Глава 15. Аутоиммунные заболевания
Д. Уоллис, А. Метцгер, Р. Эшман
В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и T-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, — развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Аутоиммунное заболевание — это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических T-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования.
I. Этиология и патогенез. В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA (см. гл. 1 п. IV.Б.1 и гл. 17, п. I.Г), генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов T-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов и продукцию аутоантител. Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител, контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов T-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли T-супрессоров и цитотоксических T-лимфоцитов) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию B-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, — это аутоантитела к IgG.
II. Диагностика
А. СОЭ
1. Определение. СОЭ — это скорость образования столбика плазмы, свободного от эритроцитов, в вертикальном капилляре. Измеряют СОЭ в стандартных условиях, капилляр заполняют разведенной кровью с антикоагулянтом.
2. Диагностическая значимость. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину. При аутоиммунных заболеваниях измерение СОЭ позволяет определить стадию заболевания (обострение или ремиссия), оценить его активность и эффективность лечения. Определение СОЭ малоинформативно при заболеваниях, сопровождающихся появлением аномальных эритроцитов (например, при серповидноклеточной анемии и микросфероцитозе), повышении вязкости плазмы, а также при тяжелой анемии.
а. В норме СОЭ, измеренная с помощью метода Вестергрена, у молодых мужчин составляет не более 15 мм/ч, у молодых женщин — не более 20 мм/ч.
б. Диагностическое значение небольшого (до 30 мм/ч) повышения СОЭ у пожилых не установлено. У молодых повышение СОЭ до 20 мм/ч в большинстве случаев свидетельствует о воспалении. У больных любого возраста измерение СОЭ в динамике более информативно, чем однократное определение этого показателя.
в. Выраженное повышение СОЭ более характерно для инфекционных и воспалительных заболеваний, чем для патологии опорно-двигательного аппарата, в частности остеоартроза, фибромиалгии, переломов костей. Определение СОЭ — один из наиболее простых лабораторных методов диагностики и оценки эффективности лечения ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита (см. гл. 15, п. XI.А.2).
г. СОЭ может повышаться при тиреотоксикозе, гипотиреозе, приеме пероральных контрацептивов, беременности, после хирургического вмешательства. После родов и хирургического вмешательства СОЭ может оставаться повышенной в течение месяца.
д. Нормальная СОЭ исключает воспаление, при повышении СОЭ необходимы дальнейшие исследования для выяснения причины воспаления.
Б. C-реактивный белок
1. Определение. C-реактивный белок — один из белков острой фазы воспаления, который содержится в сыворотке и связывает капсульный полисахарид (C-полисахарид) Streptococcus pneumoniae.
2. Методы выявления. C-реактивный белок определяют в реакции преципитации и в реакции агглютинации частиц латекса, покрытых антителами к этому белку.
3. Диагностическая значимость. В большинстве случаев чем выше СОЭ, тем выше уровень C-реактивного белка. Исключение составляют следующие случаи: 1) уровень C-реактивного белка быстро повышается даже после небольшого асептического повреждения тканей, СОЭ при этом остается нормальной, 2) СОЭ повышается, а уровень C-реактивного белка не меняется при некоторых вирусных инфекциях, тяжелой интоксикации, некоторых формах хронического артрита. В этих случаях уровень C-реактивного белка — менее информативный показатель, чем СОЭ. Иногда уровень C-реактивного белка измеряют для оценки активности ревматизма. Поскольку уровень C-реактивного белка в течение суток может резко меняться, его следует определять в динамике.
В. Ревматоидный фактор
1. Определение. Ревматоидный фактор — это аутоантитела IgM к Fc-фрагменту IgG. В сыворотке ревматоидный фактор обычно присутствует в виде комплекса с IgG.
2. Методы выявления. Любые частицы, покрытые IgG, могут быть агглютинированы ревматоидным фактором. Первоначально для обнаружения ревматоидного фактора использовались покрытые антителами эритроциты барана или человеческие эритроциты группы 0. В последующем их заменили на частицы латекса и бентонита, что повысило чувствительность метода (см. рис. 15.1). В последнее время многие лаборатории применяют более точный метод определения ревматоидного фактора, основанный на нефелометрии (см. гл. 20, п. I.Г). При нефелометрическом определении ревматоидного фактора оценивается повышение мутности сыворотки после добавления к ней IgG. Сыворотку, предназначенную для определения ревматоидного фактора, хранят при температуре не выше –20°C.
3. Диагностическая значимость. В низком титре (до 1:80) ревматоидный фактор выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% — старше 80 лет. Более чем у 75% больных ревматоидным артритом титр ревматоидного фактора в реакции латекс-агглютинации превышает 1:80. В высоком титре ревматоидный фактор выявляется у больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом. При этом обычно наблюдаются внесуставные проявления заболевания, например ревматоидные узелки, системный васкулит, синдром Шегрена. При синдроме Шегрена ревматоидный фактор определяется в наиболее высоком титре. Ревматоидный фактор в сыворотке обычно появляется через 3—6 мес после начала ревматоидного артрита. У серопозитивных больных (больные, в сыворотке которых выявляется ревматоидный фактор) во время ремиссии титр ревматоидного фактора значительно снижается, хотя обычно не нормализуется. Ревматоидный фактор не специфичен для ревматоидного артрита и выявляется при других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, инфекционном эндокардите, некоторых хронических заболеваниях печени и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (см. табл. 15.1).
4. Другие аутоантитела к иммуноглобулинам. С помощью реакции латекс-агглютинации и нефелометрии выявляются преимущественно IgM к IgG. У некоторых больных эти антитела представляют собой мономерную молекулу. Помимо них в сыворотке больных ревматоидным артритом (особенно сопровождающимся системным васкулитом) могут обнаруживаться также IgG и IgA к IgG. Встречаются также антитела к Fab-фрагменту IgG, однако их роль в патогенезе заболевания не установлена. В настоящий момент исследование аутоантител к IgG, не относящихся к ревматоидному фактору, проводят лишь в научных целях.
5. Роль ревматоидного фактора в патогенезе ревматоидного артрита. Присутствие иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор, в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет предположить, что ревматоидный фактор участвует в развитии воспаления при ревматоидном артрите. Однако фактов, подтверждающих это предположение, пока нет. В некоторых случаях ревматоидный фактор определяется только в синовиальной жидкости, а в сыворотке отсутствует. Выявление ревматоидного фактора в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет подтвердить диагноз серонегативного ревматоидного артрита.
Г. Антинуклеарные антитела
1. LE-клетки
а. Определение. LE-клетки (Lupus Erythematosus cells — клетки красной волчанки) — это нейтрофилы или моноциты, содержащие крупные гомогенные базофильные включения. Эти включения представляют собой фагоцитированные ядра разрушенных клеток, покрытые антинуклеарными антителами. LE-клетки выявляются у больных СКВ в плевральном, перикардиальном, перитонеальном выпоте, синовиальной жидкости и СМЖ. Эти клетки можно получить in vitro, добавив к сыворотке больного лейкоциты здорового человека и ядра разрушенных клеток. На определении LE-клеток основан первый лабораторный метод диагностики СКВ, разработанный в 1948 г.
б. Диагностическая значимость. Выявление LE-клеток — трудоемкий и недостаточно чувствительный метод лабораторной диагностики СКВ, поэтому сейчас в большинстве лабораторий для диагностики этого и других аутоиммунных заболеваний используются более простые, дешевые и воспроизводимые методы, основанные на определении антинуклеарных антител.
2. Определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции
а. Определение. Антинуклеарные антитела — это антитела, связывающиеся с теми или иными структурами клеточного ядра. Чаще всего для определения антинуклеарных антител используется непрямая иммунофлюоресценция.
б. Методы выявления. В качестве клеточного субстрата используются замороженные срезы, например пищевода обезьяны, печени крысы, или препараты, приготовленные из суспензии клеток с крупными ядрами, например из человеческих клеток линии HEp-2. Определение антинуклеарных антител проводят следующим образом: 1) клеточный субстрат инкубируют с исследуемой сывороткой; 2) отмывают от несвязавшихся сывороточных белков; 3) инкубируют в присутствии меченных флюоресцеином антител к человеческим иммуноглобулинам, после чего вновь отмывают; 4) исследуют с помощью флюоресцентного микроскопа. Антинуклеарные антитела, содержащиеся в исследуемой сыворотке, связываются с клеточным субстратом, а затем — с мечеными антителами против иммуноглобулинов. Если сыворотка не содержит антинуклеарных антител, меченые антитела, добавленные к клеточному субстрату, при отмывке удаляются (см. рис. 15.2). Для определения титра антинуклеарных антител исследование проводят с серийными разведениями исследуемой сыворотки. Каждая лаборатория сама устанавливает нормальные показатели титра антинуклеарных антител, поскольку они зависят от типа клеточного субстрата и способа его фиксации. Чаще всего для выявления антинуклеарных антител используется культура человеческих клеток HEp-2 (клетки рака гортани), содержащих много ядерных антигенов: Ro/SS-A, ядерный антиген пролиферирующих клеток и антигены центромеры. Использование меченых антител к разным классам иммуноглобулинов показало, что большинство антинуклеарных антител относятся к IgG.
в. Диагностическая значимость. Основная цель исследования антинуклеарных антител — исключить СКВ, поскольку при этом заболевании антинуклеарные антитела появляются в сыворотке 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются не только при СКВ, они могут обнаруживаться у пожилых, появляются при применении некоторых лекарственных средств, а также при некоторых артритах (см. табл. 15.2). Если титр антинуклеарных антител повышен, необходимо определить, к какому антигену они направлены (см. табл. 15.3), так как при разных аутоиммунных заболеваниях выявляются антинуклеарные антитела разной специфичности (см. гл. 15, п. II.Д). Титр антинуклеарных антител не позволяет судить об активности заболевания и эффективности лечения.
1) Тип окрашивания (характер распределения флюоресцентной метки в клетках) при разных заболеваниях неодинаков и определяет направление дальнейшего исследования антинуклеарных антител. Исследуемая сыворотка может содержать антинуклеарные антитела разной специфичности, однако тип окрашивания определяется теми антителами, которые присутствуют в наибольшем титре.
а) Диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично и встречается чаще всего при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, а также у пожилых (см. табл. 15.2). При диффузном окрашивании клеток реакцию повторяют с большим разведением исследуемой сыворотки. Если тип окрашивания остается прежним, наиболее вероятно, что антиген, против которого направлены антинуклеарные антитела, — дезоксирибонуклеопротеид.
б) Периферическое окрашивание наблюдается, когда в исследуемой сыворотке преобладают антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Этот тип окрашивания часто встречается при волчаночном нефрите.
в) Пятнистое окрашивание обусловлено антителами к экстрагируемым ядерным антигенам (см. гл. 15, п. II.Д.2) и обычно наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме.
г) Нуклеолярное окрашивание (распределение метки в районе ядрышек) обусловлено антителами к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2). Этот тип окрашивания характерен для системной склеродермии, изредка встречается и при других аутоиммунных заболеваниях.
Д. Исследование специфичности антинуклеарных и других аутоантител
1. Антитела к ДНК
а. Методы выявления. Антитела к нДНК можно обнаружить с помощью реакции связывания комплемента, реакции агглютинации частиц бентонита, покрытых ДНК, метода иммунодиффузии и других иммунологических методов. Чаще всего используют метод, основанный на связывании антител с ДНК, меченной 125I. Суть метода заключается в следующем: 1) исследуемую и контрольную (нормальную) сыворотку смешивают с раствором ДНК, меченной 125I; 2) для осаждения образовавшихся комплексов (IgG—ДНК) к сыворотке добавляют антитела к IgG или 50% раствор сульфата аммония (см. рис. 15.3). В контрольной сыворотке в осадок выпадает 10—20% ДНК. Если в исследуемой сыворотке в осадок выпадает больше ДНК, чем в контрольной, значит, содержание антител к нДНК в исследуемой сыворотке повышено. Это указывает на тяжелую СКВ или волчаночный нефрит. Антитела к нДНК можно также выявить с использованием ДНК Crithidia lucillae (представитель жгутиковых). Хотя этот метод довольно чувствителен, он не позволяет оценить титр антител к ДНК, поэтому для оценки активности СКВ его не используют.
б. Диагностическая значимость. Антитела к нДНК характерны для волчаночного нефрита и других тяжелых проявлений СКВ. Серийное определение антител к ДНК используется для оценки эффективности лечения этого заболевания. Хотя определение антител к ДНК менее чувствительно, чем определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции, оно имеет следующие преимущества: 1) антитела к нДНК более специфичны для СКВ, чем остальные антинуклеарные антитела; 2) по уровню этих антител можно оценить риск и тяжесть волчаночного нефрита (с увеличением титра антител к ДНК возрастают риск и тяжесть волчаночного нефрита). Необходимо учитывать, что коммерческие препараты ДНК содержат не только двух-, но и одноцепочечные молекулы, а антитела к одноцепочечной ДНК выявляются при системной склеродермии, ревматоидном артрите, дерматомиозите, хроническом активном гепатите, лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом, гидралазином, изониазидом, триметадионом, метилдофой и фенотиазинами. Примесь одноцепочечной ДНК можно удалить с помощью хроматографии. Если возникают сомнения в результатах исследования, необходимо проверить чистоту используемого препарата ДНК.
в. Роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Антитела к ДНК обнаруживаются в почках (в виде иммунных комплексов) и в сыворотке больных СКВ. Поскольку эти антитела связывают и активируют комплемент, они способствуют разрушению клеток и активируют нейтрофилы и макрофаги.
2. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам
а. Определение. Некоторые ядерные антигены, в отличие от ДНК, легко экстрагируются солевыми растворами (см. табл. 15.3). Экстрагируемые ядерные антигены включают Sm-антиген (от Smith — фамилия больного СКВ, у которого впервые был выявлен этот антиген), рибонуклеопротеид (в отличие от Sm-антигена, он расщепляется рибонуклеазой и трипсином), антигены Ro/SS-A и La/SS-B.
б. Методы выявления. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам можно определять с помощью метода, описанного в гл. 15, п. II.Г.2.б. Если исследуемая сыворотка содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, то интенсивность свечения срезов тканей после экстракции антигенов солевым раствором будет меньше, чем до экстракции. Другой способ выявления этих антител основан на преципитации экстрагированных ядерных антигенов исследуемой сывороткой в геле (метод иммунодиффузии). Применяют также метод непрямой иммунофлюоресценции, основанный на использовании чистого антигена: 1) на предметное стекло наносят каплю раствора антигена и высушивают ее, 2) пятно обрабатывают исследуемой сывороткой (в качестве контроля используют нормальную сыворотку), а затем — меченными флюоресцеином антителами к человеческим IgG, 3) избыток меченых антител удаляют отмыванием. Флюоресценция становится заметной при освещении стекол ультрафиолетовым светом: если светится только пятно, обработанное исследуемой сывороткой, значит, она содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам.
в. Диагностическая значимость
1) Антитела к Sm-антигену высоко специфичны для СКВ, однако их уровень не отражает тяжесть заболевания. Эти антитела выявляются с помощью иммунодиффузии у 25—30%, а с помощью твердофазного ИФА — у 50—60% больных СКВ. Присутствие в сыворотке больного антител к Sm-антигену входит в критерии СКВ, принятые Американской ревматологической ассоциацией, и подтверждает диагноз СКВ.
2) Антитела к рибонуклеопротеиду. Методом двойной радиальной иммунодиффузии (см. гл. 20, п. I.Б) эти антитела выявляются у 30% больных СКВ. Обычно одновременно обнаруживаются и антитела к Sm-антигену. Значительное повышение титра антител к рибонуклеопротеиду (до 1:10 000) характерно для смешанного заболевания соединительной ткани. Присутствие антител к рибонуклеопротеиду в сыворотке является диагностическим критерием смешанного заболевания соединительной ткани. При других аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия, полимиозит) антитела к рибонуклеопротеиду выявляются редко (см. табл. 15.3).
3) Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B. Раньше для определения антител к этим антигенам применялся метод двойной радиальной иммунодиффузии, сейчас — более точный твердофазный ИФА. Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B выявляются у 70% больных синдромом Шегрена (как первичным, так и вторичным). Антитела к Ro/SS-A определяются также при СКВ (у 40% больных), в том числе при подострой кожной красной волчанке (75%), сыпи, характерной для красной волчанки, у новорожденных, матери которых больны СКВ (90%), врожденной АВ-блокаде (60%) и при других аутоиммунных заболеваниях (10—20%): синдроме Фелти, системной склеродермии, полимиозите, первичном билиарном циррозе.
3. Антицентромерные антитела. В большинстве лабораторий исследование антинуклеарных антител включает в себя определение антицентромерных антител. При определении антицентромерных антител методом непрямой иммунофлюоресценции используются не срезы тканей, а культура клеток человека HEp-2 (характерно пятнистое окрашивание). Антицентромерные антитела обычно выявляются при заболеваниях, сопровождающихся синдромом Рейно, — системной склеродермии и СКВ, изредка — при полимиозите, дерматомиозите и первичном билиарном циррозе печени. В то время как выявление антител к антигену Scl-70 при системной склеродермии служит плохим прогностическим признаком, выявление антицентромерных антител при этом заболевании свидетельствует о благоприятном прогнозе. В этом случае внутренние органы не поражаются или поражаются незначительно.
4. Антитела к гистонам. С помощью иммуноблоттинга, РИА и твердофазного ИФА можно определить 5 типов гистонов. Антитела к гистонам H1 и H2B выявляются у 60% больных СКВ. При лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом и гидралазином, более чем у 90% больных обнаруживаются антитела к гистонам H2A, H2B, H3 и H4. При этом также обнаруживаются антитела к одноцепочечной ДНК и антинуклеарные антитела (последние — методом иммунофлюоресценции).
5. Другие антинуклеарные антитела. Антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70 (ДНК-топоизомеразе I) выявляются у 25—30% больных системной склеродермией и специфичны для этого заболевания. Антитела к антигену Pm-1 обычно обнаруживаются при системной склеродермии, сопровождающейся миозитом, и при дерматомиозите, антитела к антигену Scl-70 — при системной склеродермии с диффузным поражением кожи. При системной склеродермии с миозитом также выявляются антитела к антигенам Jo-1 (гистидил-тРНК-синтетазе), Ku и рибонуклеопротеиду. При системной склеродермии определяются также антитела к антигенам ядрышек (РНК-полимеразе I и фибриллину), однако диагностического значения они не имеют.
6. Другие аутоантитела также определяются методом непрямой иммунофлюоресценции. Эти антитела, как правило, неспецифичны и выявляются при разных заболеваниях, однако в сочетании с другими показателями часто помогают поставить диагноз.
а. Антитела к разным типам клеток и компонентам цитоплазмы. Ниже представлены некоторые из этих антител и заболевания, при которых они выявляются: антитела к клеткам коркового вещества надпочечников при первичной надпочечниковой недостаточности, антитела к митохондриям при первичном билиарном циррозе, антитела к нейронам при СКВ с поражением ЦНС, антитела к обкладочным клеткам при аутоиммунном гастрите, антитела к P-белку рибосом при СКВ, особенно с поражением ЦНС и кожи, антитела к гладкомышечным клеткам при хроническом активном гепатите, антитела к микросомальным антигенам щитовидной железы при диффузном токсическом зобе и хроническом лимфоцитарном тиреоидите.
б. Антифосфолипидные антитела. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину, выявляемые в реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном и с помощью твердофазного ИФА, а также волчаночный антикоагулянт. Антифосфолипидные антитела наряду с антителами к ДНК и антигену Ro/SS-A часто выявляются при СКВ и первичном антифосфолипидном синдроме и свидетельствуют о высоком риске артериальных и венозных тромбозов, тромбоцитопении и привычного самопроизвольного аборта. Реакция преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном — информативный и недорогой метод диагностики первичного антифосфолипидного синдрома. При положительной реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном в сыворотке больных часто обнаруживают волчаночный антикоагулянт и IgG к кардиолипину. Титр IgG к кардиолипину определяют с помощью твердофазного ИФА. Считается, что его возрастание при первичном антифосфолипидном синдроме повышает риск осложнений и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Другие антитела к кардиолипину (IgA и IgM) не имеют прогностического значения. Заподозрить наличие волчаночного антикоагулянта в сыворотке можно на основании следующих показателей: 1) увеличение АЧТВ, не поддающееся коррекции при добавлении фосфолипидов или смешивании исследуемой плазмы с нормальной; 2) повышение времени свертывания при добавлении каолина и фосфолипидов, 3) повышение рептилазового времени свертывания. По мнению некоторых исследователей, присутствие волчаночного антикоагулянта — более специфичный признак антифосфолипидного синдрома, чем присутствие IgG к кардиолипину. Известно, что в патогенезе тромбоэмболических осложнений антифосфолипидного синдрома играют роль активация факторов свертывания, взаимодействие антител к фосфолипидам с эндотелием, нарушение функции тромбоцитов. Однако окончательно он не изучен.
в. Аутоантитела, выявляемые при системных васкулитах
1) Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Для определения этих антител используют метод иммунофлюоресценции с применением в качестве клеточного субстрата фиксированных этанолом нейтрофилов. Различают 2 типа антител к цитоплазме нейтрофилов: антитела к протеазе 3 и антитела к миелопероксидазе. Антитела к цитоплазме нейтрофилов чрезвычайно важны в дифференциальной диагностике васкулитов, протекающих с поражением легких и почек: антитела к протеазе 3 выявляются при гранулематозе Вегенера (у 90% больных), антитела к миелопероксидазе — при некоторых формах первичного быстропрогрессирующего гломерулонефрита и хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Антитела к цитоплазме нейтрофилов часто обнаруживаются при узелковом периартериите с поражением мелких сосудов — форма узелкового периартериита, при которой иммунные комплексы не выявляются, — и других системных васкулитах.
2) Антитела к базальной мембране клубочков. Антитела к коллагену типа IV, входящему в состав базальной мембраны клубочков, лучше всего определять с помощью твердофазного ИФА. Он более чувствителен и специфичен, чем метод иммунофлюоресценции. Антитела к базальной мембране клубочков выявляются у 85% больных с синдромом Гудпасчера. Определение антител к базальной мембране клубочков, цитоплазме нейтрофилов, а также антинуклеарных антител и иммунных комплексов показано всем больным с первичным быстропрогрессирующим гломерулонефритом.
Е. Исследование комплемента
1. Определение. Комплемент — это система термолабильных сывороточных белков (см. гл. 1, п. IV.Г и гл. 20, п. V), каскадную активацию которой запускают иммунные комплексы (классический путь активации) или прямое расщепление C3 (альтернативный путь активации). При активации комплемента образуются: 1) медиаторы воспаления, 2) опсонины, связывающиеся с клетками-мишенями и облегчающие их фагоцитоз, 3) мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетки-мишени.
2. Методы исследования
а. Гемолитическая активность комплемента — функциональный показатель, который снижается при недостатке хотя бы одного из компонентов комплемента. Определение гемолитической активности комплемента проводят следующим образом. К эритроцитам, покрытым антителами, добавляют исследуемую сыворотку (в качестве контроля используют сыворотку здоровых лиц). Если содержание комплемента в исследуемой сыворотке снижено, она вызовет менее выраженное разрушение эритроцитов, чем нормальная сыворотка. Нормальная гемолитическая активность комплемента свидетельствует о том, что в сыворотке присутствуют все компоненты классического пути его активации (C1—C9) в достаточном количестве.
б. Определение C3 и C4. С помощью твердофазного ИФА, нефелометрии и иммунодиффузии можно определить концентрацию C3 и C4. Следует подчеркнуть, что эти методы не позволяют оценить функциональную активность C3 и C4. Измерение уровней C3 и C4 в динамике позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ.
3. Диагностическая значимость. Скорость разрушения и синтеза компонентов комплемента достаточно высока, поэтому обычно уже через 1—2 сут после активации комплемента иммунными комплексами его гемолитическая активность возвращается к норме. Снижение гемолитической активности комплемента свидетельствует о следующем: 1) об активации комплемента не ранее чем за 2 сут до исследования (гемолитическая активность комплемента снижается только при его выраженной активации, вызванной появлением большого количества иммунных комплексов), 2) о том, что в момент исследования комплемент активирован, 3) о наследственной недостаточности комплемента.
а. По изменению гемолитической активности комплемента можно судить о течении СКВ. Однако для этого лучше использовать другой, не менее информативный, но более простой и дешевый метод — определение СОЭ.
б. Определение C3 и C4 позволяет установить преобладающий путь активации комплемента. C4 расходуется только при активации по классическому пути. C3 участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации, однако при активации по альтернативному пути уровень C3 снижается более значительно.
в. При СКВ с поражением почек, ЦНС и гемолитической анемией уровень C3 и C4 в сыворотке, как правило, снижен. При обострении комплемент обычно активируется по классическому пути, при хроническом течении — по альтернативному пути (хотя возможно сочетание обоих путей активации комплемента).
г. У некоторых больных СКВ и ревматоидным артритом в плевральном и перикардиальном выпоте снижена гемолитическая активность комплемента.
д. Появление в сыворотке продуктов расщепления компонентов комплемента (фактора Ba, C3a, C4a и других) свидетельствует о ранних этапах активации комплемента. Их определение позволяет судить о течении ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и бактериальных инфекций.
е. При ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента в сыворотке снижается только в тех случаях, когда заболевание сопровождается системным васкулитом. Однако в синовиальной жидкости пораженных суставов при серопозитивном и иногда при серонегативном ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента обычно снижена.
ж. Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера и артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника не сопровождаются снижением гемолитической активности комплемента в сыворотке. Напротив, поскольку компоненты комплемента относятся к белкам острой фазы воспаления, их концентрация в сыворотке и синовиальной жидкости может даже возрастать.
Ж. Криоглобулины
1. Определение. Криоглобулины — это иммуноглобулины сыворотки, которые обратимо преципитируют при температуре ниже 37°C.
2. Методы выявления. Собирают кровь, дают ей свернуться, фибриновый сгусток осаждают центрифугированием и отбирают сыворотку. Все манипуляции проводят при комнатной температуре. Сыворотку на ночь помещают в холодильник (при 4°C), после чего центрифугируют и определяют, какую часть ее объема занимает преципитат. Более точный способ основан на спектрофотометрическом определении белка в отмытом преципитате, полученном из фиксированного объема сыворотки.
3. Диагностическая значимость. Тяжесть заболевания не влияет на содержание криоглобулинов в сыворотке.
