Глава 10. Крапивница и отек Квинке
С. Гольдштейн
Крапивница — это преходящая сыпь, морфологическим элементом которой служит волдырь — четко ограниченный участок отека дермы. Цвет волдырей обычно красный, диаметр — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Многообразие клинических форм крапивницы объясняется тем, что в их основе лежат разные патогенетические механизмы. При отеке Квинке в патологический процесс вовлекается подкожная клетчатка.
I. Тучные клетки
А. Тучные клетки кожи отличают от тучных клеток других органов по следующим признакам: 1) типу окрашивания и морфологии гранул, 2) содержанию протеаз в гранулах, 3) веществам, вызывающим дегрануляцию, 4) лекарственным средствам, угнетающим дегрануляцию.
Б. Стимуляторами дегрануляции тучных клеток могут быть как экзо-, так и эндогенные вещества: лекарственные средства, антигены, аутоантитела, компоненты комплемента, гормоны (см. табл. 10.1). Поскольку все они связываются с разными рецепторами тучных клеток, эффекты, вызываемые ими, неодинаковы. Так, активация тучных клеток, опосредованная рецепторами к IgE, вызывает более медленное высвобождение гистамина и метаболитов арахидоновой кислоты, чем активация этих клеток через другие рецепторы. Дегрануляцию тучных клеток вызывают и физические факторы, например холод, ультрафиолетовое излучение, причем функциональные изменения тучных клеток и гистологическая картина при этом также неодинаковы. Так, при уртикарном дермографизме простагландины и лейкотриены высвобождаются более медленно, чем при холодовой крапивнице. При холодовой и вибрационной крапивнице клеточная инфильтрация выражена меньше, чем при уртикарном дермографизме, крапивнице от давления и холинергической крапивнице. В зависимости от стимулятора реакция тучных клеток может быть одно- или двухфазной. Так, при стимуляции тучных клеток, опосредованной рецепторами к IgE, наблюдаются ранняя и поздняя реакции, а при стимуляции опиоидами и холодом — только ранняя. Механизмы активации тучных клеток, а также патогенез многих заболеваний, описанных в этой главе, окончательно не изучены.
II. Классификация (см. табл. 10.2)
А. Острая крапивница и отек Квинке чаще всего обусловлены аллергическими реакциями немедленного типа. Для острой крапивницы характерно внезапное появление сыпи и зуда, которые сохраняются до 6 нед. Отдельные волдыри существуют не более 24 ч. Острая крапивница по крайней мере 1 раз в течение жизни возникает у 10—20% людей. Поражение дыхательных путей и ЖКТ при острой крапивнице, в отличие от отека Квинке, наблюдается редко. Возможно сочетание острой крапивницы и отека Квинке.
Б. Хроническая крапивница характеризуется периодическими обострениями, иногда в сочетании с отеком Квинке, которые длятся более 6 нед. В остальном проявления хронической и острой крапивницы одинаковы. В большинстве случаев причину хронической крапивницы установить не удается, при этом говорят о хронической идиопатической крапивнице. Примерно у половины больных хронической крапивницей одновременно наблюдается замедленная крапивница от давления.
В. Холинергическая крапивница — распространенное заболевание, для которого характерно появление сыпи при повышении температуры тела. У некоторых больных сыпь возникает как после физической нагрузки, так и после теплового воздействия (например, после горячего душа), у других — только после физической нагрузки. Для холинергической крапивницы характерны бледно-розовые волдыри диаметром несколько миллиметров, окруженные широкими кольцами эритемы. Иногда сыпь такая же, как при острой или хронической крапивнице.
Г. Крапивница, вызванная физическими факторами
1. Уртикарный дермографизм — эритема и волдырь, возникающие через несколько минут после проведения по коже тупым предметом с легким надавливанием. Распространенность уртикарного дермографизма составляет около 10%. Уртикарный дермографизм часто сочетается с острой или хронической крапивницей. В этих случаях помимо гиперемии и волдырей наблюдается еще и зуд. Некоторые авторы выделяют замедленную форму уртикарного дермографизма. По мнению других авторов, она соответствует замедленной крапивнице от давления.
2. Крапивница от давления. Различают две формы крапивницы от давления — немедленную и замедленную. В первом случае волдыри и эритема появляются через несколько минут после надавливания на кожу (без трения или растяжения). Сыпь сопровождаются жжением и обычно держится около 30 мин (не более 2 ч). Во втором случае темные, зудящие и болезненные волдыри появляются в участках тела, подверженных длительному сдавлению: на плечах после ношения рюкзака или сумки на ремне, на кистях после ношения тяжелых сумок, на стопах после длительной ходьбы, на ягодицах и задней поверхности бедер после длительного сидения, а также на тех участках тела, которые сдавливаются тесной одеждой (нижним бельем, брюками). Сыпь появляется через 0,5—9 ч (в среднем через 3,5 ч) после раздражения кожи и сохраняется около 36 ч. Могут наблюдаться недомогание, лихорадка, озноб и головная боль. По данным разных авторов, замедленная крапивница от давления у 60—100% больных сочетается с хронической крапивницей или отеком Квинке. Замедленная крапивница от давления — не столь редкое заболевание, как считалось раньше. Так, она наблюдается примерно у 50% больных хронической идиопатической крапивницей.
3. Солнечная крапивница — редкая форма крапивницы, возникающая под действием ультрафиолетового излучения. Существует несколько классификаций солнечной крапивницы. Согласно современной, патогенетической классификации, выделяют 2 типа солнечной крапивницы: I тип — крапивница, опосредованная IgE к антигенам, присутствующим только в сыворотке больных, II тип — крапивница, опосредованная IgE к антигенам, присутствующим в сыворотке как больных, так и здоровых. Сыпь при солнечной крапивнице возникает через несколько минут или часов после действия ультрафиолетового излучения. Анафилактические реакции развиваются редко. При фиксированной солнечной крапивнице сыпь появляется в одних и тех же участках даже при облучении всего тела.
