Глава 7. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона
Х. Имам, Д. Сауэрс
Физиология АДГ
I. Синтез и транспорт. АДГ образуется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. АДГ синтезируется в виде предшественника — препроАДГ, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в проАДГ. В составе нейросекреторных гранул проАДГ транспортируется по аксонам нейронов гипоталамуса в нейрогипофиз. Во время перемещения гранул происходит процессинг проАДГ: он расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид с молекулярной массой около 1100) и белок нейрофизин. Гранулы, содержащие АДГ и нейрофизин, накапливаются в терминальных расширениях аксонов в нейрогипофизе. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь происходит путем экзоцитоза и опосредуется кальций-зависимым механизмом. Поскольку в крови и тканевой жидкости АДГ не связан с нейрофизином, он легко проникает сквозь стенки капилляров почечных клубочков. Разрушается АДГ в головном мозге, печени и почках.
II. Действие. Антидиуретическое действие — важнейшая функция АДГ. Основной мишенью АДГ являются клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. На базолатеральной мембране этих клеток расположены рецепторы АДГ типа V2, сопряженные с аденилатциклазой. Проницаемость клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды определяется числом водных каналов в апикальной мембране. В отсутствие АДГ число водных каналов невелико и эпителий практически непроницаем для воды, поэтому из организма выводится большое количество гипотонической мочи. Присоединение АДГ к рецепторам активирует аденилатциклазу; образующийся цАМФ стимулирует встраивание водных каналов в апикальную мембрану, и эпителий становится проницаемым для воды, что обеспечивает ее пассивную реабсорбцию в гипертоническое мозговое вещество почек. АДГ обладает также сосудосуживающим действием, но в физиологических концентрациях он не влияет на АД. Вазопрессорный эффект проявляется при выбросе больших количеств АДГ на фоне резкого падения АД (при кровопотере, шоке).
III. Регуляция секреции
А. Осмоляльность плазмы. В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию АДГ и жажду, является осмоляльность плазмы. Осморецепторы гипоталамуса весьма чувствительны к колебаниям осмоляльности: ее сдвиг всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ.
1. Гипоосмоляльность. Когда осмоляльность плазмы становится ниже порогового уровня (около 280 мосмоль/кг), секреция АДГ тормозится. Это приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение осмоляльности плазмы, даже при значительном потреблении воды.
2. Гиперосмоляльность. При повышении осмоляльности плазмы секреция АДГ усиливается (см. рис. 7.1). Когда осмоляльность достигает приблизительно 295 мосмоль/кг, концентрация АДГ становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи < 2 л/сут; осмоляльность мочи > 800 мосмоль/кг). Одновременно активируется и механизм утоления жажды, что приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма.
3. Чувствительность рецепторов гипоталамуса к различным растворенным в плазме веществам неодинакова. Самые сильные стимуляторы секреции АДГ — ионы натрия и анионы, образующиеся при диссоциации солей натрия. Глюкоза стимулирует секрецию АДГ лишь в отсутствие инсулина; мочевина незначительно стимулирует или вообще не стимулирует секрецию АДГ.
4. Зависимость между уровнем АДГ и осмоляльностью плазмы выражается формулой: концентрация АДГ (нг/л) = 0,38 ґ [осмоляльность плазмы (мосмоль/кг) – 280]. В соответствии с этой формулой максимально концентрированная моча образуется при осмоляльности плазмы 290—292 мосмоль/кг и концентрации АДГ в плазме 5—6 нг/л.
Б. ОЦК. Секреция АДГ зависит от ОЦК и регулируется барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления).
1. Рефлексы с барорецепторов легочной артерии тормозят секрецию АДГ. Гиперволемия или растяжение легочной артерии катетером Свана—Ганца стимулирует эти рецепторы и вызывает снижение секреции АДГ. Наоборот, гиповолемия усиливает секрецию АДГ.
2. Барорецепторная система регуляции менее чувствительна, чем осморецепторная: для стимуляции секреции АДГ необходимо снижение объема крови в сосудах малого круга на 5—10% (тот же эффект достигается при изменении осмоляльности плазмы всего на 1%). Однако дальнейшее падение ОЦК приводит к активации барорецепторов аорты и сонных артерий (барорецепторов системы высокого давления) и к экспоненциальному возрастанию уровня АДГ. Значительное повышение уровня АДГ может вызвать клинически значимый вазопрессорный эффект.
3. Осморецепторная и барорецепторная системы регуляции секреции АДГ тесно связаны (см. рис. 7.2). Падение давления в левом предсердии (при гиповолемии и артериальной гипотонии) снижает порог возбудимости осморецепторов и увеличивает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ. Возрастание давления в левом предсердии (при гиперволемии и артериальной гипертонии) повышает порог возбудимости осморецепторов и уменьшает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ.
В. Тошнота — чрезвычайно сильный и быстродействующий стимулятор секреции АДГ. Нередко даже при кратковременных приступах тошноты, не сопровождающихся рвотой или изменениями АД, уровень АДГ возрастает в 100—1000 раз. Тошнота может быть причиной (пусть и не основной) усиления секреции АДГ, наблюдаемого при вазовагальных приступах, кетоацидозе, острой гипоксии, укачивании, а также при приеме циклофосфамида и других лекарственных средств, вызывающих рвоту.