а. Преципитаты, содержащие как моноклональные (например, ревматоидный фактор), так и поликлональные (например, IgG) антитела, называются смешанными криоглобулинами. Смешанная криоглобулинемия обычно проявляется васкулитами кожи. При этом чаще всего поражаются участки тела, подверженные действию холода. Смешанная криоглобулинемия характерна для аутоиммунных заболеваний. Она наблюдается при СКВ, узелковом периартериите, синдроме Шегрена и болезни Кавасаки. Гепатиты A, B и C всегда сопровождаются криоглобулинемией. Криоглобулины выявляются также при гемобластозах, хронических инфекциях и саркоидозе. Если криопреципитаты содержат только моноклональные антитела, исключают миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема.
З. Проба Кумбса (см. гл. 16, п. I.А.2) основана на способности антител к IgG или к C3b агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или C3b соответственно. Связывание IgG и C3b с эритроцитами наблюдается при аутоиммунной и лекарственной иммунной гемолитических анемиях (см. гл. 16, пп. II.Д—Е).
И. Антигены HLA. Эти антигены находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток, иногда их называют трансплантационными, так как именно они определяют судьбу трансплантата — приживление или отторжение. Антигены HLA кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, который находится на 6-й хромосоме (см. гл. 1, п. IV.Б.1 и гл. 17, п. I.А). Определение некоторых антигенов HLA применяется для дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний.
1. Методы выявления. Набор антигенов HLA уникален для каждого человека. Исключение составляют однояйцовые близнецы, у которых они полностью совпадают. Антигены HLA — сильные активаторы T-, B-лимфоцитов и макрофагов, участвующих в отторжении трансплантата. От набора антигенов HLA зависит предрасположенность к разным заболеваниям, в том числе — к аутоиммунным. Сыворотки против этих антигенов получают от людей, перенесших многократные переливания крови, и от многорожавших женщин (см. гл. 17, п. II.А).
2. Связь с заболеваниями (см. табл. 15.4).
3. Антиген HLA-B27. Это единственный антиген, который играет роль в дифференциальной диагностике аутоиммунных болезней. Его выявляют у 90% белых больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера. У здоровых представителей этой расы антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Антиген HLA-B27 часто обнаруживают при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, протекающих с сакроилеитом и спондилитом, увеите и реактивном артрите, вызванном Yersinia spp., Chlamydia spp., Salmonella spp., Shigella spp. Определение антигена HLA-B27 проводят в следующих случаях: 1) при необходимости исключить анкилозирующий спондилит у больного, родственники которого страдают этим заболеванием, 2) для дифференциальной диагностики неполной формы синдрома Рейтера (без уретрита или увеита) с гонококковым артритом, 3) для дифференциальной диагностики синдрома Рейтера, сопровождающегося тяжелым артритом, с ревматоидным артритом, 4) при обследовании больных ювенильным ревматоидным артритом (см. гл. 15, п. IV.Б). Если антиген HLA-B27 не обнаружен, анкилозирующий спондилит и синдром Рейтера маловероятны, хотя полностью исключить эти заболевания в таком случае нельзя.
4. Антиген HLA-DR4. У носителей антигена HLA-DR4 ревматоидный артрит чаще сопровождается тяжелым поражением суставов и внесуставными проявлениями и имеет менее благоприятный прогноз, чем у остальных больных ревматоидным артритом. При выявлении антигена HLA-DR4 у больного ревматоидным артритом как можно раньше начинают лечение средствами, замедляющими его прогрессирование (см. гл. 15, п. III.Г.3).
К. Исследование синовиальной жидкости проводят у всех больных с выпотом в полость сустава. Соблюдение правил асептики при проведении пункции позволяет снизить риск инфицирования сустава. При гемартрозе и инфекционном артрите эта процедура носит лечебный характер.
1. Исследование синовиальной жидкости включает следующее (см. табл. 15.5).
а. Описывают внешний вид синовиальной жидкости: цвет, мутность, вязкость, наличие крови. В норме синовиальная жидкость вязкая, прозрачная, имеет соломенно-желтый цвет. При инфекционном артрите она мутная, ее вязкость обычно снижена из-за расщепления гиалуроновой кислоты ферментами лейкоцитов.
б. Определяют общее и относительное число клеток крови.
в. Окрашивают мазок по Граму и производят посев для выявления бактерий (например, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.) и грибов, окрашивают мазок по Цилю—Нильсену для выявления Mycobacterium tuberculosis.
г. Для исключения подагры и псевдоподагры проводят поляризационную микроскопию осадка, полученного при центрифугировании синовиальной жидкости. Используют поляризационный микроскоп с красным фильтром. Игольчатые кристаллы уратов характерны для подагры, светятся желтым светом (если их длинная ось параллельна оси компенсатора). Кристаллы пирофосфата кальция характерны для псевдоподагры, имеют ромбовидную форму и светятся голубым светом. При подагре и псевдоподагре кристаллы обнаруживаются и в нейтрофилах. Следует подчеркнуть, что гиперурикемия не является специфическим признаком подагры, а обызвествление суставов — псевдоподагры.
д. Определяют концентрацию белка в синовиальной жидкости и плазме.
е. Определяют концентрацию глюкозы в синовиальной жидкости и плазме.
ж. При подозрении на ревматоидный артрит и СКВ иногда дополнительно определяют гемолитическую активность комплемента и ревматоидный фактор в синовиальной жидкости. Исследование антинуклеарных антител в синовиальной жидкости неинформативно. При ревматоидном артрите и СКВ гемолитическая активность комплемента в синовиальной жидкости пораженного сустава обычно снижена и составляет менее 30% от нормального уровня в сыворотке. При остеоартрозе, анкилозирующем спондилите, синдроме Рейтера и большинстве других заболеваний, протекающих с поражением суставов, гемолитическая активность комплемента соответствует нормальному значению в сыворотке или превышает его. При серонегативном ревматоидном артрите в синовиальной жидкости изредка обнаруживают ревматоидный фактор. Результаты определения ревматоидного фактора и гемолитической активности комплемента при инфекционном и кристаллическом артритах часто бывают противоречивы. Характеристика синовиальной жидкости при разных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, приведена в табл. 15.5.
Л. Артроскопия с биопсией показана при подозрении на злокачественное новообразование, туберкулез, грибковую инфекцию, а также при длительном увеличении одного сустава и неинформативности исследования синовиальной жидкости.
III. Ревматоидный артрит — хроническое системное воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением суставов, реже — серозных оболочек и мелких сосудов. Риск заболевания выше у гомозиготных носителей антигена HLA-DR4 и антигенов HLA-DR, третий гипервариабельный участок бета-цепи которых имеет определенную аминокислотную последовательность. Этиология и патогенез ревматоидного артрита остаются неясными. Однако показано, что при этом заболевании появляются антитела, направленные против белков теплового шока. Известно, что эти белки появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактора некроза опухолей альфа), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной оболочки и продукцию макрофагами протеаз (например, коллагеназ), повреждающих ее. Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например, ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща и кости и деформации сустава.
А. Эпидемиология. Ревматоидный артрит — самое распространенное аутоиммунное заболевание. Им страдают 1—2% взрослых независимо от расы и климатогеографических условий, 70% больных — женщины. Заболевание начинается в любом возрасте, но чаще — в 30—50 лет.
Б. Клиническая картина. В табл. 15.6 приведены диагностические критерии ревматоидного артрита, предложенные Американской ревматологической ассоциацией. Поскольку ни один из них не специфичен для этого заболевания, прежде чем поставить диагноз ревматоидного артрита, необходимо провести тщательные физикальное и лабораторные исследования.
1. Начало. Ревматоидный артрит обычно начинается постепенно. Характерно симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп. Асимметричное поражение суставов, моноартрит и поражение крупных суставов в начале заболевания наблюдаются редко. Лихорадка — непостоянный признак ревматоидного артрита. Чаще отмечаются похудание, утомляемость и утренняя скованность, которая уменьшается в течение дня.
2. Поскольку ревматоидный артрит — системное заболевание, возможны внесуставные проявления: васкулит (характерны язвы на нижней части голени), плеврит, перикардит, пневмосклероз, синдром запястного канала, другие периферические нейропатии. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжелом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4.
В. Лабораторные и инструментальные исследования
1. Рентгенография суставов. На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отек мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6 мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии — разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера (см. гл. 15, п. Х.Б), псориатический артрит (см. гл. 15, п. Х.В) или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют. Обследование при подозрении на ревматоидный артрит должно включать в себя: 1) рентгенографию кистей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2) рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3) рентгенографию пораженных суставов.
2. Серологическое исследование. Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных — основной лабораторный признак ревматоидного артрита (см. гл. 15, п. II.В).
3. Для оценки активности заболевания и наблюдения определяют СОЭ (см. гл. 15, п. II.А).
4. Общий анализ крови. При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия.
5. Биохимическое исследование крови. Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена. При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Часто незначительно повышается активность щелочной фосфатазы сыворотки. Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный. Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина.
6. Исследование синовиальной жидкости (см. табл. 15.5 и гл. 15, п. II.К).
Г. Лечение. На ранних стадиях ревматоидного артрита назначают противовоспалительные средства, для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах показаны лечебная гимнастика и массаж. Обязательно проводят обучение больного. На поздних стадиях заболевания необходимы реабилитационные мероприятия и ортопедические операции. Независимо от стадии успех лечения зависит от взаимопонимания между врачом и больным. Тактика лечения зависит от активности заболевания, которая оценивается на основании данных физикального исследования: количество пораженных суставов, продолжительность утренней скованности (чем она дольше, тем выше активность заболевания), объем движений в суставах, мышечная сила (оценивается по силе сжатия кисти), время, за которое больной может пройти 15 м, объем выпота в полость сустава. Дополнительную информацию дает регулярное исследование СОЭ и ревматоидного фактора.
1. Аспирин обладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием и уменьшает утреннюю скованность. Его назначают большинству больных ревматоидным артритом.
а. Терапевтическое и токсическое действие аспирина зависит от уровня салицилата в сыворотке. Пока печеночные ферменты обеспечивают метаболизм аспирина, при увеличении его дозы уровень салицилата в сыворотке возрастает медленно. Затем даже небольшая дополнительная доза аспирина приводит к резкому повышению уровня салицилата в сыворотке. Скорость метаболизма салицилатов в печени у разных людей неодинакова. Быстрому увеличению уровня салицилата в сыворотке способствуют низкое содержание альбумина в плазме и повышение кислотности мочи.
б. Дозы. Начальная доза аспирина для взрослых — 650 мг (2 таблетки по 325 мг) внутрь 4 раза в сутки. При необходимости дозу аспирина увеличивают каждые 5—7 сут. При такой схеме повышения дозы аспирина уровень салицилата в сыворотке успевает стабилизироваться. Лишь после этого можно оценить, правильно ли подобрана доза. Постепенное увеличение дозы позволяет предотвратить быстрое нарастание уровня салицилата в сыворотке и интоксикацию. Шум в ушах — важный признак, свидетельствующий о высокой концентрации салицилата в сыворотке. Следует помнить, что у детей и пожилых шум в ушах при передозировке аспирина может отсутствовать. Многие больные сами могут регулировать дозу препарата, отмечая появление кратковременного легкого шума в ушах примерно через час после приема очередной дозы. Однако при подборе дозы все же рекомендуется ориентироваться на концентрацию салицилата в сыворотке (20—30 мг%). При ревматоидном артрите используют препараты аспирина короткого (их лучше запивать щелочными растворами) и длительного действия.
в. При ревматоидном артрите аспирин принимают постоянно, а не только при сильной боли.
г. При неэффективности аспирина в терапевтических дозах определяют концентрацию салицилата в сыворотке.
д. Типичные побочные действия аспирина — диспепсия и желудочно-кишечное кровотечение — обусловлены эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки. Скрытую кровь в кале обнаруживают у 70% больных ревматоидным артритом, принимающих аспирин. Риск кровотечения возрастает при одновременном употреблении спиртных напитков. Шум в ушах и тугоухость, как правило, обратимы, однако при их появлении дозу препарата необходимо снизить. Не следует назначать аспирин больным, получающим антикоагулянты. Реже наблюдаются крапивница, бронхоспазм, повышение активности печеночных ферментов и гепатит.
е. Если аспирин эффективен, но оказывает побочное действие, применяют его препараты в виде таблеток, покрытых оболочкой, или назначают другие салицилаты, например неацетилированные: салсалат, холинсалицилат, дифлунизал.
2. Другие НПВС. Аспирин — самое эффективное и самое дешевое НПВС, применяемое при ревматоидном артрите. Применение других НПВС при этом заболевании оправдано тем, что они реже оказывают побочные действия, в первую очередь такие тяжелые, как желудочно-кишечное кровотечение. Поскольку терапевтические и токсические дозы НПВС у разных людей неодинаковы, их дозы подбирают индивидуально. Дозу любого препарата увеличивают постепенно, каждые 1—2 нед. Не следует превышать максимальную дозу, указанную в рекомендациях по применению. Если в течение 2 нед лечение препаратом в максимальной дозе неэффективно, его отменяют. Одновременное применение разных НПВС увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения и не имеет преимуществ перед монотерапией. НПВС, приведенные в табл. 15.7, назначают при неэффективности аспирина или противопоказаниях к его применению, а также в начале лечения другими препаратами, действие которых развивается медленно. У пожилых терапевтическое и токсическое действие НПВС может проявиться в дозах, которые ниже указанных в табл. 15.7. При высоком риске желудочно-кишечного кровотечения одновременно с НПВС применяют мизопростол или омепразол, антацидные средства и Н2-блокаторы противопоказаны.
3. Лекарственные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита. В эту группу входят хлорохин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн. Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование. Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС. По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания.