4. Холодовая крапивница. Эту форму крапивницы вызывает холод, например холодная вода или холодный воздух. Охлаждение всего тела может приводить к тяжелым системным реакциям из-за одновременной дегрануляции большого числа тучных клеток. При холодовой крапивнице реакция обычно развивается в течение нескольких минут. Положительна проба с кубиком льда (см. гл. 10, п. V.Б.4.е), в сыворотке выявляются криоглобулины, криофибриноген, холодовые агглютинины, иногда наблюдается пароксизмальная гемоглобинурия. Диагноз холодовой крапивницы подтверждается при положительной пробе с кубиком льда. При тяжелых обострениях часто наблюдаются слабость, головная боль, головокружение, одышка, тахикардия. Изредка больные предъявляют жалобы на боль в животе и тошноту. После употребления холодной пищи возможен отек языка и глотки (наблюдается менее чем у 5% больных). У небольшой части больных отмечается повышение концентрации компонента комплемента C4 в сыворотке. По данным исследования, проведенного в Финляндии, примерно 70% больных холодовой крапивницей (в исследовании приняли участие 200 больных) — женщины. Заболевание может развиться в любом возрасте, однако средний возраст его начала — 25 лет, средняя продолжительность первого обострения — 1,5 года. Холодовая крапивница проходит в среднем через 6,3 года. У 30% больных она сочетается с другими формами крапивницы, обычно с уртикарным дермографизмом. Лишь у 1% больных были обнаружены криоглобулины, у 1 больного из 200 заболевание возникло на фоне лимфосаркомы.
а. Семейная холодовая крапивница — редкая форма крапивницы, наследуемая по аутосомно-доминантному типу. Характерны пятнисто-папулезная сыпь и жжение, возникающие через 0,5—3 ч после действия холода. Возможны системные проявления: лихорадка, озноб, артралгия, лейкоцитоз. Проба с кубиком льда отрицательна. Описана редкая форма заболевания, при которой крапивница возникает спустя 20—32 ч после действия холода. Поскольку высыпания при этом сопровождаются зудом и жжением, нередко ошибочно ставится диагноз хронической идиопатической крапивницы.
б. Рефлекторная холодовая крапивница — генерализованная или местная реакция на холод, подобная холинергической крапивнице. Иногда она возникает только при охлаждении всего тела. Местная реакция на холод проявляется сыпью, возникающей вокруг охлажденного участка кожи, в то время как кожа, непосредственно контактировавшая с холодом, не поражается.
в. Холодовая эритема проявляется эритемой и болью при охлаждении. Проба с кубиком льда положительна.
5. Аквагенная крапивница — редкое заболевание, при котором сыпь возникает только после контакта с водой любой температуры. Сыпь такая же, как при холинергической крапивнице, появляется через несколько минут после контакта с водой. Другая реакция на контакт с водой, проявляющаяся лишь зудом в отсутствие сыпи, называется аквагенным зудом. По-видимому, эта реакция также обусловлена дегрануляцией тучных клеток. Описаны семейные случаи аквагенного зуда.
6. Адренергическая крапивница. Заболевание напоминает холинергическую крапивницу. Однако при адренергической крапивнице волдыри более мелкие, красные и окружены белым венчиком. Провоцирующий фактор — эмоциональное перенапряжение. Эффективен пропранолол.
7. Тепловая крапивница — редкое заболевание, для которого характерны крупные волдыри, возникающие после теплового воздействия. Размер волдырей отличает тепловую крапивницу от холинергической. Тепловая крапивница пассивно не переносится. Описан случай развития устойчивости к тепловому воздействию, которая сохранялась в течение 3 нед после стимуляции кожи теплом. Тепловая крапивница может сочетаться с холодовой. Описан случай сочетания тепловой крапивницы с солнечной.
Д. Контактная крапивница возникает при контакте кожи или слизистых с определенными веществами. Характерны эритема и волдыри, реже отмечаются покалывание, зуд или жжение в отсутствие эритемы и волдырей. В развитии контактной крапивницы участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы. Наиболее частая причина иммунной контактной крапивницы — латекс. В тяжелых случаях, особенно при контакте с латексом слизистых (например, с резиновыми трубками или катетерами), возможен анафилактический шок (см. гл. 11, п. III.Б.3 и гл. 13, п. VI.Д). Неиммунную контактную крапивницу вызывают, например, соли коричной кислоты, используемые в качестве пищевых добавок. Сыпь при контактной крапивнице сохраняется от нескольких минут до нескольких суток.
Е. Анафилактические реакции, вызванные физическим усилием, проявляются крапивницей, отеком Квинке, бронхоспазмом, артериальной гипотонией, обмороком.
III. Этиология и патогенез
А. Как уже отмечалось выше, острая крапивница чаще всего обусловлена аллергическими реакциями немедленного типа. Примерно в 70% случаев она возникает на фоне вирусной или бактериальной инфекции, гельминтозов, применения антимикробных средств или оказывается проявлением пищевой аллергии. Самая частая причина острой крапивницы у детей — инфекция. Патогенез крапивницы, обусловленной аллергическими реакциями немедленного типа, изучен достаточно хорошо. Острая крапивница, вызванная рентгеноконтрастными средствами, обусловлена неиммунными механизмами. При этом рентгеноконтрастные средства с низкой осмоляльностью вызывают крапивницу реже, чем рентгеноконтрастные средства с высокой осмоляльностью.