Г. Другие факторы, влияющие на секрецию АДГ, перечислены в табл. 7.1.
IV. Жажда и секреция АДГ регулируются одинаковыми механизмами. Осморецепторы, участвующие в регуляции утоления жажды, сходны с осморецепторами, контролирующими секрецию АДГ. Порог осмоляльности для утоления жажды обычно выше, чем для секреции АДГ. Гиповолемия запускает механизм утоления жажды даже при нормальной осмоляльности плазмы. Кроме того, гиповолемия стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, которая, в свою очередь, стимулирует секрецию АДГ. Интеграция механизмов регуляции утоления жажды и секреции АДГ обеспечивает поддержание осмоляльности плазмы в узком диапазоне (285 ± 5 мосмоль/кг).
Несахарный диабет
Под этим названием объединяют несколько заболеваний с разной этиологией, для которых характерна гипотоническая полиурия — выделение больших количеств разведенной мочи. Диагностические критерии несахарного диабета: количество мочи > 30 мл/кг/сут, осмоляльность < 300 мосмоль/кг, удельный вес < 1,010. Гипотоническая полиурия может быть обусловлена: дефицитом АДГ (центральный несахарный диабет), резистентностью почек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет), чрезмерным потреблением воды (нервная полидипсия).
V. Центральный несахарный диабет (нейрогенный несахарный диабет)
А. Определение. Центральный несахарный диабет — это синдром гипотонической полиурии, возникающей вследствие недостаточной для концентрирования мочи секреции АДГ. Основные признаки:
1. Чрезмерно разведенная моча (несмотря на наличие мощных осмотических и неосмотических стимулов секреции АДГ).
2. Отсутствие болезни почек.
3. Пониженный уровень АДГ.
4. Повышение осмоляльности мочи после лечения препаратами АДГ.
Б. Этиология и классификация. Основные причины центрального несахарного диабета перечислены в табл. 7.2. Заболевание может быть наследственным либо приобретенным.
1. Наследственный (семейный) центральный несахарный диабет — аутосомно-доминантное заболевание. Клиническая картина изменчива, но реакция почек на АДГ сохраняется у всех больных.
2. Приобретенный центральный несахарный диабет чаще всего обусловлен повреждениями гипоталамуса или нейрогипофиза (черепно-мозговая травма, опухоль, ишемия, гранулематозные и инфильтративные процессы, инфекция, аутоиммунное заболевание). Если причину не удается установить, говорят об идиопатическом центральном несахарном диабете. Заболевания или опухоли аденогипофиза редко служат причиной несахарного диабета.
В. Патогенез. Полиурия возникает, когда секреция АДГ становится недостаточной для обеспечения концентрационной способности почек, т. е. снижается более чем на 75%. Гиперосмоляльность плазмы, обусловленная полиурией, компенсируется полидипсией. Независимо от тяжести полиурии полидипсия поддерживает осмоляльность плазмы на уровне, лишь слегка превышающем нормальный. Нарушение механизма жажды или ограничение потребления жидкости являются причинами гиперосмоляльности плазмы и гипернатриемии у больного несахарным диабетом. Центральный несахарный диабет после хирургического или травматического повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза бывает преходящим, стойким или имеет трехфазный характер. Преходящий посттравматический несахарный диабет обычно начинается остро, в пределах 24 ч после повреждения и проходит через несколько дней. Стойкий посттравматический несахарный диабет также развивается быстро, но не исчезает со временем. Трехфазное развитие посттравматического несахарного диабета характеризуется быстрым возникновением гипоосмолярной полиурии, продолжающейся 4—5 сут; затем в течение 5—7 сут объем мочи уменьшается и ее осмоляльность возрастает, но впоследствии наступает фаза постоянной полиурии.
Г. Клиническая картина. Главные симптомы — полиурия и полидипсия. Объем мочи колеблется от нескольких литров в сутки при частичном центральном несахарном диабете (с частичным дефицитом АДГ) до 20 литров в сутки при полном центральном несахарном диабете (с отсутствием АДГ), причем полиурия возникает, как правило, внезапно. Больные пьют очень много и обычно предпочитают холодные напитки. Если потребление жидкости ограничивают, то осмоляльность плазмы быстро возрастает и появляются симптомы повреждений ЦНС (раздражительность, заторможенность, атаксия, гипертермия и кома).
Д. Лабораторная диагностика
1. Большой объем мочи (как правило, > 3 л/сут).
2. Осмоляльность мочи < 200 мосмоль/кг.
3. Осмоляльность плазмы слегка повышена (степень повышения зависит от потребления жидкости).
4. Уровень АДГ в плазме понижен и не соответствует ее осмоляльности.
