их родственников — выявление доклинических стадий гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности и аутоиммунного гастрита.
Б. Течение заболеваний, обусловленных аутоантителами к рецепторам инсулина, непредсказуемо. У одних больных наблюдаются ремиссии, у других возникают приступы тяжелой гипогликемии, третьим не помогает даже в/в инфузия больших доз инсулина. В некоторых случаях неплохие результаты дает плазмаферез. Другие методы иммунотерапии разработаны недостаточно.
В. Лечение при синдроме POEMS должно быть направлено в первую очередь на устранение плазмоцитомы. Лучевая терапия позволяет добиться регрессии опухоли и обеспечить длительную ремиссию. Инсулинонезависимый сахарный диабет поддается лечению малыми дозами инсулина (п/к инъекции).
Г. Удаление тимомы, проведенное опытным хирургом, обеспечивает, по крайней мере, временную ремиссию у больных с тяжелыми нарушениями аутоиммунитета.
Д. При синдромах, обусловленных аутоантителами к гормонам или ионам, необходимость в заместительной терапии часто отсутствует, поскольку концентрации свободных гормонов или ионов остаются нормальными.
Е. В настоящее время проводятся программы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета (см. гл. 43, п. II). Первичная профилактика включает мероприятия, проводимые в доклиническом периоде инсулинозависимого сахарного диабета. По нашему мнению, самый простой способ первичной профилактики — это прием малых доз инсулина внутрь либо введение малых доз инсулина п/к. В экспериментах на животных с генетически детерминированным сахарным диабетом показано, что такое лечение предотвращает аутоиммунный инсулит. Важнейшие этапы первичной профилактики инсулинозависимого сахарного диабета — это выявление лиц в доклиническом периоде болезни и прогнозирование ее развития путем определения аутоантител к различным антигенам островковых клеток. При прогнозировании инсулинозависимого сахарного диабета у больных с аутоиммунными полигландулярными синдромами и их родственников необходимо учитывать особенности аутоантител при этих синдромах.
Литература
1. Ahonen P, et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1830, 1990.
2. Annesley TM, et al. Artifactual hypercalcemia in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 57:572, 1982.
3. Bardwick PA, et al. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly endocrinopathy, M protein and skin changes: The POEMS syndrome. Medicine 59:311, 1980.
4. Combs RM. Malignant thymoma, hypothyroidism and immune disorder. South Med J 61:337, 1968.
5. Eisenbarth GS, Jackson R. The immunoendocrinopathy syndromes. In D Foster, P Wilson (eds), Williams Textbook of Endocrinology (8th ed). Philadelphia: Saunders, 1991.
6. Genovese S, et al. Distinct cytoplasmic islet cell antibodies with different risks for type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 35:385, 1992.
7. Gianani R, et al. Prognostically significant heterogeneity of cytoplasmic islet cell antibodies in relatives of patients with type I diabetes. Diabetes 41:347, 1992.
8. Goldman J, et al. Characterization of circulating insulin and proinsulin-binding antibodies in autoimmune hypoglycemia. J Clin Invest 63:1050, 1979.
9. Kahn CR, Harrison LC. Insulin receptor autoantibodies. In PJ Randle, DF Steiner, WJ Whelan (eds), Carbohydrate Metabolism and Its Disorders (vol III). London: Academic, 1981. Pp. 279.
10. Keller RJ, et al. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. Lancet 341:927, 1993.
11. Moroz LA, et al. Thyroid disease with monoclonal (immunoglobulin G) antibody to triiodothyronine and thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 56:1009, 1983.
12. Nagamine K, et al. Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet, 174:393, 1997.
13. Neufeld N, et al. Two types of autoimmune Addison's disease associated with difference polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 60:355, 1981.
14. Pugliese A, et al. Genetics of susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes in stiff-man syndrome. Lancet 344:1027, 1994.