Б. Хроническая крапивница. Несмотря на то что известно множество факторов, вызывающих обострение хронической крапивницы, выявить ее причину удается не более чем в 10% случаев. Ею могут быть Endolimax nana, Giardia lamblia, дрожжевые грибы, а также пентахлорфенол (консервант древесины). Одна из возможных причин крапивницы — хронические синуситы и пародонтит, которые могут сопровождаться как иммунной, так и неиммунной активацией тучных клеток. В сыворотке некоторых больных хронической крапивницей выявляются аутоантитела к рецептору IgE. В таких случаях эффективен плазмаферез. Предполагается, что определенную роль в патогенезе хронической крапивницы играют некоторые нейропептиды, в частности ВИП. Описаны случаи, когда проявления хронической крапивницы усиливало внутрикожное введение кодеина. Показано, что в коже больных хронической крапивницей увеличено число тучных клеток. При крапивнице, вызванной физическими факторами, содержание тучных клеток в коже не изменено. Больные хронической крапивницей часто страдают аллергией к пищевым добавкам (красителям, метабисульфиту, бутилгидроксианизолу, бутилгидрокситолуолу, сорбиновой кислоте). Однако исключение пищевых добавок из рациона не всегда приводит к улучшению. Видимо, эти вещества лишь усиливают проявления крапивницы, не являясь ее причиной. Атопические заболевания не повышают риск хронической крапивницы и не влияют на прогноз заболевания.
В. Крапивница при сывороточной болезни — это проявление иммунокомплексных аллергических реакций. Поскольку эти реакции сопровождаются активацией комплемента, предполагается, что дегрануляция тучных клеток может быть вызвана продуктами расщепления его компонентов — анафилатоксинами C3a, C4a и C5a.
Г. Острая крапивница может возникнуть после переливания крови. В этом случае она, по-видимому, обусловлена цитотоксическими аллергическими реакциями, которые также сопровождаются активацией комплемента (см. гл. 2, пп. I.Б.2.в и I.Г.3.в).
Д. Уртикарный дермографизм можно вызвать у здорового, введя ему сыворотку больного. Это свидетельствует о возможной роли IgE в патогенезе этой формы крапивницы.
Е. Контактная крапивница может быть обусловлена как неиммунной активацией тучных клеток, так и аллергическими реакциями немедленного типа. У больных с контактной крапивницей, вызванной латексом, в сыворотке выявляются IgE к белковым антигенам латекса с молекулярной массой 2000—30 000. Концентрация этих антигенов зависит от сорта и партии изделий из латекса.
Ж. В патогенезе холодовой крапивницы также играют роль дегрануляция тучных клеток и повышение уровня гистамина в крови. Охлаждение при холодовой крапивнице приводит к агрегации тромбоцитов, повышению уровня фактора 4 тромбоцитов и фактора активации тромбоцитов.
З. При аквагенной крапивнице определенную роль в патогенезе, по-видимому, играет раздражение нервных окончаний кожи. Несмотря на повышение уровня гистамина в крови, дегрануляция тучных клеток выражена слабо.
И. Тепловая крапивница пассивно не переносится. Под действием тепла наблюдается выброс гистамина тучными клетками кожи.
К. Солнечная крапивница. Подобно десенсибилизации, которая снижает чувствительность к аллергенам, повторное облучение светом определенной длины волны снижает чувствительность кожи. Однако несмотря на это, как и после десенсибилизации, у больных сохраняется повышенная чувствительность кожи к гистамину и кодеину.
IV. Дифференциальная диагностика. Заболевания, сопровождающиеся крапивницей, перечислены в табл. 10.3.
А. Папулезная крапивница проявляется мелкими волдырями в месте укуса насекомого. Волдыри сохраняются более 24 ч. Папулезная крапивница — это не аллергическая реакция. Однако поскольку аллергены насекомых могут длительно сохраняться в месте укуса, при повторных укусах возможны как местные, так и системные аллергические реакции.
Б. Уртикарный васкулит сопровождается поражением мелких сосудов и лейкоклазией. Сыпь обычно сохраняется более 24 ч. Больные чаще жалуются на боль, чем на зуд. СОЭ повышена, гемолитическая активность комплемента может быть снижена. Дифференциальную диагностику проводят с васкулитами при инфекционных заболеваниях, криопротеинемией, аутоиммунными заболеваниями, лекарственной аллергией. Для подтверждения диагноза проводят биопсию кожи. Для исключения поражения почек и ЖКТ при васкулитах проводят общий анализ мочи и анализ кала на скрытую кровь.
В. При сывороточной болезни крапивница обычно сочетается с лихорадкой, увеличением лимфоузлов и артралгией. Помимо крапивницы возможны и другие варианты поражения кожи.
Г. Аутоиммунный прогестероновый дерматит. Сыпь появляется за 5—10 сут до менструации. Через несколько суток все проявления заболевания исчезают. В отличие от этого заболевания, другие формы крапивницы обостряются во время, а не до менструации. Патогенез аутоиммунного прогестеронового дерматита неизвестен. Поскольку крапивница не единственное проявление заболевания, его не относят ни к острой, ни к хронической крапивнице.
Д. Синдром Макла—Уэльса проявляется прогрессирующей глухотой и амилоидозом. Характерны обострения, сопровождающиеся крапивницей, недомоганием, лихорадкой и лейкоцитозом.
Е. Другие заболевания. Высыпаниями, напоминающими крапивницу, часто сопровождаются диффузный нейродермит, фелиноз, лаймская болезнь, мастоцитоз, полиморфный дерматоз беременных. Некоторые авторы рассматривают эритропоэтическую протопорфирию как одну из форм солнечной крапивницы. Диагноз эритропоэтической протопорфирии несложно поставить на основании характерной клинической картины.