Прежде всего дифференцируют центральный несахарный диабет, нефрогенный несахарный диабет и нервную полидипсию (см. гл. 7, п. VI, п. VIII). Чтобы отличить центральный несахарный диабет от осмотического диуреза, определяют концентрацию осмотических средств (глюкоза, маннитол, мочевина) в сыворотке и моче. Определение электролитов и креатинина в сыворотке позволяет исключить почечную недостаточность, гиперкальциемию и гипокалиемию. Сведения в анамнезе о недавней черепно-мозговой травме или операциях на головном мозге подтверждают диагноз центрального несахарного диабета.
Е. Лечение
1. Цель лечения — возмещение дефицита АДГ. Чаще всего используют десмопрессин — препарат АДГ пролонгированного действия. Антидиуретический эффект десмопрессина длится 8—20 ч; вазопрессорный эффект минимален. Детям и взрослым десмопрессин назначают в виде капель в нос или в виде аэрозоля для интраназального введения. Лучше всего начинать лечение вечером, чтобы подобрать наименьшую эффективную дозу, предотвращающую никтурию. Обычно достаточно 5—10 мкг десмопрессина 1—2 раза в сутки. Для удобства ингалятор или пипетку калибруют для доз 5—20 мкг. Побочный эффект — головная боль (как правило, исчезает после снижения дозы). Если нельзя применять десмопрессин интраназально, используют формы препарата для парентерального введения. Десмопрессин для приема внутрь в США не выпускается.
2. Для лечения частичного центрального несахарного диабета можно использовать хлорпропамид, так как он не только усиливает действие АДГ на почечные канальцы, но и стимулирует секрецию АДГ. Хлорпропамид назначают внутрь в дозах 250—500 мг/сут. Эти дозы эффективны у 50—80% больных с частичным центральным несахарным диабетом. Опасный и частый побочный эффект хлорпропамида — гипогликемия.
3. Клофибрат и карбамазепин стимулируют секрецию АДГ, поэтому их используют для лечения частичного центрального несахарного диабета. Карбамазепин также повышает чувствительность почек к АДГ.
VI. Нефрогенный несахарный диабет
А. Определение. Нефрогенный несахарный диабет — это синдром гипотонической полиурии, обусловленной резистентностью почек к антидиуретическому действию АДГ. Полиурия возникает, когда чувствительность почек к АДГ снижается настолько, что физиологические концентрации АДГ не могут обеспечить концентрирование мочи (см. рис. 7.1). Основные признаки:
1. Нормальная скорость клубочковой фильтрации и канальцевой экскреции.
2. Гипостенурия.
3. Нормальный или повышенный уровень АДГ.
4. Лечение препаратами АДГ не повышает осмоляльность и не уменьшает объем мочи.
Б. Этиология. Основные причины нефрогенного несахарного диабета перечислены в табл. 7.3. Как и центральный несахарный диабет, нефрогенный несахарный диабет может быть наследственным или приобретенным. Наследственный (семейный) нефрогенный несахарный диабет обусловлен мутацией гена рецептора АДГ типа V2 на Xq28. Заболевание наследуется рецессивно, сцепленно с X-хромосомой: у гемизиготных мужчин генетический дефект проявляется всегда, а у гетерозиготных женщин могут наблюдаться сильная жажда, потребление воды в ночное время и нарушение способности почек концентрировать мочу при ограничении жидкости. Наследственная форма болезни проявляется, как правило, уже у грудных детей. Возможные причины приобретенного нефрогенного несахарного диабета: гипокалиемия, гиперкальциемия, серповидноклеточная анемия, обструкция мочевых путей, а также прием лекарственных средств (например, лития, демеклоциклина или метоксифлурана).
В. Патогенез. Главная черта нефрогенного несахарного диабета: пассивная реабсорбция воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках не усиливается под влиянием АДГ, что приводит к гипостенурии. Нефрогенный несахарный диабет может быть обусловлен нарушением связывания АДГ с рецепторами типа V2, нарушением передачи сигнала от рецепторов либо обоими дефектами.
При наследственном нефрогенном несахарном диабете нарушена передача сигнала от рецепторов АДГ к аденилатциклазе; продукция цАМФ в ответ на действие АДГ снижена; число водных каналов в клетках дистальных канальцев и собирательных трубочек не увеличивается под действием АДГ.
Гиперкальциемия и гипокалиемия также нарушают концентрационную способность почек. Гипокалиемия стимулирует образование простагландина E2 и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия уменьшает содержание растворенных веществ в мозговом веществе почек и блокирует взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой. Демеклоциклин и литий подавляют образование цАМФ, стимулированное АДГ.
Г. Клиническая картина. Наследственный нефрогенный несахарный диабет проявляется уже в грудном возрасте. В семейном анамнезе — случаи заболевания; полиурия не поддается лечению препаратами АДГ. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет также устойчив к лечению АДГ.
