Глава 50. Лечение гормонально-зависимых опухолей
Э. Скали, А. Комару-Скали
Рак предстательной железы
I. Общие сведения. Рак предстательной железы — самое распространенное злокачественное новообразование у мужчин. В США ежегодно регистрируют 122 000 новых случаев; каждый год умирает 32 000 больных. Среди причин смерти от онкологических заболеваний у мужчин старше 55 лет рак предстательной железы занимает второе место (на первом месте — рак легкого). Примерно в 70% случаев рак предстательной железы является андрогензависимым.
II. Клиническая классификация. Ранее применяли классификацию Whitmore—Jewett. Сегодня чаще пользуются международной классификацией злокачественных новообразований (системой TNM). Обе классификации приведены в см. табл. 50.1. В последнее время, благодаря обнаружению серологических и метаболических маркеров рака предстательной железы, появилась возможность более точно определять стадии развития опухоли.
III. Обследование
А. Пальцевое ректальное исследование — самый простой и дешевый метод раннего выявления рака предстательной железы. Чувствительность этого метода — 80%, специфичность — 50%. При раке предстательной железы пальпируется плотное образование с неровной поверхностью; при аденоме предстательная железа увеличена, гладкая; при хроническом простатите болезненная, дряблая, имеет неоднородную консистенцию. Пальцевое ректальное исследование позволяет обнаружить рак предстательной железы на более поздних стадиях, чем T1c. Поэтому у 80% больных с пальпируемой опухолью имеются метастазы.
Б. Биохимические маркеры рака предстательной железы
1. Специфический простатический антиген обнаруживается в сыворотке у 95% больных раком предстательной железы. Он появляется в сыворотке задолго до клинических проявлений опухоли (на стадиях T1b—T1c). Специфический простатический антиген может выявляться и при аденоме предстательной железы, и даже при обострении простатита, однако в этих случаях его титр гораздо ниже, чем при раке. Таким образом, высокий титр специфического простатического антигена позволяет диагностировать первичный рак предстательной железы. При низких титрах показана аспирационная биопсия предстательной железы. Титр возрастает пропорционально росту опухоли и резко увеличивается при метастазировании.
2. Кислая фосфатаза — менее чувствительный маркер. Выявление этого маркера не позволяет диагностировать рак предстательной железы. Уровень кислой фосфатазы увеличивается при распространении опухоли за пределы капсулы железы и при метастазировании. Кислая фосфатаза может появляться в сыворотке и при аденоме предстательной железы.
3. Для оценки результатов лечения и для выявления рецидивов измеряют уровень специфического простатического антигена.
В. Ректальное УЗИ в сочетании с определением специфического простатического антигена — более чувствительный метод, чем пальцевое ректальное исследование.
Г. Аспирационная биопсия предстательной железы показана в следующих случаях:
1. При пальцевом ректальном исследовании обнаружена опухоль.
2. В сыворотке обнаружен специфический простатический антиген.
3. Обнаружено новообразование предстательной железы при УЗИ.
4. Острая задержка мочи.
Д. КТ и МРТ могут быть использованы для выявления метастазов в тазовых лимфоузлах. Для оценки размеров и распространенности первичной опухоли лучше использовать пальцевое ректальное исследование в сочетании с УЗИ.
Е. Тазовая лимфаденэктомия. Самый надежный способ обнаружения метастазов — иссечение лимфоузлов таза. Таким путем можно точно определить стадию заболевания.
Ж. Сцинтиграфия костей с 99mTc или 68Gl — чувствительный метод выявления отдаленных метастазов. Однако этот метод неспецифичен и должен сочетаться с рентгенографией.
IV. Лечение
А. Хирургическое лечение. На стадиях T1b—T2c рекомендуется радикальная простатэктомия по P. C. Walsh. После этой операции потенция сохраняется у 50—80% больных.
Б. Лучевая терапия — альтернативный способ лечения на стадиях T1b—T2c. Ее применяют и для лечения первичной опухоли на стадиях T3a—T3c.
В. Двусторонняя орхиэктомия применяется на стадиях T3—M1 с целью полной блокады андрогенов.
Г. Гормональная терапия
1. Основной принцип гормональной терапии на стадиях T3—M1 — торможение или полная блокада секреции андрогенов, от которых зависит рост опухоли. Способы гормональной терапии:
а. Эстрогены (например, диэтилстильбэстрол внутрь, 1—3 мг/сут).