V. Диагностика
А. Анамнез. Выясняют, когда и как началось заболевание и как часто оно обостряется. Уточняют, какие заболевания перенес больной и какие лекарственные средства (в том числе безрецептурные, для местного применения и т. д.) он применял. Выясняют, не принимал ли больной H1-блокаторы, и если принимал, то какова их эффективность. Определяют, с какими веществами контактирует больной на производстве и в быту, не появляется ли сыпь перед менструацией. Важно узнать, не употреблял ли он непривычную для него пищу, не совершал ли дальние поездки. Выясняют, не страдает ли больной желудочно-кишечными, аутоиммунными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поскольку все они могут быть причиной хронической крапивницы.
Б. Физикальное и лабораторные исследования. Методы исследования, применяемые для диагностики разных форм крапивницы, приведены в табл. 10.4.
1. Острая крапивница. Диагноз острой крапивницы ставят, если появление волдырей, сопровождающихся зудом, не было спровоцировано физическими факторами и сыпь сохраняется не более 6 нед. Чтобы определить, как долго сохраняются отдельные элементы сыпи, несколько недавно появившихся волдырей обводят ручкой и просят больного отметить, когда они исчезнут. При острой крапивнице волдыри сохраняются не более 24 ч. Во время физикального исследования тщательно осматривают кожу, это позволяет исключить другие кожные болезни. Отмечают, не увеличены ли лимфоузлы, нет ли хронических очагов инфекции. Исключают уртикарный дермографизм. Для этого с легким давлением проводят по коже тупым предметом. Лабораторные исследования включают общий анализ крови, определение СОЭ и общий анализ мочи. При этом можно обнаружить лейкоцитоз, эозинофилию, а также признаки инфекции мочевых путей. Для исключения пищевой аллергии проводят провокационные пищевые пробы двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля.
2. Хроническая крапивница. Основная цель лабораторных исследований — выявить причину крапивницы. Проводят общий анализ крови, определяют СОЭ. Для исключения ревматизма, злокачественных новообразований, инфекционных заболеваний и метаболических нарушений проводят специальные исследования. В зависимости от клинической картины проводят иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи, исследование сыворотки на антинуклеарные и антитиреоидные антитела, криоглобулины и ревматоидный фактор, исследуют функцию щитовидной железы и печени. Однако в 90% случаев все эти исследования не позволяют выявить причину хронической крапивницы. В этих случаях ставят диагноз хронической идиопатической крапивницы.
3. Холинергическая крапивница. Диагноз несложно поставить на основании данных анамнеза. Для подтверждения диагноза проводят провокационные пробы. Для этого можно использовать физическую нагрузку (в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний), погрузить на 15 мин руку больного в теплую воду (42°C) или нагревать в течение 15 мин участок кожи теплым воздухом с помощью фена. Волдыри обычно появляются через 2—20 мин после провокационной пробы и исчезают через 30—60 мин. При бронхиальной астме физического усилия или анафилактических реакциях, вызванных физическим усилием, в анамнезе провокационные пробы с физической нагрузкой проводят с осторожностью. При введении метахолина, 0,01—0,02 мл 0,01% раствора внутрикожно, волдыри возникают лишь у 30% больных. Образование волдырей можно предотвратить с помощью M-холиноблокаторов для местного применения.
4. Крапивница, вызванная физическими факторами
а. Уртикарный дермографизм. Для диагностики достаточно провести по коже тупым предметом с легким надавливанием. Дозировать давление на кожу можно с помощью дермографометра.
б. Крапивница от давления. Для диагностики немедленной крапивницы от давления также используют дермографометр. Для диагностики замедленной крапивницы от давления на плечи или бедра на 20 мин подвешивают груз весом 7 кг. Сыпь появляется через несколько часов. У 20% больных выявляется лейкоцитоз, у 30% — незначительное повышение СОЭ.
в. Солнечная крапивница. Для диагностики этой формы крапивницы используют ультрафиолетовое излучение разной длины волны. Для определения чувствительности к видимому свету можно применить обычный слайдопроектор, снабженный фильтрами, не пропускающими ультрафиолетовое излучение.
г. Тепловая крапивница. К коже на 1—5 мин прикладывают теплый предмет (40—48°C). Сыпь обычно появляется при 43°C.
д. Вибрационная крапивница. Для диагностики этого редкого заболевания используют встряхиватели для пробирок, которые имеются во многих лабораториях, или аппараты для вибромассажа. Сыпь появляется через несколько минут после стимуляции.
е. Холодовая крапивница. Наиболее информативное исследование — проба с кубиком льда. Для этого кусочек льда или сосуд, наполненный льдом, помещают на предплечье. Следует отметить, что кратковременная стимуляция холодом не всегда приводит к образованию волдырей. Так, охлаждение кожи в течение 5 мин вызывает сыпь лишь у 50% больных, поэтому лучше проводить пробу в течение не менее 20 мин. Сыпь появляется по мере согревания кожи. У 5% больных проба с кубиком льда отрицательна, а появление сыпи можно вызвать только холодной водой (кисть или предплечье на 10 мин погружают в воду с температурой 10°C) или воздухом. У некоторых больных сыпь появляется только после охлаждения всего тела (например, в холодном помещении). Криопротеины в сыворотке больных выявляются редко. При семейной холодовой крапивнице проба с кубиком льда отрицательна.
ж. Аквагенная крапивница. На кожу на несколько минут накладывают салфетку, смоченную теплой водой (37°C).