Д. Лечение. При нефрогенном несахарном диабете неэффективны ни препараты АДГ (вазопрессин, аргипрессин, липрессин, десмопрессин), ни препараты, которые стимулируют секрецию АДГ или усиливают его действие на почки. Наиболее действенный метод лечения — назначение тиазидных диуретиков и умеренное ограничение потребления соли. Тиазидные диуретики можно использовать также при центральном несахарном диабете. Эти препараты блокируют реабсорбцию хлорида в дистальных извитых канальцах и тем самым слегка уменьшают содержание натрия в крови. В ответ на снижение концентрации натрия реабсорбция воды в проксимальных отделах нефрона усиливается, а объем жидкости, поступающей в собирательные трубочки, уменьшается. Ограничение потребления соли усиливает эффект тиазидных диуретиков.
Ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, индометацин, аспирин) уменьшают поступление растворенных веществ в дистальные отделы нефрона, тем самым снижая объем и увеличивая осмоляльность мочи. Эти препараты можно использовать как дополнительное средство лечения нефрогенного несахарного диабета.
VII. Несахарный диабет у беременных. Это преходящее состояние, обусловленное разрушением АДГ в крови плацентарными ферментами, например цистиниламинопептидазой. Несахарному диабету у беременных свойственны признаки как центрального, так и нефрогенного несахарного диабета. Полиурия возникает обычно в III триместре, а после родов проходит без лечения. Уровень АДГ снижен. Полиурия не уменьшается при лечении вазопрессином или аргипрессином, но поддается лечению десмопрессином.
VIII. Нервная полидипсия. Это заболевание называют также первичной полидипсией или дипсогенным несахарным диабетом.
А. Этиология и патогенез. Заболевание может быть обусловлено как органическими, так и функциональными нарушениями отделов ЦНС, контролирующих секрецию АДГ и утоление жажды. Полидипсия возникает, когда порог осмоляльности плазмы для утоления жажды становится более низким, чем порог осмоляльности для запуска секреции АДГ (в норме порог осмоляльности плазмы для утоления жажды выше, чем для секреции АДГ). Такое извращение нормального соотношения между жаждой и секрецией АДГ обусловливает стойкую полидипсию и полиурию.
Б. Диагностические критерии нервной полидипсии: гипоосмоляльность плазмы, гипоосмоляльность мочи, сниженный уровень АДГ в плазме.
В. Гипотоническая полиурия может возникать и при безудержном потреблении воды. Избыток воды вызывает увеличение объема и разведение внеклеточной жидкости. Снижение осмоляльности плазмы подавляет секрецию АДГ и приводит к сильному разбавлению мочи. Осмоляльность плазмы стабилизируется на уровне, который несколько ниже порога осмоляльности для запуска секреции АДГ. Безудержное потребление воды наблюдается при нервной полидипсии и некоторых психических расстройствах.
Г. Лечение. Препараты АДГ и тиазидные диуретики применять нельзя, так как они понижают выведение воды, не уменьшая ее потребления, и потому могут вызывать тяжелую водную интоксикацию. Основные усилия врача должны быть направлены на коррекцию поведения и психики больного с тем, чтобы уменьшить потребление жидкости.
IX. Дифференциальная диагностика полиурических синдромов. Без специальных проб трудно определить причину полиурии, но некоторые симптомы все же помогают установить предварительный диагноз. Большой объем мочи, гипоосмоляльность плазмы (< 285 мосмоль/кг) в сочетании с психическими расстройствами или эпизодами полиурии в анамнезе позволяют заподозрить нервную полидипсию. Внезапное возникновение полиурии в сочетании с недавней черепно-мозговой травмой или операцией на гипоталамо-гипофизарной области в анамнезе позволяют заподозрить центральный несахарный диабет.
А. Проба с лишением жидкости (см. также приложение А, п. VIII). Это самый распространенный и надежный метод дифференциальной диагностики полиурических синдромов.
1. Принцип. Лишение жидкости приводит к дегидратации, которая в норме стимулирует максимальную секрецию АДГ, что, в свою очередь, обусловливает максимальное концентрирование мочи. Поэтому введение АДГ не повышает осмоляльность мочи.
2. Методика
а. Больному не дают жидкости до тех пор, пока не разовьется дегидратация, достаточная для появления мощного стимула секреции АДГ (осмоляльность плазмы > 295 мосмоль/кг). Обычно для этого достаточно 4—18 ч.
б. Ежечасно берут пробы мочи и измеряют ее осмоляльность. Когда осмоляльность мочи в трех последовательных пробах различается менее чем на 30 мосмоль/кг или когда больной потеряет 5% веса, вводят 5 ед аргипрессина или 1 мкг десмопрессина п/к и измеряют осмоляльность мочи через 30, 60 и 120 мин.
в. Если больной выделяет более 10 л мочи в сутки, пробу начинают в 6:00, чтобы успеть собрать все пробы мочи в период дегидратации (обычно осмоляльность мочи достигает плато через 4—8 ч). При менее выраженной полиурии проба может продолжаться 12—18 ч. В таких случаях прием жидкости прекращают накануне (в 22:00 или в 24:00). У больных с нервной полидипсией нередко имеется тяжелая перегрузка объемом: проходит 16 ч и более, прежде чем начинается секреция АДГ и концентрирование мочи.
г. Перед началом и в конце пробы, а также после введения АДГ определяют осмоляльность плазмы.