а. Хлорохин и гидроксихлорохин. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 5—7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3—6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15—20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.
б. Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих поре не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин — наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25—60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3—4. Препарат эффективен у 50—70% больных, действие обычно развивается через 8—12 нед. Побочные эффекты — тошнота, потеря аппетита, олигозооспермия. Редкое, но очень опасное осложнение лечения сульфасалазином — агранулоцитоз.
в. Метотрексат — цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2—6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита.
1) Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах.
2) Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10—30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредка наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлАТ (она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8—12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом. При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее.
г. Препараты золота — ауротиомалат натрия, ауротиоглюкоза и ауранофин.
1) Ауротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1 раз в неделю.
а) Дозы. Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее постепенно доводят до 25 мг/нед, а затем до 50 мг/нед (дозы для детей приведены в гл. 15, п. IV.В.3). Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2—4 нед. В течение 1-го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют.
б) Побочные действия — сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата приостанавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия, однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопения развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1—3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции.
2) Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос.
д. Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен.
1) Дозы. Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение первых 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1 г/сут.
2) Побочные действия — угнетение кроветворения, поражение почек и ЖКТ. Часто отмечается нарушение вкуса, однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови и мочи. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром, который проходит вскоре после отмены препарата.
е. Азатиоприн — иммунодепрессант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0—2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4—6 мес после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных).
ж. Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем — в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования.
4. Кортикостероиды
а. Кортикостероиды для системного применения (см. гл. 4, п. XII). В прошлом кортикостероиды при ревматоидном артрите использовались настолько широко, что их побочные действия были основной причиной смерти при этом заболевании. Кортикостероиды быстро уменьшают воспаление и боль, однако их дозы обычно приходится увеличивать, а отмена часто вызывает обострение заболевания. Кроме того, кортикостероиды не влияют на течение ревматоидного артрита.
1) Ранние дозозависимые побочные действия кортикостероидов для системного применения — психические расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и гиперлипопротеидемия. При длительном (более 4 нед) применении преднизона в дозе, превышающей 10 мг/сут (или другого кортикостероида в эквивалентной дозе), появляются отеки, стрии, жировой горбик, геморрагическая сыпь, ожирение с избыточным отложением жира на лице и туловище, покраснение лица, гирсутизм, угри, катаракта, глаукома, изъязвление слизистой ЖКТ, асептический некроз костей (особенно головки бедренной кости), артериальная гипертония, приливы, нарушения менструального цикла, слабость проксимальных мышц, остеопороз, панкреатит, неврологические и психические нарушения.
2) Показания и противопоказания. При тяжелых обострениях ревматоидного артрита, особенно сопровождающегося васкулитом, преднизон назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в течение нескольких недель. При длительном течении заболевания, особенно у пожилых, преднизон назначают в дозе 5—10 мг/сут внутрь. В таких дозах кортикостероиды редко вызывают побочные эффекты, хотя возможны остеопороз, гипергликемия и гастрит. Угнетение функции надпочечников в этом случае незначительно. При улучшении дозу снижают на 1 мг/сут каждую неделю до минимальной поддерживающей. При обострениях, проявляющихся только артритом, применять преднизон в дозе, превышающей 15 мг/сут внутрь (или другой кортикостероид в эквивалентной дозе), более 4 нед нельзя. При язвенной болезни желудка в анамнезе, сахарном диабете и остеопорозе кортикостероиды не назначают. Исключение составляют случаи, когда имеются абсолютные показания для их применения.
3) Снижение дозы. Одна из основных проблем при длительном лечении кортикостероидами заключается в снижении их дозы. Хорошо известно, что при быстром снижения дозы кортикостероидов возникает гипоадреналовый криз, проявляющийся слабостью, утомляемостью, артралгией, головной болью, схваткообразной болью в животе и резким снижением АД. При длительном (более 6 мес) применении преднизона в дозе 20 мг/сут внутрь ее снижают по следующей схеме: в 1-й день дозу снижают на 10% каждые 2—6 нед, во 2-й — повышают так, чтобы общая доза за 2 дня оставалась прежней. Если в день приема сниженной дозы или при полном переходе на прием кортикостероидов через день ухудшение не наступает, начинают снижать дозу и во 2-й день (также на 10% каждые 2—6 нед). При возникновении обострения дозу увеличивают до минимальной эффективной и не снижают до тех пор, пока состояние вновь не улучшится. Если продолжительность лечения кортикостероидами не превышает 6 мес, их дозу можно снижать быстрее. Артралгия и миалгия, возникающие при отмене кортикостероидов, могут симулировать обострение ревматоидного артрита.
4) Заместительная терапия кортикостероидами после их отмены. При отмене кортикостероидов может появиться надпочечниковая недостаточность, тяжесть которой зависит от длительности их применения. Например, если кортикостероиды в высоких дозах применялись в течение 10 лет, то в ближайшие 2—5 лет после их отмены может быть угнетена реакция надпочечников на стресс (тяжелое заболевание, хирургическое вмешательство). При хирургическом вмешательстве у больных, длительно применявших кортикостероиды, необходима заместительная терапия, которую рекомендуется проводить по следующей схеме: перед анестезией — гидрокортизон, 100 мг в/в, в 1-е сутки после операции — метилпреднизолон, 15 мг в/в каждые 8 ч, на 2-е — метилпреднизолон, 10 мг в/в каждые 8 ч. Кортикостероиды не оказывают побочных действий, если их назначают не более недели. Для снижения риска остеопороза больным, длительно применяющим кортикостероиды, назначают препараты кальция, не менее 1 г/сут внутрь в пересчете на кальций.
б. Внутрисуставное введение кортикостероидов. Внутрисуставное введение кортикостероидов длительного действия показано в тех случаях, когда боль и нетрудоспособность связаны преимущественно с поражением одного сустава. Перед внутрисуставным введением кортикостероидов необходимо исключить инфекционный артрит.
1) При внутрисуставном введении кортикостероидов необходимо соблюдать правила асептики, так как инфицирование сустава приводит к тяжелым осложнениям. Для инъекции используют иглы 21—22 G, достаточно длинные для того, чтобы достичь полость сустава. Для удаления выпота рекомендуется использовать иглы 18—20 G.
2) После удаления выпота в полость сустава вводят триамцинолон или метилпреднизолон. Раствор триамцинолона (40 мг/мл) вводят в следующем объеме: в суставы пальцев, лучезапястный, локтевой — 0,3 мл, в голеностопный и плечевой — 1 мл, в коленный — 2 мл. В несколько средних или крупных суставов одновременно препарат не вводят. Улучшение, наступающее после инъекции, сохраняется от 2 сут до нескольких месяцев. Для уменьшения риска повреждения суставного хряща инъекцию в один и тот же сустав проводят не чаще чем 1 раз в 2 мес и не более 4 раз в год. Больному объясняют, что необходимо избегать нагрузки на тот сустав, в который был введен препарат, поскольку это может вызвать его повреждение.
5. Физиотерапия
а. Тепловые процедуры. Согревание (влажное тепло или нагретый парафин) уменьшают утреннюю скованность.
б. При обострении артрита показано шинирование пораженного сустава. Поскольку длительное отсутствие движений в суставе при ревматоидном артрите приводит к контрактуре, по мере стихания обострения разрешают сначала пассивные, а затем и активные движения в суставе и упражнения с изометрической нагрузкой. Регулярные нагрузки на пораженный сустав способствуют более длительному сохранению его функции. Если после упражнений возникает боль, которая сохраняется более 1 ч, их интенсивность уменьшают, а частоту оставляют прежней. При поражении коленного сустава эффективны упражнения, укрепляющие четырехглавую мышцу бедра.
6. Реабилитация больных
а. Чтобы определить, в какой степени заболевание влияет на бытовую и профессиональную деятельность, оценивают повседневную активность больного.
б. Рекомендуют физические упражнения, направленные на увеличение подвижности в суставах, уменьшение боли и повышение переносимости дневной нагрузки.
в. Для увеличения активности больного и уменьшения его зависимости от окружающих используются приспособления, облегчающие передвижение.
Д. Обучение больных. Для успешного лечения необходимо, чтобы больной понимал суть своего заболевания и принимал активное участие в лечении. Больному объясняют, что хотя заболевание неизлечимо, лечение позволит улучшить его состояние и замедлить прогрессирование заболевания. Совместно с больным составляют диету и комплекс физических упражнений, обсуждают вопросы контрацепции. Если совокупность симптомов, наблюдаемых у больного, не отвечает критериям ревматоидного артрита, больному объясняют следующее.
1. Если симптомы сохраняются не более 6 мес, они скорее всего обусловлены не ревматоидным артритом.
2. Инвалидизирующая деформация суставов развивается лишь у 5—10% больных ревматоидным артритом.
IV. Ювенильный ревматоидный артрит
А. Клиническая картина. Ювенильный ревматоидный артрит начинается в возрасте до 16 лет. Для него характерны следующие признаки: 1) асимметричность поражения; 2) раннее вовлечение крупных суставов; 3) поражение одного или нескольких суставов; 4) отсутствие связи между наличием системных проявлений и тяжестью поражения суставов; 5) редкое выявление ревматоидного фактора. В зависимости от клинической картины можно выделить три основные формы ювенильного ревматоидного артрита: 1) синдром Стилла (характеризуется поражением внутренних органов); 2) олигоартрит; 3) полиартрит. Различия между этими формами заболевания представлены в табл. 15.8. Заболевание, подобное синдрому Стилла, может впервые возникнуть и в более позднем возрасте.
Б. Лабораторные исследования. Результаты лабораторных исследований, проведенных во время обострения заболевания, свидетельствуют об остром воспалении. Однако у многих больных, несмотря на клинические признаки обострения, СОЭ остается нормальной. У 15% больных в сыворотке выявляется ревматоидный фактор, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в основном у больных с хроническим передним увеитом и изредка у больных с серонегативным полиартритом. В последнем случае, несмотря на отсутствие ревматоидного фактора, в сыворотке больных нередко обнаруживаются IgG к IgG. У носителей гена HLA-B27 ювенильный ревматоидный артрит обычно проявляется олигоартритом с сакроилеитом (в большинстве случаев это наблюдается у мальчиков). С возрастом у них может развиться анкилозирующий спондилит.
В. Лечение
1. Аспирин — средство выбора на раннем этапе лечения. Начальная доза — 80 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. При сохранении высокой лихорадки и боли в суставах дозу увеличивают до 120 мг/кг/сут. При подборе дозы препарата иногда оценивают концентрацию салицилата в сыворотке (терапевтическая концентрация — 20—30 мг%). Для оценки токсического действия у детей этот показатель ненадежен. Поскольку у детей аспирин оказывает гепатотоксическое действие чаще, чем у взрослых, каждые полгода, а также при появлении симптомов поражения печени определяют активность АсАТ и АлАТ и уровень билирубина в сыворотке.
2. Среди других НПВС эффективны толметин, напроксен и ибупрофен. Эффективность остальных препаратов этой группы (см. табл. 15.7) при ювенильном ревматоидном артрите недостаточно изучена. Индометацин не применяется из-за выраженного гепатотоксического действия.
3. Кортикостероиды. Поскольку кортикостероиды вызывают нарушение роста, они редко применяются при ювенильном ревматоидном артрите. Короткие курсы кортикостероидов назначают только при переднем увеите и высокой лихорадке, когда аспирин неэффективен. Иногда эффективны препараты золота (1 мг/кг/мес внутрь), однако они часто вызывают сыпь, протеинурию и угнетение кроветворения (см. гл. 15, п. III.Г.3.г). По данным ряда авторов, при ювенильном ревматоидном артрите более безопасны метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин, однако их эффективность ниже, чем при ревматоидном артрите.
Г. Прогноз. Ювенильный ревматоидный артрит — хроническое прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. У большинства больных серонегативным ювенильным ревматоидным артритом прогрессирование заболевания прекращается в юношеском возрасте (см. табл. 15.8).
V. Красная волчанка — коллагеноз, важную роль в патогенезе которого играет нарушение регуляторной функции T-лимфоцитов, появление иммунных комплексов и их отложение в тканях. Болеют в основном женщины (около 90%) в возрасте 20—45 лет. Причины заболевания неизвестны. Предполагается, что провоцирующие факторы (некоторые химические вещества, лекарственные средства, инфекция) в сочетании с наследственной предрасположенностью (например, с врожденной недостаточностью компонентов комплемента, особенно C2) вызывают нарушение регуляторной функции T-супрессоров. Это, в свою очередь, приводит к пролиферации B-лимфоцитов, стимуляции синтеза антител и образованию избыточного количества иммунных комплексов, которые откладываются в тканях и повреждают их.
А. Классификация. Существует несколько классификаций красной волчанки. Согласно одной из них, выделяют 5 форм этого заболевания.
1. СКВ. У 75% больных красной волчанкой заболевание удовлетворяет критериям СКВ, разработанным Американской ревматологической ассоциацией (см. табл. 15.9).
2. Дискоидная красная волчанка. Поражение кожи, выявляемое при гистологическом исследовании, характерно для СКВ, остальные критерии СКВ отсутствуют.
3. Подострая кожная красная волчанка обычно наблюдается как самостоятельное заболевание, может сочетаться с СКВ или дискоидной красной волчанкой. При подострой кожной красной волчанке отсутствует рубцевание, выявляются антитела к антигену Ro/SS-A и антиген HLA-DR3.