5. Контактная крапивница. Для диагностики применяют аппликационные пробы. Результаты оценивают через 15—30 мин (в отличие от аллергического контактного дерматита, при котором пробы оценивают через 48 ч). Иногда бывают положительными лишь аппликационные пробы, проведенные на пораженных, а не на здоровых участках кожи. Можно использовать и скарификационные пробы, однако в этом случае повышается риск системной реакции.
VI. Лечение
А. Основное лечебное мероприятие — устранение контакта с веществами, которые вызывают крапивницу. Это могут быть аллергены, лекарственные средства и вещества, сходные с ними по структуре, пищевые продукты. Больным рассказывают, какие лекарственные средства и пищу им не следует принимать, и объясняют, как пользоваться набором для самостоятельных инъекций адреналина. Все больные должны носить при себе опознавательный браслет. При хронической крапивнице противопоказаны аспирин и другие НПВС, так как они могут вызвать обострение заболевания, особенно при сочетании крапивницы с бронхиальной астмой, полипами носа, хроническими синуситами и непереносимостью аспирина.
Б. Медикаментозное лечение. Почти всем больным, по крайней мере на начальном этапе лечения, назначают H1-блокаторы. Однако поскольку они часто не устраняют всех симптомов заболевания, дополнительно используют другие лекарственные средства. В большинстве случаев монотерапия при крапивнице неэффективна.
1. Адреностимуляторы для парентерального введения — препараты для неотложной помощи при анафилактических реакциях и тяжелой острой крапивнице. При хронической идиопатической крапивнице их обычно не применяют, поскольку ее проявления, в том числе и отек Квинке, обычно не угрожают жизни. Раствор адреналина 1:1000, 0,2—0,3 мл (детям — 0,01 мл/кг), вводят п/к. При необходимости через 20—30 мин инъекцию повторяют. При аритмиях и лечении бета-адреноблокаторами адреналин применяют с осторожностью. При хронической крапивнице адреностимуляторы обычно назначают внутрь (см. гл. 10, п. VI.Б.4).
2. H1-блокаторы — основа медикаментозного лечения крапивницы (см. гл. 4, п. VI). Они особенно эффективны при острой и холинергической крапивнице и уртикарном дермографизме, несколько меньше — при солнечной и холодовой крапивнице. При замедленной крапивнице от давления H1-блокаторы неэффективны (незначительное улучшение может вызывать только цетиризин). H1-блокаторы уменьшают зуд и отек, но не влияют на эритему.
а. H1-блокаторы первого поколения. Выделяют 6 групп этих препаратов (см. гл. 4, п. VI.А). Наиболее выраженным снотворным действием обладают этаноламины (например, дифенгидрамин), этилендиамины (например, трипеленамин) и фенотиазины (например, прометазин). При крапивнице часто назначают пиперазины, в частности гидроксизин, однако эти препараты противопоказаны во время беременности. При холодовой крапивнице наиболее эффективны пиперидины (например, ципрогептадин). В начале лечения лучше назначать алкиламины (хлорфенамин, дексхлорфенирамин, бромфенирамин) или гидроксизин. Эти препараты недороги, достаточно эффективны и хорошо переносятся. H1-блокаторы первого поколения лучше назначать перед сном, поскольку они обладают снотворным действием, а препараты второго поколения — днем. Гидроксизин назначают 1 раз в сутки на ночь, хотя нередко даже при такой схеме применения он оказывает выраженное снотворное действие в течение суток. Вероятно, это связано с большим T1/2 активного метаболита гидроксизина — цетиризина. Дозу препаратов подбирают индивидуально, увеличивая ее каждые 5—7 сут. Следует учитывать, что большинство H1-блокаторов способствуют увеличению веса. Все препараты этой группы метаболизируются в печени.
б. H1-блокаторы второго поколения. Поскольку терфенадин, астемизол, лоратадин и цетиризин не проникают через гематоэнцефалический барьер, они не обладают снотворным действием (этот побочный эффект может возникнуть при применении препаратов в высоких дозах). H1-блокаторы второго поколения действуют преимущественно на H1-рецепторы и не обладают антисеротонинергическим и M-холиноблокирующим действием.
1) Терфенадин. Доза для взрослых — 60 мг внутрь 2 раза в сутки, превышать ее не рекомендуется. При хронической крапивнице препарат почти столь же эффективен, как гидроксизин, цетиризин и астемизол. Применение высоких доз терфенадина, а также применение препарата у больных с печеночной недостаточностью может привести к удлинению интервала QT и тахиаритмиям. Удлинение интервала QT обусловлено угнетением выведения калия из клеток. Применение терфенадина в сочетании с макролидами и производными имидазола также приводит к удлинению интервала QT, поскольку эти препараты угнетают метаболизм терфенадина в печени. В связи с этим одновременное применение терфенадина и макролидов или производных имидазола противопоказано.
2) Астемизол. Доза для взрослых — 10 мг/сут внутрь. Поскольку улучшение наступает лишь через несколько суток после начала лечения, препарат не подходит для периодического применения. Астемизол относится к H1-блокаторам длительного действия. Концентрация препарата в сыворотке снижается медленно, T1/2 составляет 18—20 сут, при длительном применении препарата T1/2 возрастает, поэтому результаты кожных проб могут быть ложноотрицательными в течение 4—8 нед после прекращения приема астемизола. Женщинам детородного возраста назначать препарат не рекомендуется. Показано, что при превышении рекомендуемой дозы астемизола возможны тахиаритмии и внезапная смерть. Астемизол, как и терфенадин, нельзя назначать одновременно с макролидами и производными имидазола.
3) Лоратадин. Суточная доза лоратадина для взрослых — 10 мг внутрь. Действие препарата развивается быстро. Он столь же эффективен, как остальные H1-блокаторы, применяемые при крапивнице.