3. Оценка результатов
а. Если осмоляльность мочи, несмотря на явную дегидратацию, не превысила осмоляльность плазмы, нервную полидипсию можно исключить. Если в ходе пробы осмоляльность мочи и осмоляльность плазмы не увеличиваются, а вес не уменьшается в соответствии с объемом выделенной мочи, следует заподозрить, что больной тайком пьет воду.
б. В норме и при нервной полидипсии на фоне дегидратации осмоляльность мочи превышает осмоляльность плазмы. После введения АДГ осмоляльность мочи повышается незначительно (менее чем на 10%).
в. При центральном или нефрогенном несахарном диабете осмоляльность мочи на фоне дегидратации не превышает осмоляльность плазмы.
г. После введения АДГ осмоляльность мочи возрастает у здоровых людей и больных с нервной полидипсией менее чем на 10%, у больных с центральным несахарным диабетом — более чем на 50%, а у больных с нефрогенным несахарным диабетом — менее чем на 50%.
Б. Дополнительные лабораторные исследования. Чувствительность и специфичность правильно проведенной пробы с лишением жидкости достигают 95%. Тем не менее иногда не удается различить частичный центральный несахарный диабет и частичный нефрогенный несахарный диабет. При этих заболеваниях на фоне дегидратации осмоляльность мочи может превышать осмоляльность плазмы. В таких случаях для уточнения диагноза используют следующие пробы:
1. Одновременное определение осмоляльности плазмы, осмоляльности мочи и уровня АДГ в плазме. При частичном центральном несахарном диабете уровень АДГ оказывается слишком низким, а при частичном нефрогенном несахарном диабете — слишком высоким для измеренной осмоляльности плазмы.
2. Пробное лечение десмопрессином. Препарат назначают в виде капель в нос (10—25 мкг/сут, вводят 1—2 раза в сутки) или п/к инъекций (1—2 мкг 1 раз в сутки) в течение 2—3 сут. При центральном несахарном диабете такое лечение быстро уменьшает полидипсию и полиурию, не вызывая водной интоксикации. При нефрогенном несахарном диабете пробное лечение не дает эффекта.
3. Проба с гипертоническим раствором NaCl. Вводят 3% NaCl в/в до достижения концентрации натрия в сыворотке 145—150 ммоль/л и определяют осмоляльность плазмы и уровень АДГ в плазме. При нервной полидипсии и нефрогенном несахарном диабете уровень АДГ в ответ на повышение осмоляльности плазмы возрастает так же, как в норме. При центральном несахарном диабете уровень АДГ увеличивается незначительно или вообще не увеличивается.
В. Инструментальные исследования. Если установлен диагноз центрального несахарного диабета, обязательно проводят КТ или МРТ гипоталамо-гипофизарной области, чтобы исключить краниофарингиому, менингиому и инфильтративный процесс. При подозрении на опухоль молочной железы или легких проводят физикальное исследование, маммографию и рентгенографию грудной клетки.
Синдром гиперсекреции АДГ
Другие названия: синдром «неадекватной продукции» АДГ, гиперпексический синдром, синдром Пархона, несахарный антидиабет.
X. Определение. Этот синдром характеризуется гипонатриемией, гипоосмоляльностью плазмы и выведением достаточно концентрированной мочи (осмоляльность мочи обычно > 300 мосмоль/кг). Синдром может быть обусловлен избыточной нерегулируемой секрецией АДГ (не зависящей от осмотических и неосмотических стимулов) или усилением действия АДГ на клетки дистальных отделов нефрона. Судя по результатам определения АДГ в плазме тяжелобольных с гипонатриемией, синдром гиперсекреции АДГ — самая частая причина гипонатриемии. Действительно, уровень АДГ повышен у 95% больных с гипонатриемией.
XI. Патогенез. Гипонатриемия при синдроме гиперсекреции АДГ обусловлена увеличением объема внеклеточной жидкости и сильно зависит от потребления воды. При нормальном или пониженном потреблении жидкости даже очень интенсивная секреция АДГ не приводит к гипонатриемии. При повышенном потреблении жидкости самое незначительное нарушение механизма регуляции секреции АДГ или механизма регуляции концентрирования мочи может вызвать синдром гиперсекреции АДГ. У большинства больных с этим синдромом, несмотря на гипоосмоляльность внеклеточной жидкости, постоянно секретируются АДГ или АДГ-подобные пептиды. У некоторых больных порог осмоляльности плазмы, после достижения которого происходит стимуляция секреции АДГ, сильно снижен, но при дальнейшем возрастании осмоляльности сохраняются нормальные соотношения между уровнем АДГ и осмоляльностью плазмы. В таких случаях при сильной гипонатриемии может выделяться максимально разведенная моча.
Постоянная секреция АДГ или повышение чувствительности клеток почек к АДГ вызывают задержку потребляемой жидкости, гипонатриемию и некоторое увеличение объема внеклеточной жидкости. Увеличение объема внеклеточной жидкости приводит к торможению абсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах и к натрийурезу. Кроме того, увеличение ОЦК стимулирует секрецию предсердного натрийуретического гормона, который также способствует натрийурезу. Усиливается экскреция мочевой кислоты, вследствие чего развивается гипоурикемия, часто наблюдаемая при синдроме гиперсекреции АДГ.