4. Лекарственный волчаночный синдром — осложнение лечения некоторыми лекарственными средствами (их известно около 50). Он сходен с СКВ, однако внутренние органы поражаются незначительно. Все проявления лекарственного волчаночного синдрома проходят после отмены препарата.
5. Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани. Для этих заболеваний характерны некоторые признаки СКВ (см. гл. 15, п. VI).
Б. Клиническая картина
1. У 90% больных наблюдается артралгия, которая нередко и становится причиной обращения к врачу. Поражение суставов может напоминать таковое при ревматоидном артрите, однако боль обычно мигрирующая, костные эрозии и деформация суставов редки. Асептический некроз головки бедренной кости возможен даже в отсутствие лечения кортикостероидами. Изредка развивается миозит, который проявляется мышечной слабостью.
2. Общие симптомы. Лихорадка, как правило, незначительная, может быть постоянной или перемежающейся. При первом обращении к врачу часты жалобы на недомогание и похудание.
3. Поражение кожи и сосудов. Характерный симптом — эритема типа бабочки, которая обычно усиливается под действием солнечного света. Пятнисто-папулезная сыпь чаще всего локализуется на лице, шее и руках. В тяжелых случаях на коже появляются папулы и бляшки, покрытые плотно сидящими чешуйками с роговыми шипиками на нижней поверхности, поражаются придатки кожи, возникает рубцовая атрофия и гипопигментация. Методом иммунофлюоресценции у 70% больных СКВ и 100% больных дискоидной красной волчанкой в пораженных участках кожи выявляются отложения IgG, IgM, IgA, C3 и фибриногена на границе эпидермиса и дермы. При СКВ отложения иммуноглобулинов, C3 и фибриногена могут наблюдаться и в непораженных участках кожи. Характерна повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению. У 30% больных СКВ наблюдается поражение слизистых рта, носоглотки и влагалища. Типичны алопеция, истончение и повышенная ломкость волос, мраморный рисунок кожи (признак нарушения регуляции тонуса сосудов). У 30% больных независимо от тяжести заболевания развивается синдром Рейно. К признакам системного васкулита относятся язвы голеней, атрофия и рубцевание ногтевого ложа и кончиков пальцев, гангрена кончиков пальцев. Для подострой кожной красной волчанки характерны псориазиформные высыпания или кольцевидные элементы сыпи и отсутствие рубцевания кожи (в отличие от дискоидной красной волчанки).
4. Поражение сердца выявляют у 50% больных. Чаще всего наблюдается перикардит. Миокардит обычно проявляется аритмиями, реже — умеренной дисфункцией миокарда. Эндокардит Либмана—Сакса может осложняться инфекцией и тромбоэмболией. В сыворотке при эндокардите Либмана—Сакса часто выявляются антитела к фосфолипидам.
5. Волчаночный нефрит развивается у 40% больных СКВ. Он обусловлен отложением иммунных комплексов в клубочках с последующей активацией комплемента. Согласно классификации ВОЗ, выделяют 6 морфологических типов волчаночного нефрита: I — болезнь минимальных изменений, II — мезангиальный гломерулонефрит (течение доброкачественное, эффективны низкие дозы кортикостероидов), III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит, IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит (у 50% больных через 10 лет развивается ХПН), V — мембранозная нефропатия (характеризуется медленным прогрессированием), VI — гломерулосклероз (необратимые изменения почечной паренхимы, конечная стадия волчаночного нефрита). Для оценки тяжести волчаночного нефрита Национальный институт здоровья США рекомендует использовать в качестве дополнительного показателя индекс хронизации. При высоком индексе хронизации изменения почек необратимы, иммуносупрессивная терапия неэффективна. Нефротический синдром (протеинурия свыше 3,5 г/сут, уровень альбумина сыворотки ниже 2,8 г%, гиперлипопротеидемия, отеки и электролитные нарушения) считается плохим прогностическим признаком.
6. Поражение легких, часто бессимптомное, выявляют у 50% больных. Часто наблюдается плеврит, проявляющийся болью в боку при дыхании и плевральным выпотом. Впоследствии могут возникнуть плевральные спайки. У 10% больных развивается пневмонит, однако он редко приводит к дыхательной недостаточности. При антифосфолипидном синдроме возможна ТЭЛА. Изредка наблюдаются легочное кровотечение, легочная гипертензия и фиброз диафрагмы. Последний может привести к прогрессирующей легочной дистрофии, проявляющейся уменьшением общей емкости легких.
7. Поражение нервной системы при СКВ разнообразно. У 10% развивается васкулит сосудов головного мозга, проявляющийся эпилептическими припадками, лихорадкой, менингизмом, психозами, ступором или комой. При антифосфолипидном синдроме независимо от тяжести заболевания возможен инсульт, вызванный тромбоэмболией. У большинства больных СКВ выявляются психические нарушения: снижение внимания, сосредоточения, памяти, умственной работоспособности. Возможны также периферическая нейропатия (симметричная полинейропатия или множественная мононейропатия), поражение лицевых нервов, поперечный миелит. Головная боль, обусловленная поражением ЦНС, может напоминать мигрень.
8. При СКВ часто наблюдаются аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и лимфопения. У 15—20% больных отмечается увеличение лимфоузлов.
9. Боль в животе при СКВ обусловлена поражением брюшины. К частым проявлениям заболевания также относятся рефлюкс-эзофагит, хронический панкреатит, васкулит сосудов брыжейки, перфорация кишечника. Волчаночный гепатит протекает как хронический активный гепатит любой другой этиологии.
10. Антифосфолипидный синдром (см. гл. 15, п. II.Д.6.б) может проявляться тромбоцитопенией, эндокардитом Либмана—Сакса, ишемическими некрозами, ТЭЛА, инсультом, ливедо-васкулитом, артериальными и венозными тромбозами, привычным самопроизвольным абортом, гангреной. У трети больных СКВ отмечаются ложноположительные нетрепонемные реакции, увеличено АЧТВ и с помощью твердофазного ИФА выявляются IgG к кардиолипину. Антифосфолипидные антитела выявляются при разных заболеваниях, однако при СКВ они играют патогенетическую роль — ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразованию. У трети больных СКВ, у которых определяются антифосфолипидные антитела, развивается антифосфолипидный синдром.
11. Лекарственный волчаночный синдром вызывают более 50 лекарственных средств, среди них — изониазид, прокаинамид, гидралазин. Лекарственный волчаночный синдром проявляется лихорадкой, миалгией, артралгией, артритом, серозитом, реже — анемией. Поражение почек наблюдается крайне редко. При лабораторных исследованиях отмечается повышение СОЭ и уровня альфа-глобулинов и обнаруживаются антинуклеарные антитела. Последние могут появляться при лечении изониазидом, прокаинамидом и гидралазином в отсутствие других признаков лекарственного волчаночного синдрома. Так, при применении прокаинамида антинуклеарные антитела выявляются у 75% больных, а лекарственный волчаночный синдром — менее чем у 20%. При этом синдроме наблюдаются антитела к ДНК (не к двухцепочечной, как при СКВ, а к одноцепочечной), антитела к рибонуклеопротеиду и гистонам. Проявления лекарственного волчаночного синдрома обычно обратимы, их выраженность зависит от дозы и длительности приема препарата. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, среди белых лекарственный волчаночный синдром встречается чаще. Лечения обычно не требуется, достаточно лишь отмены препарата, вызвавшего заболевание. Иногда назначают аспирин или другие НПВС. Потребность в кортикостероидах возникает редко. На течение СКВ препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром, не влияют.
В. Лабораторные исследования
1. Исследование аутоантител. Для подтверждения диагноза СКВ выявляют антинуклеарные антитела методом иммунофлюоресценции (см. гл. 15, п. II.Г.2) и антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Часто наблюдаются ложноположительные нетрепонемные реакции, при этом реакция иммобилизации трепонем, как правило, отрицательна. У 20% больных обнаруживают ревматоидный фактор. При иммунной гемолитической анемии с помощью прямой или непрямой пробы Кумбса можно выявить антитела к эритроцитам (см. гл. 15, п. II.З и гл. 16, п. I.А.2), при тромбоцитопении определяются антитела к тромбоцитам, при лимфопении — антитела к одной или нескольким субпопуляциям лимфоцитов. Антифосфолипидные антитела вызывают повышение АЧТВ и протромбинового времени и могут стать причиной тромбозов и самопроизвольных абортов. В сыворотке могут присутствовать и другие аутоантитела, например антитела к рибонуклеопротеиду, антигенам Ro/SS-A, La/SS-B и Sm. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются и при других заболеваниях, например синдроме Шегрена, фотодерматозах. Проникая через плаценту, эти антитела могут вызывать сыпь, характерную для красной волчанки, и врожденную АВ-блокаду. При обострении СКВ повышается общий уровень иммуноглобулинов сыворотки, хотя иммунный ответ на вакцины нередко снижен.
2. Для обострения СКВ характерно увеличение СОЭ.
3. Обычно повышено содержание фибриногена, гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Возможно повышение уровня криоглобулинов (см. гл. 15, п. II.Ж) и C-реактивного белка. При смешивании сыворотки больного с лейкоцитами здорового и ядрами разрушенных клеток образуются LE-клетки. Кроме того, у большинства больных СКВ LE-клетки выявляются в плевральном, перитонеальном и перикардиальном выпоте и СМЖ.
4. Гемолитическая активность комплемента (см. гл. 15, п. II.Е.2.а) во время обострения СКВ нередко снижена, вне обострения — может быть нормальной. Поскольку комплемент может активироваться как по классическому, так и по альтернативному пути, возможно снижение уровня как C3, так и C4. Среди больных СКВ чаще, чем среди населения в целом, встречается наследственная недостаточность компонентов комплемента C1, C2, C4 и C5.
5. Поражение почек приводит к повышению уровня и снижению клиренса креатинина. При исследовании мочи нередко выявляются протеинурия и гематурия, в осадке мочи — гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры.
6. Исследование синовиальной жидкости (см. табл. 15.5).
7. Исследование СМЖ. У трети больных СКВ, сопровождающейся поражением ЦНС, выявляются плеоцитоз, снижение уровня глюкозы и повышение уровня белка в СМЖ. Иногда обнаруживаются антитела к нейронам, LE-клетки, олигоклональные иммуноглобулины и повышение уровня IgG.
Г. Лечение
1. Лечебные мероприятия при СКВ делятся на 4 группы: общие мероприятия, медикаментозное лечение, обучение и консультирование больных, хирургическое лечение. Тактика лечения зависит от тяжести заболевания.
а. Красная волчанка без поражения внутренних органов: дискоидная красная волчанка, лекарственный волчаночный синдром, подострая кожная красная волчанка.
1) Общие мероприятия. Следует избегать прямого солнечного света, использовать солнцезащитные средства. При артрите делают теплые влажные компрессы. Из рациона исключают побеги люцерны, поскольку они содержат большое количество аминокислоты L-канаванина, усиливающей проявления СКВ. Назначают физические упражнения, направленные на профилактику контрактур, атрофии мышц и остеопороза, физиотерапию, проводят профессиональную реабилитацию.
2) Медикаментозное лечение (см. также гл. 15, п. III.Г). При СКВ используются те же препараты, что при ревматоидном артрите. Кроме того, показано применение солнцезащитных средств с коэффициентом защиты не менее 15. При обострении дискоидной красной волчанки и подострой кожной красной волчанки назначают мази (реже кремы и гели), содержащие фторированные кортикостероиды. При поражении лица (для снижения риска атрофии кожи) применяют нефторированные кортикостероиды. НПВС уменьшают лихорадку, обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, но не замедляют прогрессирование болезни. С особой осторожностью эти препараты следует использовать у больных с поражением почек и печени. Применение НПВС при красной волчанке не одобрено FDA. Гидроксихлорохин в дозе 5—7 мг/кг/сут внутрь в течение 2 лет снижает риск поражения внутренних органов при красной волчанке и предупреждает диссеминированное поражение кожи. Хлорохин и мепакрин назначают лишь при тяжелом поражении кожи и выраженных общих симптомах. Начальная доза хлорохина — 250—500 мг/сут внутрь, поддерживающая — 250 мг/сут внутрь. Мепакрин назначают в дозе 50—100 мг/сут внутрь. Кортикостероиды (обычно преднизон, начинают с 15 мг/сут, не более 40 мг/сут, внутрь в течение 2 нед) при красной волчанке без поражения внутренних органов назначают редко. Метотрексат в дозе 15 мг/нед эффективен при артрите. При патологии почек и повышенной чувствительности к солнечному свету метотрексат назначают с осторожностью.
3) Обучение и консультирование играют важную роль в лечении больных красной волчанкой. При синдроме Рейно и головной боли применяют методы биологической обратной связи и релаксации. Всем больным показано медико-генетическое консультирование.
4) Хирургическое лечение показано при асептическом некрозе костей и выраженной деформации суставов. На ранних стадиях асептического некроза головки бедренной кости может быть эффективна хирургическая декомпрессия кости, на поздних стадиях показано эндопротезирование сустава. В настоящее время при красной волчанке все чаще проводят артроскопические операции.