в. Доксепин — мощный H1- и H2-блокатор. Его назначают в дозе 10—20 мг внутрь 3 раза в сутки или 25 мг внутрь 1 раз в сутки на ночь. Наиболее выраженное побочное действие — снотворное. В высоких дозах препарат вызывает аритмии. Доксепин обладает M-холиноблокирующим действием. При назначении препарата в дозе 75—100 мг/сут необходимо определять концентрацию доксепина и нордоксепина в сыворотке. Суммарный уровень этих метаболитов не должен превышать 300 мг%. Передозировка доксепина, как и других трициклических антидепрессантов, может привести к смерти.
г. H2-блокаторы. Одновременное назначение H1- и H2-блокаторов, например хлорфенамина и циметидина, эффективно при уртикарном дермографизме и некоторых других формах крапивницы. Циметидин не следует назначать одновременно с доксепином, поскольку он угнетает метаболизм доксепина в печени и повышает его концентрацию в сыворотке. Вместо циметидина в этом случае следует применять ранитидин или фамотидин.
д. Кетотифен угнетает выброс гистамина при уртикарном дермографизме, холодовой и холинергической крапивнице. В США препарат не выпускается.
3. Антагонисты кальция. Показано, что нифедипин угнетает дегрануляцию тучных клеток легких in vitro. Результаты исследования эффективности нифедипина при уртикарном дермографизме и хронической идиопатической крапивнице неоднозначны. Вероятно, препарат можно использовать только в составе комплексной терапии тяжелых форм крапивницы.
4. Адреностимуляторы и симпатомиметики для приема внутрь. При хронической крапивнице у взрослых назначают тербуталин, 1,25—2,5 мг внутрь 3 раза в сутки. Иногда применяют эфедрин, 25—50 мг внутрь каждые 4 ч (детям — 3 мг/кг/сут в 4 приема).
5. Кортикостероиды применяют редко. При необходимости их назначают коротким курсом или через день. Длительное применение кортикостероидов при хронической крапивнице нежелательно, поскольку значительно повышает риск побочных эффектов. Механизм действия кортикостероидов при крапивнице изучен недостаточно, однако известно, что дегрануляцию тучных клеток они не подавляют.
6. Сульфасалазин. Имеются единичные сообщения о том, что при хронической крапивнице замена кортикостероидов на сульфасалазин приводила к ремиссии. Контролируемые испытания препарата при этом заболевании не проводились.
7. Циклоспорин угнетает дегрануляцию тучных клеток, эффективен при хронической крапивнице. Однако из-за побочных эффектов лечение неосложненной хронической крапивницы циклоспорином нецелесообразно.
8. НПВС могут быть эффективны при замедленной крапивнице от давления. При хронической идиопатической крапивнице эти препараты часто вызывают ухудшение.
9. Дапсон иногда применяют при крапивнице, сопровождающейся нейтрофильной инфильтрацией кожи. Перед назначением препарата определяют активность Г-6-ФД, поскольку при недостаточности этого фермента дапсон противопоказан. При хронической крапивнице дапсон эффективен не у всех больных.
10. Колхицин. Есть единичные сообщения об эффективности препарата у больных с выраженной нейтрофильной инфильтрацией кожи, часто наблюдающейся при крапивнице, вызванной физическими факторами. При замедленной крапивнице от давления колхицин неэффективен.
11. Станозолол, даназол. Даназол, 200 мг внутрь 3 раза в сутки, или станозолол, 1—2 мг внутрь 2 раза в сутки, позволяют снизить дозу кортикостероидов, назначаемых по поводу тяжелой хронической крапивницы. Женщинам лучше назначать даназол, поскольку он обладает менее выраженным вирилизирующим действием. Необходимо учитывать побочные действия этих препаратов: прибавка в весе, угри, себорея, гирсутизм, нарушение функции печени и т. д. Даназол и станозолол применяют также при холинергической крапивнице, когда неэффективны другие лекарственные средства.
12. Оксатомид при острой и хронической крапивнице так же эффективен, как H1-блокаторы, однако этот препарат пока не разрешен к применению в США.
13. Другие лекарственные средства. Имеются единичные сообщения об эффективности при крапивнице метронидазола, флуконазола и кетоконазола.
В. Плазмаферез эффективен при тяжелой хронической крапивнице, когда в сыворотке присутствуют аутоантитела к рецептору IgE. Плазмаферез проводят 3 раза через день. Процедура позволяет добиться ремиссии, которая обычно длится 1—2 мес. Плазмаферез иногда применяют при солнечной крапивнице.
Г. PUVA-терапия (псоралены плюс длинноволновое ультрафиолетовое излучение) эффективна у 25% больных с хронической крапивницей. Светолечение при этой форме крапивницы не уступает по эффективности PUVA-терапии. При солнечной крапивнице более эффективна PUVA-терапия. Перед началом лечения иногда назначают H1-блокаторы и кортикостероиды внутрь.
Д. Диета. Единого мнения о роли диеты в лечении крапивницы нет. По некоторым данным, примерно в 35% случаев обострение хронической идиопатической крапивницы вызывают пищевые добавки: красители, приправы и консерванты (например, сульфиты, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол). Однако достоверных данных об эффективности диет с исключением перечисленных веществ, а также салицилатов и тартразина нет. Есть сообщения, что при хронической идиопатической крапивнице иногда эффективна диета в сочетании с H1-блокаторами в низких дозах. Однако результаты такого лечения становятся заметными не ранее чем через 3 мес. Неэффективность диет, возможно, объясняется тем, что больные соблюдают их недолго. Следует помнить, что неоправданное применение элиминационных диет может приводить к нарушениям питания.