XII. Этиология (см. табл. 7.4)
А. Опухоли, особенно мелкоклеточный рак легкого. Почти у 66% больных с мелкоклеточным раком нарушена способность почек выводить воду; степень этого нарушения зависит от тяжести опухолевого процесса. Клетки опухоли секретируют АДГ или АДГ-подобные пептиды (обладающие иммунологическими и биологическими свойствами АДГ), а также нейрофизин.
Б. Синдром может быть вызван различными неопухолевыми процессами в легких (см. табл. 7.4). Патогенетическая связь между такими заболеваниями и синдромом гиперсекреции АДГ до сих пор неясна.
В. Причиной синдрома могут быть любые поражения ЦНС, включая объемные процессы, инфекции, сосудистые нарушения и метаболические нарушения. Синдром гиперсекреции АДГ может быть обусловлен усилением физиологических неосмотических стимулов секреции АДГ (например, при острых психозах, стрессах и болях).
Г. Дыхание под постоянным положительным давлением, активируя барорецепторы системы низкого давления, также может вызывать синдром гиперсекреции АДГ.
Д. Некоторые лекарственные средства могут вызывать синдром, стимулируя секрецию АДГ или усиливая его действие на собирательные канальцы (см. табл. 7.4).
XIII. Клиническая картина. На первом плане — симптомы водной интоксикации. Выраженность симптомов зависит от степени и скорости развития гипонатриемии и гипергидратации. При острой гипонатриемии, когда концентрация натрия в сыворотке падает ниже 120 ммоль/л, синдром гиперсекреции АДГ проявляется сонливостью, судорогами, комой и часто заканчивается смертью. При хронической гипонатриемии, даже если концентрация натрия не достигает 125 ммоль/л, у половины больных симптомы отсутствуют, а частота смертельных исходов весьма мала. Когда концентрация натрия у таких больных снижается до 115—120 ммоль/л, возникают тошнота, рвота, головная боль и боль в животе, пропадает аппетит. Содержание воды в головном мозге при хронической гипонатриемии увеличивается не столь значительно, как при острой гипонатриемии (при снижении концентрации натрия до одного и того же уровня). Поэтому хроническая гипонатриемия характеризуется меньшей смертностью, чем острая гипонатриемия.
XIV. Лабораторная диагностика. Основные признаки синдрома: гипонатриемия, гипоосмоляльность плазмы, разведение мочи ниже максимального. Осмоляльность мочи, как правило, превышает осмоляльность плазмы. Концентрация АДГ в плазме превышает уровень, в норме соответствующий измеренной осмоляльности плазмы. Функция надпочечников и щитовидной железы не нарушена; часто выявляется гипоурикемия.
XV. Дифференциальная диагностика. Диагноз синдрома гиперсекреции АДГ устанавливают, если у больного обнаружена гипонатриемия на фоне разведения мочи ниже максимального. Исключают гиповолемию, болезни щитовидной железы, надпочечников, печени, сердца и почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью и циррозом печени с асцитом, а также после введения больших объемов гипотонических растворов обычно развивается гипонатриемия разведения. Гипонатриемия наблюдается и при состояниях, сопровождающихся потерей соли, таких, как понос, болезни почек, сахарный диабет. Однако в этих случаях (за исключением болезней почек) обычно имеются признаки дегидратации и снижение экскреции натрия с мочой. Концентрация натрия в моче, как правило, не превышает 20 мэкв/л, а экскреция натрия — 1%. При синдроме гиперсекреции АДГ и почечной недостаточности уровень натрия в моче превышает 20 мэкв/л, а его экскреция выше 1% (см. табл. 7.5). В анамнезе могут встретиться сведения о значительной потере жидкости или о приеме диуретиков. У больных с синдромом гиперсекреции АДГ ограничение жидкости до 600—800 мл/сут на протяжении 2—3 сут должно приводить к снижению веса на 1,8—2,7 кг, исчезновению гипонатриемии и прекращению потери натрия с мочой. В то же время при сольтеряющих формах почечной недостаточности ограничение жидкости не устраняет ни гипонатриемию, ни потерю соли с мочой.
XVI. Лечение. Цель лечения — нормализация осмоляльности плазмы и устранение гипергидратации. Тактика лечения зависит от скорости развития гипонатриемии (острая или хроническая), концентрации натрия в сыворотке и состояния больного.
А. Острая гипонатриемия или обострение хронической гипонатриемии (концентрация натрия в сыворотке < 120 ммоль/л). Больного немедленно помещают в БИТ. Первоочередная задача — повысить концентрацию натрия в сыворотке до 125 ммоль/л. Потребность в натрии можно рассчитать по формуле: потребность в натрии (ммоль) = (125 – измеренная концентрация натрия в сыворотке) ґ 0,6 ґ вес.