б. СКВ требует более энергичного медикаментозного лечения. При очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите, иммунной гемолитической анемии, остром гепатите, остром миокардите, легочном кровотечении назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. Преднизон в этой дозе применяют в течение 6—12 нед, затем дозу снижают на 10% каждые 7—10 сут. При остром поражении внутренних органов проводят пульс-терапию кортикостероидами: метилпреднизолон, 1 г/сут в/в в течение 1—3 сут. При назначении кортикостероидов в таких дозах возможны электролитные нарушения, аритмии, психозы, эпилептические припадки, поэтому во время пульс-терапии необходимо тщательно наблюдать за больными. Азатиоприн, 1—2 мг/кг/сут внутрь, применяют при волчаночном гепатите, иногда этот препарат позволяет снизить дозу кортикостероидов. При поражении почек и других внутренних органов азатиоприн лишь незначительно повышает эффективность кортикостероидов. Циклофосфамид, 50—200 мг/сут внутрь или 750 мг/м2 в/в каждые 1—3 мес (расчет площади поверхности тела приведен в приложении I, п. А), эффективен при очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Среди побочных действий следует отметить панцитопению, алопецию и геморрагический цистит, при длительном применении циклофосфамид повышает риск злокачественных новообразований и бесплодия. Риск побочных действий циклофосфамида при в/в введении препарата ниже, чем при приеме внутрь. В редких случаях при неэффективности или непереносимости перечисленных препаратов назначают хлорметин, хлорамбуцил или циклоспорин. При угрожающих жизни осложнениях СКВ — ДВС-синдроме, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, остром поражении ЦНС — применяют кортикостероиды в/в, циклофосфамид или комбинации иммунодепрессантов, проводят плазмаферез.
в. Лечение отдельных проявлений СКВ
1) При антифосфолипидном синдроме для профилактики тромбозов назначают аспирин в низких дозах, хлорохин, гидроксихлорохин и другие препараты, угнетающие агрегацию тромбоцитов. Кортикостероиды снижают титр антифосфолипидных антител, но не уменьшают риск тромбозов. Если с помощью антиагрегантов не удается предотвратить тромбоз, пожизненно назначают варфарин. Изредка (обычно при беременности) больным назначают гепарин.
2) При тромбоцитопении применяют даназол, 200—600 мг/сут внутрь, в тяжелых случаях — нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 500 мг/кг/сут в течение нескольких суток.
3) При поражении кожи, когда неэффективны другие средства, применяют ретиноиды, например изотретиноин, 20—80 мг/сут внутрь, в сочетании с солнцезащитными средствами или дапсоном, 50—200 мг/сут внутрь, или клофазимином, 100 мг/сут внутрь. Дапсон назначают после исключения недостаточности Г-6-ФД.
VI. Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани
А. Клиническая картина. Для смешанного заболевания соединительной ткани характерно сочетание симптомов склеродермии, ревматоидного артрита, полимиозита и СКВ. Около 10% больных СКВ удовлетворяют критериям смешанного заболевания соединительной ткани, разработанным Американской ревматологической ассоциацией. Обычно смешанное заболевание соединительной ткани больше всего напоминает склеродермию. Артриты и артралгия отмечаются у 96% больных, отек кистей — у 88%, синдром Рейно — у 84%, нарушение моторики пищевода — у 77%, миозит — у 72%, увеличение лимфоузлов — у 68%, лихорадка, серозит, гепатоспленомегалия — у 20—33% больных. Поражение почек характерно для детей, у взрослых встречается редко.
Б. Лабораторные исследования. Характерен высокий титр антител к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2.а) и отсутствие или низкий титр антител к другим экстрагируемым ядерным антигенам и ДНК. При исследовании антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции наблюдается пятнистое окрашивание срезов тканей (см. гл. 15, п. II.Г.2.в). У некоторых больных имеются признаки нескольких аутоиммунных заболеваний, но, в отличие от больных смешанным заболеванием соединительной ткани, отсутствуют антитела к рибонуклеопротеиду. В этом случае, если имеющиеся признаки удовлетворяют критериям сразу нескольких аутоиммунных заболеваний, ставят диагноз перекрестного синдрома, а если нет — диагноз недифференцированного заболевания соединительной ткани. Впоследствии обычно появляются признаки, позволяющие поставить диагноз того или иного заболевания: ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и т. д.
В. Лечение зависит от клинической картины и направлено на преобладающие проявления заболевания.
VII. Полимиозит
А. Эпидемиология. Полимиозит — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся поражением скелетных мышц. Заболевание может начаться в любом возрасте, однако чаще всего — в 50—70 лет (ревматоидный артрит и СКВ развиваются обычно в более молодом возрасте). Около 70% больных — женщины. Предполагается, что в патогенезе заболевания участвуют T-лимфоциты и антитела к тРНК-синтетазам (см. гл. 15, п. II.Д.5) — ферментам белкового синтеза, которые обеспечивают присоединение аминокислоты к тРНК.
Б. Клиническая картина. Существует несколько классификаций полимиозита. Согласно одной из них, выделяют 5 форм заболевания:
1. Первичный полимиозит. Заболевание начинается внезапно или постепенно. Характерны слабость проксимальных мышц, миалгия, атрофия мышц. У 15% больных наблюдается выраженная артралгия, у 7% заболевание начинается с лихорадки, озноба и синдрома Рейно. В последнем случае обычно ставится неверный диагноз. Первыми чаще всего поражаются мышцы голеней. Больные жалуются на то, что с трудом встают со стула. Затем присоединяется поражение мышц шеи, плеч и бедер и возникает дисфагия — больному трудно глотать жидкость, и она выливается через нос. Дисфагия часто приводит к аспирации пищи. У детей возможна дыхательная недостаточность. Кортикостероиды при этой форме полимиозита умеренно эффективны, в 25—50% случаев требуется назначение иммунодепрессантов (см. гл. 15, п. VII.Г.2).
2. Первичный дерматомиозит. Начало заболевания такое же, как при первичном полимиозите. Однако для дерматомиозита характерна сыпь красного или лилового цвета вокруг глаз, на скулах и над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона). В более тяжелых случаях сыпь распространяется на область коленных, локтевых и голеностопных суставов, а также на шею и верхнюю часть спины в виде шали. На поздних стадиях заболевания возникают шелушение, атрофия кожи, возможен некроз. Поражение кожи может предшествовать или сопутствовать поражению мышц, но практически никогда не встречается без полимиозита.
3. Полимиозит при злокачественных новообразованиях. Злокачественные новообразования у мужчин старше 40 лет часто сопровождаются полимиозитом, поэтому при развитии заболевания в этом возрасте требуется тщательное обследование. Чаще всего полимиозит встречается при раке легкого, предстательной железы, желудка, толстой кишки, яичников и молочной железы. Иногда полимиозит возникает при лимфомах. Кортикостероиды неэффективны, улучшение наступает после излечения основного заболевания.
4. Детский полимиозит почти всегда сопровождается сыпью и миалгией (более выраженной, чем у взрослых). Заболевание обычно неуклонно прогрессирует. Прогноз менее благоприятный, чем при других формах полимиозита. Часто развиваются атрофия, обызвествление и оссификация мышц, контрактуры. Характерная особенность детского дерматомиозита — васкулиты и тромбозы с поражением ЖКТ, проявляющиеся болью в животе, изъязвлением слизистой, желудочно-кишечным кровотечением и даже перфорацией кишечника.
5. Полимиозит при других аутоиммунных заболеваниях: синдроме Шегрена, смешанном заболевании соединительной ткани, СКВ и ревматоидном артрите.
6. Миозит с включениями — редкая форма полимиозита — проявляется слабостью дистальных мышц. При биопсии пораженных мышц обнаруживаются включения в мышечных волокнах. Активность мышечных ферментов повышена незначительно. Кортикостероиды при этой форме полимиозита неэффективны.
В. Диагностика. Диагноз ставится на основании характерной клинической картины, повышения активности КФК и альдолазы в сыворотке, результатов ЭМГ и биопсии мышц. Однако полимиозит нельзя исключить даже в отсутствие характерных лабораторных признаков заболевания. Трудности диагностики полимиозита приводят к тому, что сразу поставить диагноз удается лишь у 20% больных.
1. ЭМГ выявляет изменения, характерные для поражения как нервов — спонтанные фибрилляции, повышенная возбудимость при введении электродов и положительные потенциалы, — так и мышц — низкоамплитудные полифазные потенциалы действия двигательных единиц
2. Гистологическое исследование. Выявляются дегенерация, вакуолизация и некроз мышечных волокон. Поражаются преимущественно волокна, расположенные по периферии мышечных пучков. Регенерирующие мышечные волокна имеют базофильную цитоплазму и центрально расположенные ядра. В мышечной ткани и стенках сосудов нередко обнаруживаются инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и нейтрофилов. Для дерматомиозита характерны более выраженные периваскулярные инфильтраты с большим количеством B-лимфоцитов. Иногда при дерматомиозите наблюдается картина, характерная для васкулитов.
3. Серологические исследования в диагностике полимиозита малоинформативны. У небольшой части больных выявляется ревматоидный фактор, у 20% — антинуклеарные антитела. Диагностическое значение имеют антитела к антигенам Pm-1, Scl-70 и Jo-1, однако их находят лишь у немногих больных (см. гл. 15, п. II.Д.5).
Г. Лечение
1. Назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. По мере улучшения состояния дозу постепенно снижают. За несколько недель до повышения мышечной силы снижаются активность КФК и альдолазы, а также СОЭ. Поддерживающие дозы преднизона в большинстве случаев составляют 10—20 мг/сут внутрь. Для уменьшения риска побочных действий кортикостероиды назначают через день.
2. Если после 6 нед лечения кортикостероидами состояние не улучшается или заболевание продолжает прогрессировать спустя 3 нед после начала лечения, назначают метотрексат, 15 мг/нед внутрь, постепенно увеличивая ее до 50 мг/нед. Метотрексат в дозе более 20 мг/нед обычно вводят парентерально. К препаратам второго ряда относится азатиоприн, 2—3 мг/кг/сут внутрь. При лечении азатиоприном ежемесячно проводят общий анализ крови и каждые 3 мес определяют биохимические показатели функции печени. При неэффективности лечения и после исключения злокачественных новообразований назначают циклофосфамид, циклоспорин, хлорамбуцил или комбинацию этих препаратов.
VIII. Склеродермия и склеродермические состояния — группа заболеваний, для которых характерно повышенное содержание коллагена в дерме и сужение просвета мелких сосудов. Развитию этих заболеваний способствуют наследственная предрасположенность, контакт с некоторыми химическими веществами и инфекции. Патогенез склеродермии окончательно не изучен, однако для его объяснения предложено несколько механизмов: 1) повторное повреждение эндотелия приводит к поражению мелких сосудов и развитию синдрома Рейно; 2) активная пролиферация фибробластов приводит к синтезу избыточных количеств коллагена и уплотнению кожи; 3) повышение активности T-хелперов и функциональная недостаточность T-супрессоров способствуют синтезу аутоантител.
А. Классификация. В настоящее время существует несколько классификаций склеродермии и склеродермических состояний. Согласно одной из них, выделяют следующие клинические формы заболевания.
1. Ограниченная склеродермия
а. Линейная склеродермия обычно начинается в детском возрасте. Для нее характерно появление участков утолщенной кожи в виде длинных полос на руках и ногах или на коже лба и волосистой части головы («сабельный удар»). При гистологическом исследовании пораженных участков кожи обнаруживают фиброз и лимфоцитарную инфильтрацию дермы. При лабораторном исследовании могут выявляться признаки, характерные для системной склеродермии. Поражение может приводить к контрактурам, которые иногда требуют хирургического лечения. Прогноз в основном благоприятный, в большинстве случаев заболевание заканчивается самостоятельно, лишь у незначительной части больных (менее 5%) развивается системная склеродермия.
б. Бляшечная склеродермия. При этой форме склеродермии на коже появляются желтоватые или восковидные пятна или бляшки, окруженные розовым или лиловым ободком, которые со временем уплотняются. Лимфоцитарная инфильтрация в пораженных участках кожи при бляшечной склеродермии выражена больше, чем при других формах заболевания. При обострениях назначают пеницилламин (см. гл. 15, п. III.Г.3.д). Бляшечная склеродермия редко прогрессирует и обычно заканчивается самостоятельно.
2. Системная склеродермия. Критерии системной склеродермии, принятые Американской ревматологической ассоциацией, приведены в табл. 15.10.
а. CREST-синдром. Термин представляет собой аббревиатуру, составленную из первых букв следующих слов: Calcinosis — обызвествление, Raynaud's phenomenon — синдром Рейно, Esophageal dysmotility — нарушение моторики пищевода, Sclerodactyly — склеродактилия, Teleangiectasia — телеангиэктазия. Для CREST-синдрома характерно достаточно благоприятное течение. В редких случаях наблюдается тяжелый синдром Рейно и выраженная дисфагия.
б. Собственно системная склеродермия — самая тяжелая форма склеродермии, протекает с поражением внутренних органов, в течение 10 лет умирает более половины больных.
3. Диффузный эозинофильный фасциит обычно развивается подостро. Заболеванию часто предшествует физическая нагрузка. Характерны болезненность, припухлость и уплотнение кожи кистей, предплечий, стоп и голеней. Уплотнение и рубцовые изменения подкожной клетчатки приводят к контрактурам и синдрому запястного канала. Иногда поражаются туловище и лицо. Для диффузного эозинофильного фасциита, в отличие от системной склеродермии, синдром Рейно нехарактерен. При гистологическом исследовании в коже, фасциях и мышцах выявляются клеточная инфильтрация и фиброз, в воспалительном инфильтрате много эозинофилов. При исследовании крови обнаруживают эозинофилию и гипергаммаглобулинемию. Обычно через несколько месяцев или лет заболевание заканчивается самостоятельно. Применение кортикостероидов в умеренных дозах (преднизон, 10—20 мг/сут внутрь, или другие кортикостероиды в эквивалентных дозах) позволяет уменьшить выраженность симптомов. Некоторые авторы к диффузному эозинофильному фасцииту относят синдром эозинофилии—миалгии (см. гл. 8, п. III.А.5), который возникает после приема триптофана, содержащего токсичные примеси, а также заболевание, подобное системной склеродермии, которое возникает при употреблении плохо очищенного рапсового масла (его вспышка была зарегистрирована в начале 80-х гг. в Испании).