б. Антиандрогены (ципротерона ацетат, нилутамид, флутамид).
в. Прогестагены (мегестрола ацетат).
г. Аналоги гонадолиберина.
Торможение или прекращение секреции андрогенов в яичках дает очень хорошие результаты, особенно на ранних этапах лечения. Однако хирургическая кастрация связана с тяжелыми переживаниями, а эстрогены оказывают сильное токсическое действие на печень, молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Клинические исследования показали, что среди больных, получавших по 5 мг/сут диэтилстильбэстрола, значительно повысилась смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Аналоги гонадолиберина
а. Механизм действия. В норме гонадолиберин секретируется в гипоталамусе не непрерывно, а импульсно. Импульсное воздействие гонадолиберина активирует гонадотропные клетки аденогипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и ФСГ. Аналоги гонадолиберина влияют на гонадотропные клетки так же, как природный гормон, но активность их в 50—100 раз выше, а действие более продолжительное. При длительном применении аналоги гонадолиберина угнетают гонадотропные клетки аденогипофиза и клетки Лейдига. Кроме того, аналоги гонадолиберина нетоксичны.
б. Препараты
1) Трипторелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-D-Трп-Лей-Арг-Про-Гли-NH2 (D-Трп-6-гонадолиберин).
2) Бусерелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-D-Сер(But)-Лей-Арг-Про-этиламид.
3) Лейпрорелина ацетат. Структура: D-Лей-6-Дез-Глу-10-гонадолиберин-этиламид.
4) Гозерелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-Сер(But)-Лей-Арг-Про-АзоГли-NH2.
в. Схемы лечения. Первоначально эти препараты вводили п/к или в/м в дозах от 100 мкг/сут до 20 мг/сут или интраназально 2—3 раза в сутки. Позднее разработали препараты пролонгированного действия. Лечение пролонгированными препаратами дает лучшие результаты и удобнее для больного, чем ежедневные инъекции. Существуют две лекарственные формы пролонгированных препаратов:
1) Микрокапсулы из полимеров, распадающихся в организме, таких, как поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Суспензию, содержащую такие микрокапсулы, вводят в/м 1 раз в месяц.
2) Макрокапсулы, которые имплантируют п/к путем инъекции.
г. Побочные эффекты длительного лечения аналогами гонадолиберина обусловлены дефицитом андрогенов и включают импотенцию, утрату полового влечения и приливы. Имеются единичные сообщения о временном обострении заболевания в первую неделю после начала лечения. Ни разу не были отмечены гинекомастия или тромбоэмболия. Больные прекрасно переносят аналоги гонадолиберина. Если им предоставляют выбор между орхиэктомией и назначением аналогов гонадолиберина, более 70% предпочитают медикаментозное лечение.
Д. Химиотерапия. Для паллиативного лечения метастазирующего рака предстательной железы при безуспешности гормональной терапии, а также при опухолях, резистентных к гормонам, применяют циклофосфамид в комбинации с доксорубицином и цисплатином.
Е. Другие способы лечения. Иногда применяют аналоги гонадолиберина в комбинации с антиандрогенами нилутамидом или флутамидом. Такое лечение полностью блокирует секрецию андрогенов, однако не доказано, что оно более эффективно, чем лечение только аналогами гонадолиберина. Тем не менее в первые 2—3 нед лечения аналогами гонадолиберина рекомендуется добавлять антиандрогены, чтобы предотвратить бурное метастазирование. Предполагают, что вспышка метастазирования в начале лечения аналогами гонадолиберина обусловлена временным повышением уровня тестостерона.
Ж. Оценка эффективности лечения аналогами гонадолиберина. Критерии оценки субъективных и объективных улучшений были разработаны на основании результатов Национальной американской программы по раку предстательной железы.
1. Субъективные улучшения: ослабление или исчезновение боли в костях через 4—8 нед после начала лечения, повышение трудоспособности, улучшение аппетита, прибавка в весе.
2. Объективные улучшения:
а. Восстановление проходимости мочевых путей и снижение остаточного объема мочи.
б. Уменьшение предстательной железы по данным УЗИ или КТ.