VII. Лечение отдельных форм крапивницы (в этом разделе также описано лечение уртикарного васкулита и папулезной крапивницы).
А. Холинергическая крапивница. Наиболее эффективен гидроксизин. При хорошей переносимости можно назначать и другие H1-блокаторы.
Б. Замедленная крапивница от давления. Единственный способ лечения, эффективность которого подтверждена, — назначение кортикостероидов для системного применения. Было проведено контролируемое испытание цетиризина при крапивнице от давления. Крапивницу вызывали, подвешивая груз весом 7 кг на плечо или бедро больного. Показано, что препарат эффективен у 8 из 11 больных, принимавших участие в исследовании (плацебо было эффективно у 2 из 11 больных). Однако полученные результаты сомнительны, поскольку цетиризин — основной активный метаболит гидроксизина, который малоэффективен при крапивнице от давления. Иногда при крапивнице от давления эффективны НПВС, однако эти препараты могут вызвать обострение сопутствующей хронической идиопатической крапивницы.
В. Солнечная крапивница. Если сыпь возникает только под действием коротковолнового ультрафиолетового излучения, достаточно избегать солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами. При повышенной чувствительности к длинноволновому ультрафиолетовому излучению и видимому свету этих мер недостаточно. Назначают H1-блокаторы, особенно второго поколения. Для снижения чувствительности к солнечному свету применяют светолечение или PUVA-терапию (псоралены плюс длинноволновое ультрафиолетовое излучение). Сеансы проводят 3 раза в неделю в течение 4—8 нед. Механизм снижения чувствительности к солнечному свету остается неясным. Нередко бывает эффективен хлорохин, изредка — плазмаферез.
Г. Холодовая крапивница. Основной препарат для лечения холодовой крапивницы — ципрогептадин. Эффективен также гидроксизин. Взрослым иногда назначают доксепин, 25 мг внутрь 2 раза в сутки. Снижение чувствительности к холоду с помощью повторных охлаждений не рекомендуется, особенно при системных реакциях на холод. Лечение при системных реакциях на холод такое же, как при анафилактических реакциях (см. гл. 11, п. V). Больным рассказывают, какими проявлениями сопровождаются системные реакции на холод и что необходимо делать при их возникновении.
Д. При аквагенной крапивнице назначают H1-блокаторы. Для профилактики перед водными процедурами можно наносить на кожу масло Альфа Кери, вазелин или применять местно скополамин. Некоторые авторы рекомендуют больным 1 раз в неделю каждый час принимать душ до тех пор, пока не появится сыпь. Иногда это позволяет снизить чувствительность к воде.
Е. Папулезную крапивницу лечат H1-блокаторами и кортикостероидами для местного применения. Необходимо избегать контакта с насекомыми, укусы которых вызывают крапивницу. Для этого следует использовать репелленты.
Ж. Уртикарный васкулит. Эффективны кортикостероиды для системного применения, колхицин и НПВС.
VIII. Другие заболевания со сходной клинической картиной
А. Наследственный отек Квинке
1. Сыпь при этом заболевании наблюдается очень редко и напоминает кольцевидную эритему. Она локализуется на конечностях, туловище, шее, сохраняется в течение 2—4 сут. Наследственный отек Квинке протекает с периодическими обострениями, проявляющимися болезненным отеком кожи, слизистых верхних дыхательных путей и ЖКТ. У 26% больных отек гортани приводит к смерти. Обострение может быть спровоцировано небольшой травмой, эмоциональным перенапряжением, инфекцией, резким изменением температуры. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оно обусловлено недостаточностью ингибитора C1-эстеразы. Активация комплемента при этом приводит к избыточному накоплению C-кинина и других медиаторов, которые и вызывают отек.
2. Наследственный отек Квинке следует заподозрить, если в анамнезе имеются указания на частые отеки, особенно после травм. В 80% случаев заболевание носит семейный характер. Во время приступа C4 в сыворотке не определяется. В межприступный период его уровень снижен. Уровень C2 во время приступа снижен. В межприступный период он обычно нормальный. Возможно снижение гемолитической активности комплемента, однако этот показатель недостаточно информативен. Наиболее точный метод диагностики — определение уровня ингибитора C1-эстеразы, который почти у всех больных значительно снижен. У 15% больных уровень ингибитора C1-эстеразы нормальный, а снижена его активность. Для оценки активности ингибитора C1-эстеразы используют функциональные пробы. У больных с приобретенным дефицитом ингибитора C1-эстеразы его содержание в сыворотке снижено. При наследственном отеке Квинке уровень ингибитора C1-эстеразы нормальный.
3. В легких случаях при обострениях назначают НПВС и в/в введение жидкости. Адреналин применяют только в тяжелых случаях. H1-блокаторы и кортикостероиды не назначают. При сильной боли показаны наркотические анальгетики в низких дозах. Для восстановления проходимости дыхательных путей проводят интубацию трахеи, при необходимости — трахеостомию. Концентрированные препараты ингибитора C1-эстеразы в США не выпускаются, при необходимости в качестве его источника используют свежезамороженную плазму. Следует отметить, что иногда после инфузии плазмы состояние больных ухудшается; это объясняется увеличением концентрации компонентов комплемента в сыворотке. В Европе в качестве экспериментального средства для лечения наследственного отека Квинке применяют транексамовую кислоту — мощный ингибитор протеаз, в том числе C1-эстеразы. При обострении этот препарат назначают в дозе 1 г внутрь каждые 2 ч (не более 4 г/сут), для профилактики — 1 г внутрь 3 раза в сутки. В США транексамовая кислота пока не разрешена FDA к применению при наследственном отеке Квинке. Другой ингибитор протеаз, апротинин, в США не выпускается.