4. Склеродермические состояния, вызванные лекарственными средствами и химическими веществами. Поражение кожи и подкожной клетчатки, аналогичное склеродермии, наблюдается при: 1) применении блеомицина, 2) трансплантации костного мозга; 3) протезировании молочной железы силиконовыми протезами, 4) контакте с профессиональными вредностями (поливинилхлоридом, трихлорэтиленом и другими веществами). Стандартные схемы лечения склеродермии при склеродермических состояниях не всегда эффективны.
Б. Клиническая картина системной склеродермии
1. Синдром Рейно часто бывает первым проявлением системной склеродермии. Больные с этим синдромом должны регулярно обследоваться для раннего выявления других симптомов системной склеродермии.
2. Артрит, артралгия, ограничение подвижности пальцев наблюдаются у трети больных. Это может быть причиной ошибочного диагноза ревматоидного артрита. У некоторых больных основным проявлением заболевания бывает мышечная слабость.
3. Поражение кожи относится к типичным проявлениям склеродермии и склеродермических состояний и имеет важное диагностическое значение. Изменения кожи начинаются с отека и уплотнения, при надавливании на кожу не остаются углубления. Впоследствии развивается атрофия, иногда с обызвествлением подкожной клетчатки. Сначала поражается кожа пальцев. Если заболевание прогрессирует, в патологический процесс вовлекается кожа кистей, предплечий, лица, верхней части туловища, реже — ног. Описаны случаи генерализованного поражения кожи. В коже накапливается коллаген III типа.
4. Поражение пищевода при системной склеродермии встречается чаще, чем поражение других внутренних органов, и может быть изолированным. Основное проявление этого состояния — дисфагия. Нарушение моторики пищевода при рентгеноконтрастном исследовании выявляют у 90% больных. Среди осложнений этого состояния следует отметить рефлюкс-эзофагит и стриктуры пищевода. У 80% больных поражается нижняя треть пищевода.
5. Поражение легких. Первый симптом поражения легких при системной склеродермии — одышка при физической нагрузке. Затем присоединяются длительный кашель и боль в боку, обусловленная плевритом. При рентгенографии грудной клетки в нижних отделах легких выявляется пневмосклероз. При исследовании функции внешнего дыхания на ранних стадиях заболевания отмечается уменьшение диффузионной способности легких, а затем — снижение податливости легких и рестриктивные (реже — обструктивные) изменения, которые проявляются увеличением остаточного объема и снижением ЖЕЛ.
6. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется легочной гипертензией, аритмиями (вследствие нарушений проводимости), реже — перикардитом.
7. Поражение ЖКТ. Характерны утолщение слизистой и нарушение моторики, которые могут захватывать весь ЖКТ и приводить к избыточному росту бактерий, синдрому нарушенного всасывания, В12- и фолиеводефицитной анемии, кишечной непроходимости. При ирригоскопии иногда определяются дивертикулы толстой кишки с широким устьем. Часто отмечаются метеоризм, схваткообразная боль в животе, понос или запор.
8. Поражение почек — одно из самых серьезных осложнений системной склеродермии, которое в отсутствие лечения приводит к смерти. Пролиферация интимы мелких артерий приводит к гиперпродукции ренина (вследствие ишемии почек) и развитию злокачественной артериальной гипертонии. При гистологическом исследовании выявляются воспаление и фибриноидный некроз клубочков. Поражение почек может привести к ОПН. При этом показаны ингибиторы АПФ. Кортикостероиды, как правило, малоэффективны.
9. Анемия может быть вызвана следующими причинами: 1) уменьшением количества потребляемой пищи; 2) синдромом нарушенного всасывания, 3) желудочно-кишечным кровотечением; 4) дефицитом витамина B12; 5) хроническим воспалением; 6) аутоиммунным гемолизом и микроангиопатией.
В. Лабораторные исследования. Лабораторные исследования при склеродермии обычно малоинформативны. СОЭ, как правило, в норме или чуть повышена, нередко отмечается гипергаммаглобулинемия. Активность КФК в норме. У 30% больных выявляется ревматоидный фактор, у 40% методом иммунофлюоресценции обнаруживаются антинуклеарные антитела (характерен пятнистый или нуклеолярный тип окрашивания, гл. 15, пп. II.Г.2.в.1.в—г). При системной склеродермии часто выявляются антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70, при CREST-синдроме — антицентромерные антитела в умеренном и высоком титре.
Г. Лечение. В настоящее время нет лекарственных средств, способных остановить прогрессирование системной склеродермии. Чтобы уменьшить неудобства, связанные с поражением кожи, ее смазывают увлажняющими кремами и мазями, предохраняют от механического и термического повреждений. Лечение пеницилламином (см. гл. 15, п. III.Г.3.д) в течение 1—2 лет снижает выраженность кожных проявлений, иногда — уменьшает тяжесть поражения внутренних органов. Применяются циклоспорин и фотоферез, однако их эффективность при системной склеродермии изучена недостаточно. При нарушении моторики пищевода и рефлюкс-эзофагите назначают омепразол и цизаприд, при синдроме Рейно — антагонисты кальция (нифедипин, никардипин) и нитроглицериновую мазь. Могут быть эффективны и другие вазодилататоры. Сердечную и дыхательную недостаточность лечат стандартными методами. Кортикостероиды при системной склеродермии неэффективны, за исключением тех случаев, когда заболевание сопровождается тяжелым артритом. Применение ингибиторов АПФ позволило значительно увеличить продолжительность жизни больных системной склеродермией с поражением почек и злокачественной артериальной гипертонией.
IX. Синдром Шегрена
А. Клиническая картина. Синдром Шегрена — это сочетание сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии (сухость во рту) с симптомами ревматоидного артрита или других аутоиммунных заболеваний. Сухость слизистых обусловлена лимфоцитарной инфильтрацией слезных, слюнных и других экзокринных желез по ходу ЖКТ и дыхательных путей. У половины больных отмечаются утренняя скованность, артралгия и артрит. Если проявления заболевания не удовлетворяют критериям ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии или системных васкулитов, ставят диагноз первичного синдрома Шегрена. У 20—25% больных заболевание удовлетворяет критериям перечисленных заболеваний, в этом случае говорят о вторичном синдроме Шегрена.
Б. Диагностика
1. Диагноз сухого кератоконъюнктивита ставят при снижении секреции слезной жидкости. Для этого используют пробу Ширмера. Она состоит в следующем. В нижний конъюнктивальный мешок помещают полоску фильтровальной бумаги. В норме за 5 мин пропитывается отрезок длиной не менее 15 мм (у людей старше 60 лет — 10 мм), при синдроме Шегрена — не более 5 мм. Эрозию роговицы выявляют при окраске бенгальским розовым. Для больных с синдромом Шегрена характерно снижение количества слюны, затруднение при жевании и глотании сухой пищи.
2. Лабораторные исследования. У половины больных синдромом Шегрена повышен уровень IgG в сыворотке. Типично появление криоглобулинов. У 90% больных с артритом обнаруживают ревматоидный фактор, который иногда выявляется до появления артрита. У 70% больных методом иммунофлюоресценции выявляют антинуклеарные антитела (тип окрашивания — диффузный или пятнистый, гл. 15, п. II.Г.2.в.1). Часто определяются антитела к одноцепочечной ДНК. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются у 70%, к La/SS-B — у 40%, к тиреоглобулину — у 35% больных синдромом Шегрена. У некоторых больных титр антинуклеарных антител и ревматоидного фактора бывает очень высоким (намного выше, чем при ревматоидном артрите и СКВ).
3. При биопсии нижней губы обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию слюнных желез. Возможно развитие лимфом (обычно B-клеточных или гистиоцитарных) и макроглобулинемии Вальденстрема. В этом случае снижается уровень IgG и титр ревматоидного фактора.
4. Сцинтиграфия с технецием и рентгеноконтрастное исследование околоушных желез выявляют очаговый захват радиофармпрепарата и увеличение протоков желез.
В. Лечение. При сухости глаз закапывают 0,5% раствор метилцеллюлозы (обычно 5 раз в сутки), при сухости во рту рекомендуют запивать пищу водой. При выраженной сухости ротоглотки используют пластиковую бутылку-пульверизатор с 1% водным раствором глицерина. Неприятные ощущения, связанные с сухостью слизистых, можно уменьшить, увлажняя воздух в помещении. Поскольку при синдроме Шегрена повышен риск кариеса, необходим тщательный уход за зубами. Фонд помощи больным синдромом Шегрена публикует списки безрецептурных средств, стимулирующих секреторную активность слизистых и увлажняющих глаза. При язвах конъюнктивы и роговицы применяют борную мазь, на пораженный глаз накладывают повязку. С симптоматической целью применяется пилокарпин, 5 мг внутрь 3 раза в сутки. При обострении показаны кортикостероиды для местного применения, однако их частое использование повышает риск грибковых и бактериальных инфекций. По предварительным данным, при синдроме Шегрена эффективно лечение гидроксихлорохином в течение 1—3 лет. Кортикостероиды и циклофосфамид для приема внутрь назначают только при выявлении злокачественного новообразования. В этом случае дополнительно назначают другие цитостатики и проводят лучевую терапию.
X. Серонегативные спондилоартропатии — группа заболеваний, к общим проявлениям которых относятся сакроилеит и артрит в отсутствие ревматоидного фактора в сыворотке. При этих заболеваниях часто наблюдаются: 1) костные разрастания в местах прикрепления связок и сухожилий; 2) поражение глаз и кишечника; 3) пневмосклероз. Встречаются семейные случаи серонегативных спондилоартропатий, многие больные — носители антигена HLA-B27. Возможно, именно этот антиген каким-то образом вызывает активацию T-лимфоцитов и развитие аутоиммунных реакций. Патологический иммунный ответ на собственные антигены, по всей видимости, и приводит к артриту.
А. Анкилозирующий спондилит — это заболевание, для которого характерно поражение межпозвоночных дисков и связок. Поражаются преимущественно крестцово-подвздошные суставы, поясничный, шейный и грудной отделы позвоночника, периферические суставы вовлекаются реже.
1. Эпидемиология. Распространенность анкилозирующего спондилита среди взрослых мужчин — 6:1000. Женщины составляют лишь 16% больных. В целом анкилозирующий спондилит встречается в 10 раз реже, чем ревматоидный артрит. У молодых мужчин эти заболевания встречаются одинаково часто.
2. Клиническая картина. В начале заболевания типичны боль и скованность в пояснице, которые не проходят после отдыха. Примерно через 3 мес появляются характерные физикальные и рентгенологические признаки заболевания, которые позволяют поставить диагноз. У женщин все проявления заболевания менее выражены.
а. Сакроилеит — самое раннее проявление анкилозирующего спондилита: рентгенологически он выявляется до поражения позвоночника. У 80% больных сакроилеит начинается незаметно, у 20% — с резкой боли в ягодицах и бедрах, усиливающейся при кашле. Характерно напряжение длинных мышц спины, ноющая боль и скованность в спине. У части больных медленно нарастает ограничение движений, а боль может вовсе отсутствовать.
б. Периферический артрит развивается у 25% больных, обычно уже после поражения позвоночника. В патологический процесс чаще вовлекаются плечевые и тазобедренные суставы, лобковый симфиз и синхондроз рукоятки грудины. Поражение мелких (межфаланговых и плюснефаланговых) суставов незначительно.
в. Поражение сердечно-сосудистой системы отлично от такового при ревматоидном артрите. У некоторых больных развивается аортит (обычно поражается восходящая аорта). Возможен склероз межжелудочковой перегородки и створок митрального клапана. Разрастания соединительной ткани в области АВ-узла приводят к нарушению проводимости и аритмиям. На ЭКГ регистрируется удлинение интервала PQ. На поздней стадии заболевания может возникнуть аортальная недостаточность и гипертрофия левого желудочка, иногда наблюдается перикардит. В целом поражение сердца возникает лишь у 5% больных анкилозирующим спондилитом. Если длительность заболевания составляет более 30 лет, сердечно-сосудистые осложнения наблюдаются чаще, может потребоваться протезирование аортального клапана.
г. Передний увеит с синехиями и катаракта — самые частые внесуставные проявления анкилозирующего спондилита. Они развиваются у 25% больных.
д. Поражение легких проявляется обычно незначительным пневмосклерозом в области верхушек легких. Диффузионная способность легких обычно в норме, а податливость легких снижена вследствие поражения реберно-позвоночных сочленений. На фоне пневмосклероза может возникнуть аспергиллез.
е. Амилоидоз почек относится к редким осложнениям анкилозирующего спондилита.
3. Лабораторные исследования
а. Определение СОЭ при анкилозирующем спондилите менее информативно, чем при ревматоидном артрите. Иногда обнаруживается умеренная анемия. Аутоантитела при анкилозирующем спондилите не выявляются.
б. Антиген HLA-B27 определяют при дифференциальной диагностике редких форм анкилозирующего спондилита, протекающего с преимущественным поражением периферических суставов, с гонококковым и ревматоидным артритом. Среди белых, больных анкилозирующим спондилитом, антиген HLA-B27 выявляется в 88% случаев, тогда как среди белых, не страдающих этим заболеванием, — лишь в 8%.