Гипертонический раствор NaCl (3%) рекомендуется вводить в сочетании с фуросемидом, особенно больным с гиповолемией. Фуросемид вызывает потерю соли с мочой и тем самым снижает риск резкого увеличения объема внеклеточной жидкости. После введения фуросемида осмоляльность мочи становится ниже, чем осмоляльность плазмы. Таким образом, инфузия изо- или гипертонического солевого раствора вместе с фуросемидом — надежный способ повышения уровня натрия у больных с синдромом гиперсекреции АДГ.
Быстрое повышение концентрации натрия в сыворотке до уровня, превышающего 125 ммоль/л, опасно и может вызвать повреждения ЦНС (например, центральный понтинный миелинолиз). Рекомендуется повышать концентрацию натрия со скоростью 0,5—1 ммоль/л/ч до достижения концентрации 125 ммоль/л.
Б. Бессимптомная хроническая гипонатриемия. Самый действенный способ лечения легкой хронической гипонатриемии — ограничение потребления жидкости до 800—1000 мл/сут. Если больному трудно выдерживать такой режим, можно назначить демеклоциклин или литий. Оба препарата блокируют действие АДГ на собирательные трубочки, но литий для лечения синдрома гиперсекреции АДГ применяют редко, поскольку он вызывает много побочных эффектов. Демеклоциклин безопаснее, но при его назначении необходимо обращать особое внимание на функцию печени, так как при печеночной недостаточности демеклоциклин накапливается в организме и оказывает нефротоксическое действие. Демеклоциклин назначают по 0,6—1,2 г/сут внутрь в несколько приемов. При такой дозе осмоляльность плазмы и концентрация натрия повышаются постепенно. Для длительного лечения синдрома гиперсекреции АДГ демеклоциклин обычно используют в тех случаях, когда ограничение жидкости и назначение NaCl не дают эффекта.
Ограничение жидкости — лучший способ лечения хронического синдрома гиперсекреции АДГ; оно позволяет нормализовать концентрацию натрия в сыворотке практически у всех больных с исходной концентрацией натрия > 120 ммоль/л. Объем потребляемой жидкости должен быть равен сумме объема выделяемой мочи и скрытых потерь жидкости. Лечат основное заболевание, обусловливающее гипонатриемию.
Литература
1. Allen HM, et al. Indomethacin in the treatment of lithium induced nephrogenic diabetes insipidus. Arch Intern Med 149:1123, 1989.
2. Andersson B, Rundgren M. Thirst and its disorders. Annu Rev Med 33:231, 1982.
3. Arieff AI. Hyponatremia associated with permanent brain damage. Adv Intern Med 32:325, 1987.
4. Arieff AI, et al. Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: Correlation with brain water and electrolytes. Medicine 55:121, 1976.
5. Barlow E, deWardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med 28:235, 1959.
6. Bartter FC. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). Dis Mon, November 1973, P. 1.
7. Bauman G, Dingman JF. Distribution, blood transport, and degradation of antidiuretic hormone in man. J Clin Invest 57:1109, 1976.
8. Baylis PH. Vasopressin and its neurophysin. In LJ DeGroot et al (eds), Endocrinology (2nd ed). Philadelphia: Saunders, 1989. P. 213.
9. Baylis PH, Robertson GL. Vasopressin function in familial cranial diabetes insipidus. Postgrad Med J 57:36, 1981.
10. Bichet DG, et al. Hemodynamic and coagulation responses to 1 desamino/8D-arginine vasopressin in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. N Engl J Med 318:881, 1988.
11. Campbell BJ, et al. Calcium-mediated interactions between the antidiuretic hormone and renal plasma membranes. J Biol Chem 247:6167, 1972.
12. Cobb WE, Spare S. Neurogenic diabetes insipidus: Management with dDAVP (1-desamino-8-D arginine vasopressin). Ann Intern Med 88:183, 1978.
13. Cowley AW, Jr, Barber BJ. Vasopressin vascular and reflex effects—A theoretical analysis. Prog Brain Res 60:415, 1983.
14. Crawford JD, Kennedy GC. Clinical results of treatment of diabetes insipidus with drugs of the chlorothiazide series. N Engl J Med 262:737, 1960.
15. Drifuss JJ. A review on neurosecretory granules: Their contents and mechanisms of release. Ann NY Acad Sci 248:184, 1975.
16. Forrest JN, Jr, et al. Superiority of demeclocycline over lithium in the treatment of chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. N Engl J Med 298:173, 1978.
17. Forssman H. On hereditary diabetes insipidus. Acta Med Scand 121(Suppl 159):3, 1945.
18. Gauer OH, Henry JP. Circulatory basis of fluid volume control. Physiol Rev 43:423, 1963.
19. Geelen G, et al. Inhibition of plasma vasopressin after drinking in dehydrated humans. Am J Physiol 247:R968, 1984.
20. Gold PW, et al. Carbamazepine diminishes the sensitivity of the plasma arginine vasopressin response to osmotic stimulation. J Clin Endocrinol Metab 57:952, 1983.
21. Gross PA, et al. Pathogenesis of clinical hyponatremia: Observations of vasopressin and fluid intake in 100 hyponatremic medical patients. Eur J Clin Invest 17:123, 1987.