4. Для профилактики обострений наследственного отека Квинке перед хирургическим вмешательством назначают 2 дозы свежезамороженной плазмы накануне операции. При тяжелых, частых обострениях показано профилактическое назначение даназола, 200 мг внутрь 1—3 раза в сутки длительно. В отсутствие обострений дозу препарата снижают до 50 мг через день. С этой же целью применяют и станозолол. Его назначают сначала в дозе 1—4 мг/сут внутрь, затем снижают ее до минимальной эффективной. Во время лечения за больным тщательно наблюдают. Андрогены противопоказаны детям, подросткам и беременным. Станозолол лучше назначать мужчинам, поскольку он оказывает вирилизирующее действие, а даназол — женщинам. Даназол показан также для профилактики отека Квинке, обусловленного избыточным потреблением ингибитора C1-эстеразы (см. гл. 10, п. VIII.Б) при гемобластозах. При наличии в сыворотке аутоантител к ингибитору C1-эстеразы более эффективны кортикостероиды.
Б. Отек Квинке, обусловленный приобретенной недостаточностью ингибитора C1-эстеразы, может быть обусловлен аутоантителами к нему. Кроме того, возможно избыточное потребление ингибитора C1-эстеразы при гемобластозах, когда образуется большое количество иммунных комплексов (состоящих из иммуноглобулинов и антиидиотипических антител), которые активируют комплемент.
В. Мастоцитоз часто сопровождается крапивницей. Он может проявляться поражением как только кожи, так и многих органов: опорно-двигательного аппарата, ЖКТ, печени, селезенки, костного мозга. Иногда это заболевание наблюдается при лейкозах, лимфомах и миелодиспластических синдромах. Для тучноклеточного лейкоза характерно увеличение лимфоузлов. Инфекции, применение аспирина, употребление спиртных напитков и других активаторов тучных клеток при мастоцитозе вызывают тяжелые анафилактоидные реакции.
Г. Периодический отек Квинке с эозинофилией. Это редкое заболевание характеризуется периодическим возникновением отека Квинке, крапивницы, лихорадки, увеличением веса тела. При исследовании крови выявляются лейкоцитоз и эозинофилия. Уровень компонентов комплемента нормальный. Эффективны кортикостероиды.
IX. Прогноз. Течение крапивницы, особенно ее редких форм, в настоящее время описано недостаточно полно. У многих больных крапивница характеризуется хроническим или непрерывно рецидивирующим течением.
А. Острая крапивница. Примерно у 50% больных в течение года после начала заболевания обострения отсутствуют.
Б. Хроническая крапивница. Более чем у 20% больных заболевание длится 10—20 лет.
В. Замедленная крапивница от давления характеризуется хроническим течением. Заболевание длится в среднем 10 лет.
Литература
1. Armenaka M., Lehach J., Rosenstreich D. L. Successful management of chronic urticaria. Clin. Rev. Allergy 10:257—279, 1992.
2. Bilsland D., Ferguson J. The management of idiopathic solar urticaria. J. Dermatol. Treat. 1:321—323, 1991.
3. Bressler R. B., Sowell K., Huston D. P. Therapy of chronic idiopathic urticaria with nifedipine: Demonstration of beneficial effect in a double-blinded, placebo-controlled, crossover trial. J Allergy Clin. Immunol. 83:756—763, 1989.
4. Brestel E. P., Thrush L. B. The treatment of glucocorticosteroid-dependent chronic urticaria with stanozolol. J. Allergy Clin. Immunol. 82:265—269, 1988.
5. Greaves M. W., Sneddon I. B., Smith A. K. et al. Heat urticaria. Br. J. Dermatol. 90:289—292, 1974.
6. Greaves M., Lawlor F. Angioedema: Manifestations and management. J. Am. Acad. Dermatol. 25:155—165, 1991.
7. Hannuksela M., Kokkonen E. L. Ultraviolet light therapy in chronic urticaria. Acta Derm. Venereal. 65:449—450, 1985.
8. Hide M., Francis D. M., Grattan C. E. H., Hakimi J. et al. Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria. N. Engl. J. Med. 328:1599—1604, 1993.
9. Juhlin L., Lander M. Drug therapy for chronic urticaria. Clin. Rev. Allergy 10:349—369, 1992.
10. Kao N. L., Zeitz H. J. Etiology of urticaria and angioedema in the elderly. Immunol. Allergy Clin. North Am. 13:613—626, 1993.
11. Kennard C. D., Ellis C. N. Pharmacologic therapy for urticaria. J. Am. Acad. Dermatol. 176—189, 1991.
12. Lawlor F., Black A. K., Greaves M. Immediate-pressure urticaria — a distinct disorder. Clin. Exp. Dermatol. 16:155—157, 1991.
13. Leenutaphong V., Holzle E., Plewig G. Pathogenesis and classification of solar urticaria: A new concept. J. Am. Acad. Dermatol. 21:237—240, 1989.
14. Neittaanmaki H. Cold urticaria. J. Am. Acad. Dermatol. 13:636—644, 1985.
15. Olafsson J. H., Larko O., Roupe G. et al. Treatment of chronic urticaria with PUVA or UVA plus placebo: A double-blind study. Arch. Dermatol. Res. 278:228—231, 1986.
16. Soter N. Acute and chronic urticaria and angioedema. J. Am. Acad. Dermatol. 25:146—154, 1991.
17. Sussman G. L., Harvey R. P., Schocket A. L. Delayed pressure urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 70:337—342, 1982.
18. Warin R. P. The role of trauma in the spreading weals of hereditary angio-oedema. Br. J. Dermatol. 108:189—194, 1983.
| 