в. Уменьшение числа и степени поражений костей по данным сцинтиграфии; снижение уровня или исчезновение специфического простатического антигена и кислой фосфатазы.
3. Гормональные реакции
а. Уровень тестостерона в первые дни после начала лечения обычно повышается, а через неделю начинает снижаться. На 3-й неделе уровень тестостерона резко падает, а через 4—6 нед становится таким же, как у больных после орхиэктомии.
б. При длительном лечении аналогами гонадолиберина существенно снижаются также уровни ЛГ и ФСГ.
З. Данные Национальной американской программы по раку предстательной железы показывают, что лечение этой опухоли на стадиях T3—M1 аналогами гонадолиберина вызывает объективное улучшение или даже полную ремиссию. Вместе с тем известно, что все способы паллиативного лечения, направленного на блокаду андрогенов (орхиэктомия, эстрогены, антиандрогены, прогестагены, аналоги гонадолиберина), в большинстве случаев позволяют добиться лишь временной ремиссии. Рецидив обычно наступает через 1,5—3 года. В поисках средств, замедляющих или предупреждающих рецидивы, ведутся интенсивные экспериментальные исследования. В частности, испытывают комбинации аналогов гонадолиберина с аналогами соматостатина и синтетические пептиды — антагонисты гонадолиберина.
Рак молочной железы
V. Общие сведения. Примерно 30% злокачественных новообразований молочной железы у женщин эстрогензависимы. Эффективность гормональной терапии зависит от количества рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевых клетках: чем больше рецепторов, тем успешнее лечение. Эксперименты на грызунах показали, что аналоги и антагонисты гонадолиберина угнетают секрецию ЛГ, ФСГ и эстрогенов и могут применяться для лечения эстрогензависимого рака молочной железы.
VI. Клинические исследования
А. В 1979 г. были начаты первые клинические испытания аналогов гонадолиберина. В испытаниях участвовали больные в пре- и постменопаузе с раком молочной железы на стадиях T2N1M0—T3N0M0. Использовали трипторелин, бусерелин, лейпрорелина ацетат и гозерелин. Все аналоги вызывали объективное улучшение у большинства больных в пременопаузе с рецептор-положительными опухолями и у некоторых больных в постменопаузе. В последнем случае механизмы терапевтического эффекта аналогов гонадолиберина не совсем ясны. Вероятно, они могут действовать непосредственно на опухолевые клетки. Показано, что аналоги гонадолиберина тормозят рост клеток рака молочной железы in vitro и что на культивируемых клетках и на клетках первичных опухолей присутствуют рецепторы гонадолиберина. Тем не менее аналоги гонадолиберина рекомендуется назначать прежде всего больным в пременопаузе. У таких больных можно добиться подавления секреции яичниковых эстрогенов.
Б. Лучшие результаты дает применение пролонгированных форм трипторелина, лейпрорелина ацетата, бусерелина и гозерелина (см. гл. 50, п. IV.Г.2.в). Пролонгированные препараты вводят в/м или п/к 1 раз в месяц. Они обеспечивают более выраженное снижение уровня гонадотропных гормонов и эстрогенов, чем обычные аналоги гонадолиберина. Окончательное суждение об эффективности пролонгированных препаратов пока не составлено, поскольку не накоплены данные о частоте и длительности ремиссий. M. R. Williams и соавт. наблюдали ремиссию рака молочной железы после лечения обычным гозерелином у 31% больных в пременопаузе. Регрессии подвергались преимущественно хорошо дифференцированные, медленно растущие рецептор-положительные опухоли (53%). Позднее M. Kaufmann и соавт. сообщили, что пролонгированная форма гозерелина вызывает ремиссию у 53% больных в пременопаузе. R. J. Santeen и соавт. провели анализ данных многих исследований и заключили, что объективное улучшение после лечения аналогами гонадолиберина наблюдается у 41% случайно выбранных больных в пременопаузе и у 51% больных в пременопаузе с рецептор-положительными опухолями.
В. Таким образом, аналоги гонадолиберина показаны больным с эстрогензависимыми рецептор-положительными опухолями. Предполагают, что антагонисты гонадолиберина будут более эффективны, чем его аналоги.