22. Hammond DN, et al. Hypodipsic hypernatremia with normal osmoregulation of vasopressin. N Engl J Med 315:433, 1986.
23. Handler JS. Vasopressin-prostaglandin interactions in the regulation of epithelial cell permeability to water. Kidney Int 19:831, 1981.
24. Hantman D, et al. Rapid correction of hyponatremia in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Ann Intern Med 78:870, 1973.
25. Hughes JM, et al. Recurrent diabetes insipidus associated with pregnancy: Pathophysiology and therapy. Obstet Gynecol 73:462, 1989.
26. Manitus A, et al. On the mechanism of impairment of renal concentrating ability in hypercalcemia. J Clin Invest 39:693, 1960.
27. McKinley MJ, et al. Sensors of antidiuresis and thirst: Osmoreceptors or CSF sodium detectors? Brain Res 141:89, 1978.
28. Morris JF. Organization of neural inputs to the supraoptic and paraventricular nuclei: Anatomical aspects. Prog Brain Res 60:3, 1983.
29. Moses AM, Notman DD. Diabetes insipidus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Adv Intern Med 27:73, 1973.
30. Nordmann JJ. Stimulus-secretion coupling. Prog Brain Res 60:281, 1983.
31. Ober PK. Endocrine crisis: Diabetes insipidus. Crit Care Clin 7:109, 1991.
32. Obertson GL. Diagnosis of diabetes insipidus. In AP Czernichow, A Robinson (eds), Diabetes Insipidus in Man: Frontiers of Hormone Research. Basel: Karger, 1985. P. 127.
33. Peterson I, et al. Water intoxication associated with non steroidal anti-inflammatory drug therapy. Acta Med Scand 221:221, 1987.
34. Quillen EW, Cowley AW. Influence of volume changes on osmolality-vasopressin relationship in conscious dogs. Am J Physiol 244:H73-H79, 1983.
35. Randall RV, et al. Polyuria after operation for tumors in the region of the hypophysis and hypothalamus. J Clin Endocrinol Metab 20:1614, 1960.
36. Robertson GL. Differential diagnosis of polyuria. Annu Rev Med 39:425, 1988.
37. Robertson GL. Dipsogenic diabetes insipidus: A newly recognized syndrome caused by selective defect in the osmoregulation of thirst. Trans Assoc Am Physicians 100:241, 1987.
38. Robertson GL. Posterior pituitary. In P Felig et al (eds), Endocrinology and Metabolism (2nd ed). New York: McGraw-Hill, 1987.
39. Robertson GL. The regulation of vasopressin function in health and disease. Recent Prog Horm Res 33:333, 1977.
40. Robertson GL. Vasopressin in osmotic regulation in man. Annu Rev Med 25:315, 1974.
41. Robertson GL, Baylis PH. Plasma vasopressin response to hypertonic saline infusion to assess posterior pituitary function. J R Soc Med 73:255, 1980.
42. Robinson AG. Disorders of antidiuretic hormone secretion. Clin Endocrinol Metab 14:55, 1985.
43. Rowel JW, et al. Influence of the emetic reflex on vasopressin release in man. Kidney Int 16:729, 1979.
44. Sachs H, et al. Biosynthesis and release of vasopressin and neurophysin. Recent Prog Horm Res 25:447, 1969.
45. Sawyer WH. Evolution of neurohypophyseal hormones and their receptors. Fed Proc 36:1842, 1977.
46. Shah SV, Takur V. Vasopressinase and diabetes insipidus of pregnancy. Ann Intern Med 109:435, 1988.
47. Singer I, Forrest JN. Drug-induced states of nephrogenic diabetes insipidus. Kidney Int 10:82, 1976.
48. Sterns RH. Neurological deterioration following treatment for hyponatremia. Am J Kidney Dis 13:434, 1989.
49. Vokes TP, et al. Effect of insulin on osmoregulation of vasopressin. Am J Physiol 252:E538, 1987.
50. Vokes TJ, Robertson GL. Disorders and antidiuretic hormone. Endocrinol Metab Clin North Am 17:281, 1988.
51. Walter R, Bowman RH. Mechanism of inactivation of vasopressin and oxytocin by the isolated perfused rat kidney. Endocrinology 92:189, 1973.
52. Weitzman RE, Kleeman CR. The clinical physiology of water metabolism, Part II. Renal mechanisms for urinary concentration; Diabetes insipidus. West J Med 131:486, 1979.
53. Zerbe RL, Robertson GL. A comparison of plasma vasopressin measurements with a standard indirect test in the differential diagnosis of polyuria. N Engl J Med 305:1539, 1981.
54. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulation of thirst and vasopressin secretion in human subjects: Effect of various solutes. Am J Physiol 224:E607, 1983.
55. Zerbe RL, et al. Vasopressin function in the syndrome of inappropriate diuresis. Annu Rev Med 31:315, 1980.
56. Zimmerman EA, Defendi R. Hypothalamic pathways containing oxytocin, vasopressin and associated neurophysins. In AM Moses, L Share (eds). Neurohypophysis. Basel: Karger, 1977. P. 22.