Рак яичников
Рост этой опухоли зависит от гонадотропных гормонов. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что подавление секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина тормозит рост рака яичников. H. Parmar и соавт. сообщили, что длительное лечение пролонгированной формой трипторелина позволяет добиться объективного улучшения и частичной ремиссии примерно у 30% больных с раком яичников на стадиях 3—4. Поскольку трипторелин нетоксичен, его назначают при непереносимости или безуспешности химиотерапии.
Рак поджелудочной железы
Прогноз при раке экзокринного отдела поджелудочной железы крайне неблагоприятный. Рак поджелудочной железы может быть чувствительным не только к факторам роста, но и к половым гормонам. В 1984 г. в опытах на животных мы установили, что трипторелин и соматостатин тормозят рост рака поджелудочной железы. Основываясь на этих результатах, мы применили трипторелин для лечения больных с неоперабельным раком поджелудочной железы 3-й и 4-й стадий. У некоторых больных отмечалось объективное улучшение, регрессия опухоли; повысилась выживаемость. Однако трипторелин нельзя считать препаратом выбора для лечения рака поджелудочной железы. Предварительные клинические испытания аналога соматостатина RC-160 показали, что этот препарат вызывает объективное улучшение у больных с раком поджелудочной железы III и IV стадий, позволяет значительно снизить дозы анальгетиков, а в отдельных случаях приводит к регрессии опухоли и к увеличению продолжительности жизни больных.
Литература
1. American Joint Committee on Cancer. In OH Beahrs, MH Myers (eds), Manual for Staging of Cancer. Philadelphia: Lippincott, 1983.
2. Boring CC, et al. Cancer statistics, 1991. CA 41:19, 1991.
3. Catalona WJ, Avioli LV. Diagnosis, staging, and surgical treatment of prostatic carcinoma. Arch Intern Med 147:361, 1987.
4. Chadwick DJ, et al. Pilot study of screening for prostate cancer in general practice. Lancet 338:613, 1991.
5. Cooner WH, et al. Clinical application of transrectal ultrasonography and prostate specific antigen in the search for prostate cancer. J Urol 139:758, 1988.
6. Crawford ED. Hormonal therapy of prostatic carcinoma: Defining the challenge. Cancer 66:1035, 1990.
7. Crawford ED, et al. Leuprolide with and without flutamide in advanced prostate cancer. Cancer 66:1039, 1990.
8. Fekete M, et al. Characteristics and distribution of receptors for [D-Trp6]-luteinizing hormone-releasing hormone, somatostatin, epidermal growth factor, and sex steroids in 500 biopsy samples of human breast cancer. J Clin Lab Anal 3:137, 1989.
9. Geller J, Albert JD. Comparison of various hormonal therapies for prostatic carcinoma. Semin Oncol 10(suppl 4):34, 1983.
10. Gittes RF. Carcinoma of the prostate. N Engl J Med 324:236, 1991.
11. Gonzalez-Barcena D, et al. Influence of D-Trp-6-LH-RH on the survival time in patients with advanced pancreatic cancer. Biomed Pharmacother 43:313, 1989.
12. Gonzalez-Barcena D, et al. Response to D-Trp-6-LH-RH in advanced adenocarcinoma of pancreas. Lancet 2:154, 1986.
13. Harvey HA, et al. LH-RH analogs for human mammary carcinoma. In BH Vickery et al. (eds), LHRH and its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications. Boston: Kluwer Academic, 1984. P. 329.
14. Hricak H. Noninvasive imaging for staging of prostate cancer: Magnetic resonance imaging, computed tomography, and ultrasound. In NCI monographs (no. 7). Washington, DC: Government Printing Office, 1988:31. (NIH publication no. 88).
15. Iversen P, et al. A phase III trial of Zoladex and Flutamide versus orchiectomy in the treatment of patients with advanced carcinoma of the prostate. Cancer 66:1058, 1990.
16. Kaufmann M, et al. The German zoladex trial group: Goserelin, a depot gonadotropin releasing hormone agonist in the treatment of premenopausal patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 7:1113, 1989.
17. Keuppens F, et al. Zoladex and flutamide versus bilateral orchiectomy. A randomized phase III EORTC 30853 study. Cancer 66:1045, 1990.
18. Klijn JGM, et al. LHRH agonist treatment in clinical and experimental human breast cancer. J Steroid Biochem 23:867, 1985.
19. Kuhn JM, et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Engl J Med 321:413, 1984.
20. Nicholson RI, et al. Review of the endocrine actions of LHRH analogs in premenopausal women in breast cancer. Horm Res 32:198, 1989.
21. Parmar H, et al. Randomized controlled study of orchidectomy vs. long-acting D-Trp-6-LH-RH microcapsules in advanced prostatic carcinoma. Lancet ii:1201, 1985.
22. Parmar H, et al. Response to [D-Trp6]-LHRH (Decapeptyl) microcapsules in advanced ovarian cancer. BMJ 296:1229, 1988.
23. Perez CA, et al. Carcinoma of the Prostate. In VT DeVita, Jr, S Hellman, SA Rosenberg. Cancer Principles and Practice of Oncology (3rd ed). Philadelphia: Lippincott, 1989. Pp. 1023.
24. Plowman PN, et al. Remission of postmenopausal breast cancer during treatment with the luteinizing hormone releasing hormone agonist ICI 118630. Br J Cancer 54:903, 1986.
25. Poston GJ, et al. Phase one study on the use, and tolerance of somatostatin analogue RC-160 in the treatment of patients with advanced exocrine pancreatic cancer. Pancreatic Society Meeting, November 16, 1990. Gut 32:A342-A344, 1991.
26. Redding TW, Schally AV. Inhibition of growth of pancreatic carcinomas in animal models by analogs of hypothalamic hormones. Proc Natl Acad Sci USA 81:248, 1984.
27. Santeen RJ, et al. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocr Rev, 11:221, 1990.
28. Scardino PT, et al. Staging of prostate cancer: Value of ultrasonography. Urol Clin North Am 16:713, 1989.
29. Schally AV, et al. Analogs of LHRH: The present and the future. In VH Vickery, B Lunenfeld (eds), Basic Aspects: GnRH Analogues in Cancer and in Human Reproduction. Boston: Kluwer Academic, 1989. Vol 1. P. 5.
30. Schally AV. Antitumor effects of analogs of LH-RH and Somatostatin: Experimental and clinical studies. J Steroid Biochem 37:1061, 1990.
31. Schally AV, et al. Antitumor effects of analogs of hypothalamic hormones in endocrine dependent cancers. Proc Soc Exp Biol Med 175:259, 1984.
32. Schally AV, et al. Potential use of luteinizing hormone-releasing hormones in the treatment of hormone-sensitive neoplasms. Cancer Treat Rev 68:281, 1984.
33. Schroeder FH, et al. Metastatic cancer of the prostate managed with buserelin versus buserelin plus cyproterone acetate. J Urol 137:912, 1987.
34. Sharifi R, Soloway M. Leuprolide study group: Clinical study of leuprolide depot formulation in the treatment of advanced prostate cancer. J Urol 143:68, 1990.
35. Sogani PC, et al. Experience with flutamide in patients with advanced prostatic cancer without prior endocrine therapy. Cancer 54:744, 1984.
36. Stamey TA, et al. Prostate specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. II: Radical prostatectomy patients. J Urol 141:1076, 1989.
37. Szende B, et al. Growth inhibition of MXT mammary carcinoma by enhancing programmed cell death (apoptosis) with analogs of LH-RH and somatostatin. Breast Cancer Res Treat 14:307, 1989.
38. Szende B, et al. Growth inhibition of mouse MXT mammary tumor by the luteinizing hormone-releasing hormone antagonist SB-75. J Natl Cancer Inst 82:513, 1990.
39. Tolis G, et al. Tumor growth inhibition in patients with prostatic carcinoma treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists. Proc Natl Acad Sci USA 79:1658, 1982.
40. Walker KJ, et al. Preliminary endocrinological evaluation of a sustained-release formulation of the LH-Releasing hormone agonist D-Ser(But)6Azgly10LH-RH in premenopausal women with advanced breast cancer. J Endocrinol 111:349, 1986.
41. Walsh PC, et al. Potency following radical prostatectomy with wide unilateral excision of the neurovascular bundle. J Urol 138:823, 1987.
42. Williams MR, et al. The use of an LH-RH agonist (ICI 118630, Zoladex) in advanced premenopausal breast cancer. Br J Cancer 53:629, 1986.