4. Рентгенография суставов. Для ранней стадии анкилозирующего спондилита характерны размытость контуров крестцово-подвздошных суставов, склероз и эрозии подхрящевого слоя кости. Разрастание грануляционной ткани в синовиальных оболочках, телах позвонков и передней продольной связке приводит сначала к фиброзному, а затем и к костному анкилозу. Из-за фиброза передней продольной связки передняя поверхность тел позвонков на рентгенограммах в боковой проекции выглядит уплощенной. Позднее по краям фиброзных колец формируются костные выросты — синдесмофиты, образующие мостики между телами соседних позвонков, при этом позвоночник приобретает вид бамбуковой палки. У некоторых больных поражаются межпозвоночные диски с деструкцией тел прилежащих позвонков, рентгенологическая картина при этом напоминает остеомиелит или туберкулез позвоночника.
5. Лечение и прогноз
а. Медикаментозное лечение. При легкой форме заболевания применяют НПВС (см. гл. 15, п. III.Г.2). В тяжелых случаях наиболее эффективен индометацин. При непереносимости индометацина назначают сулиндак, толметин и другие НПВС (см. табл. 15.7). Кортикостероиды при анкилозирующем спондилите не применяют. При неэффективности НПВС назначают сульфасалазин или метотрексат, изредка — хлорохин, гидроксихлорохин или препараты золота.
б. Лечебная гимнастика. Активное участие больного в лечении позволяет сохранить функцию позвоночника. Ежедневные физические упражнения направлены на поддержание осанки и сохранение функций позвоночника. Полезны дыхательные упражнения и гимнастика в бассейне Хаббарда.
в. Облучение позвоночника сейчас не применяют, поскольку оно повышает риск гемобластозов. Однако показано, что облучение протезированного тазобедренного сустава в дозе 10 Гр препятствует разрастанию костной ткани вокруг протеза, что способствует более длительному сохранению его функции. С этой же целью применяют НПВС.
Б. Синдром Рейтера — заболевание, в типичных случаях проявляющееся триадой: артрит, конъюнктивит и неспецифический уретрит. В отсутствие одного из компонентов триады говорят о неполной форме синдрома Рейтера.
1. Эпидемиология. Синдромом Рейтера болеют преимущественно молодые мужчины. У женщин, страдающих этим заболеванием, почти в 100% случаев выявляется ген HLA-B27. Синдром Рейтера впервые был описан как осложнение кишечной инфекции. В настоящее время известно, что его причиной может быть инфекция, вызванная Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Chlamydia spp. Однако в большинстве случаев связь между синдромом Рейтера и инфекцией установить не удается.
2. Клиническая картина
а. Уретрит обычно бывает первым проявлением заболевания и возникает за одну или несколько недель до появления других симптомов. Характерны слизисто-гнойные выделения из мочеиспускательного канала, часто развивается простатит, изредка — геморрагический цистит. В посевах мочи бактерии не выявляются, у 20—40% больных в сыворотке обнаруживаются антитела к Chlamydia spp.
б. Конъюнктивит и передний увеит обычно двусторонние (в отличие от одностороннего переднего увеита при анкилозирующем спондилите). Передний увеит развивается у 10% впервые заболевших. В последующем, при появлении артрита, он наблюдается уже у 20—25% больных. Изредка возникает неврит зрительного нерва.
в. Артрит (обычно асимметричный) первоначально развивается в тех суставах, на которые приходится максимальная нагрузка. Он может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Тяжесть поражения суставов может быть разной — от незначительной до выраженной деструкции. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются мелкие суставы стопы, голеностопные и коленные суставы, а также позвоночник. Почти все больные с артритом являются носителями антигена HLA-B27. Более чем у половины больных синдром Рейтера протекает с ремиссиями и обострениями. Стойкое поражение суставов обычно развивается после нескольких тяжелых обострений. У 20—25% больных артрит протекает без ремиссий.
г. При рентгенографии у трети больных обнаруживают асимметричный сакроилеит, не отличающийся от сакроилеита при анкилозирующем спондилите. Асимметричный артрит мелких суставов, прежде всего стопы, более характерен для синдрома Рейтера, чем для анкилозирующего спондилита. Характерны эрозии суставных поверхностей (развиваются не ранее чем через 2 мес после появления артрита и подобны таковым при ревматоидном артрите), утолщение надкостницы в области пяточной, плюсневых костей и коленных суставов.
д. Поражение кожи и слизистых — цирцинарный баланит и бленнорейная кератодермия. Последняя проявляется гиперкератозом кожи подошв, ладоней, больших пальцев стоп и кожи вокруг ногтей. Дифференциальную диагностику проводят с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом.
3. Лабораторные исследования. При исследовании мочи выявляется лейкоцитурия, бактериурия отсутствует, при исследовании крови — повышение СОЭ и лейкоцитоз. Синовиальная жидкость может быть как прозрачной, так и гнойной. Большинство больных с синдромом Рейтера, протекающим с поражением позвоночника, — носители антигена HLA-B27.
4. Лечение. В первую очередь назначают НПВС (см. гл. 15, п. III.Г.2). У некоторых больных, особенно при поражении позвоночника, наиболее эффективен индометацин (см. табл. 15.7). Если НПВС неэффективны, назначают сульфасалазин, при необходимости — хлорохин, гидроксихлорохин или метотрексат.
В. Псориатический артрит
1. Клиническая картина. Псориатический артрит развивается у 5—7% больных псориазом. В отсутствие кожных проявлений псориаза диагностировать псориатический артрит очень трудно.
а. Примерно у 50% больных псориатический артрит протекает с поражением мелких суставов. При этом заболевании, в отличие от ревматоидного артрита, наблюдается раннее и более тяжелое поражение межфаланговых суставов, которое предшествует поражению пястно-фаланговых суставов. Типично поражение ногтей в виде точечных углублений (симптом наперстка). Псориатический артрит сопровождается обширными эрозиями суставных поверхностей, костные разрастания более выражены, чем при ревматоидном артрите. У части больных поражение суставов сходно с таковым при ревматоидном артрите, у других отмечается преимущественное поражение позвоночника. Деформации суставов при псориатическом артрите редки.
б. Псориатический артрит обычно протекает в виде моноартрита или асимметричного олигоартрита. При рентгенографии выявляют оссификацию передней продольной связки позвоночника в виде полоски. Для псориатического артрита, в отличие от синдрома Рейтера, характерно раннее и более тяжелое поражение верхних конечностей, чем нижних. Возможна аортальная недостаточность.
2. Лабораторные исследования. Аутоантитела при псориатическом артрите отсутствуют. У части больных, особенно с поражением позвоночника, имеется антиген HLA-B27.
3. Лечение при псориатическом артрите такое же, как при анкилозирующем спондилите и синдроме Рейтера. Эффективность препаратов золота не доказана — даже если заболевание похоже на ревматоидный артрит. Есть сообщения о том, что при псориатическом артрите препараты золота часто вызывают токсидермию. Хлорохин и гидроксихлорохин применяются редко, так как они могут вызвать обострение кожных проявлений псориаза. При неэффективности других лекарственных средств назначают метотрексат. Сульфасалазин эффективен при артрите, но не уменьшает кожные проявления псориаза.
Г. Артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника
1. Эпидемиология. При болезни Крона поражение периферических суставов развивается у 20%, а при неспецифическом язвенном колите — у 12% больных. Кроме того, артрит отмечается у 30% больных, перенесших операцию наложения анастомоза между тощей и подвздошной кишкой (эта операция применялась в 70-е гг. для лечения ожирения). У мужчин и женщин поражение периферических суставов при этих заболеваниях наблюдается с одинаковой частотой. Артрит обычно начинается в возрасте 20—40 лет. Сакроилеит при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (для сравнения: анкилозирующий спондилит у мужчин встречается в 9 раз чаще, чем у женщин).
2. Клиническая картина. Артрит обычно начинается внезапно, с асимметричного поражения 1—3 суставов и нередко носит мигрирующий характер. Типично вовлечение коленных и голеностопных суставов. У 10% больных артрит предшествует симптомам поражения ЖКТ. У носителей антигена HLA-B27 заболевание чаще протекает по типу анкилозирующего спондилита. Обострение обычно длится около 2 мес, реже — более года, при этом тяжесть артрита обычно служит показателем активности основного заболевания. У 25% больных со спондилитом он предшествует поражению ЖКТ, а интенсивность боли в спине часто не соответствует активности основного заболевания. При артрите отмечаются припухлость и гиперемия околосуставных тканей, выпот в полость сустава. При хронических воспалительных заболеваниях кишечника, сопровождающихся увеитом, рецидивирующими язвами слизистой рта, псевдополипозом кишечника и поражением перианальной области, артрит наблюдается в 3—4 раза чаще, чем в их отсутствие. У больных с анастомозом между тощей и подвздошной кишкой наблюдается симметричный полиартрит.
3. Лабораторные и инструментальные исследования. При исследовании крови обнаруживаются повышение СОЭ, анемия и лейкоцитоз, антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор отсутствуют. При рентгенографии иногда выявляют эрозии суставных поверхностей и периостит, значительные деформации суставов нехарактерны. В сыворотке больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона присутствуют антитела к эпителию толстой кишки, однако неизвестно, образуются ли эти антитела в ответ на повреждение слизистой или появляются до него, как при аутоиммунных заболеваниях. Иногда выявляются цитотоксические T-лимфоциты, направленные против эпителия слизистой толстой кишки, часто обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1). У больных с анастомозом между тощей и подвздошной кишкой нередко определяются иммунные комплексы со свойствами криоглобулинов, содержащие антигены бактерий кишечника. Около 55% больных, у которых заболевание протекает по типу анкилозирующего спондилита, являются носителями антигена HLA-B27. У больных с артритом периферических суставов частота выявления этого антигена не отличается от таковой среди населения в целом (8%).
4. Лечение. Лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника с помощью сульфасалазина, кортикостероидов и хирургического вмешательства благоприятно влияет на течение артрита, поэтому выбор метода лечения зависит от поражения кишечника, а не суставов. При артрите применяют НПВС и физиотерапию (см. гл. 15, пп. III.Г.1, III.Г.2 и III.Г.5). При спондилите лечение такое же, как при анкилозирующем спондилите (см. гл. 15, п. X.А.5). При артритах у больных, перенесших наложение анастомоза между тощей и подвздошной кишкой, эффективны антимикробные средства, особенно тетрациклин и метронидазол.
Д. Недифференцированные спондилоартропатии. При наличии симптомов спондилоартропатий, которые в совокупности не удовлетворяют критериям ни одного из заболеваний, относящихся к этой группе, ставят диагноз недифференцированной спондилоартропатии. Особенно часто это заболевание наблюдается у женщин — носительниц антигена HLA-B27. Эффективны НПВС, изредка приходится назначать сульфасалазин или метотрексат.
XI. Системные васкулиты — это заболевания, которые характеризуются хроническим воспалением и деструкцией стенок кровеносных сосудов. Дифференциальная диагностика всех системных васкулитов, о которых идет речь в этом разделе, основывается главным образом на данных гистологического исследования. Обычно эти заболевания классифицируют по калибру пораженных сосудов.
А. Васкулиты с преимущественным поражением крупных сосудов
1. Аортоартериит (болезнь Такаясу)
а. Эпидемиология. Это редкое заболевание может начаться как в детском, так и в зрелом возрасте (обычно в 9—45 лет). Большая часть больных (85%) — женщины, болезнь чаще встречается среди азиатов.
б. Патологическая анатомия. Поражаются аорта и отходящие от нее артерии эластического типа. Сначала разрушается наружная эластическая мембрана, затем происходит некроз медии с тромбозами и рубцеванием, которое приводит к стенозам и аневризмам. Этому способствуют также поражение vasa vasorum и инфаркты сосудистой стенки. У 58% больных патологический процесс распространяется на дугу аорты и ее ветви, у 12% поражаются преимущественно брюшная аорта, почечные и брыжеечные артерии, у остальных 30% — все перечисленные сосуды.
в. Клиническая картина
1) Характерно постепенное развитие заболевания. На ранних стадиях пульс сохранен, ведущие симптомы — одышка, тахикардия и кашель — могут приводить к ошибочному диагнозу гриппа или хронической инфекции верхних дыхательных путей. Реже эта стадия протекает по типу острого артериита, характеризующегося болезненностью при пальпации артерий.
2) Иногда болезнь начинается подостро и сопровождается лихорадкой, потливостью и тошнотой, болезненность при пальпации артерий выражена слабо или отсутствует. Возможны обострения, приводящие к быстрому прогрессированию заболевания.
3) На поздних стадиях заболевания появляется ишемическая боль жевательных мышц по типу «перемежающейся хромоты», атрофия мышц рук и жевательных мышц, выпадение волос, язвы слизистой носа и рта, обмороки. В среднем через 5 лет прогрессирование приостанавливается, но в стенках артерий сохраняются рубцовые изменения, при аускультации сосудов выслушивается шум.
г. Лабораторные исследования. Специфические лабораторные признаки отсутствуют, при обострении повышается СОЭ. Диагноз ставят по данным физикального исследования, артериографии, иногда — магнитно-резонансной ангиографии. Биопсию не производят, поскольку поражаются крупные артерии.
д. Лечение. Эффективность лечения кортикостероидами тем выше, чем выраженнее воспаление, поэтому их лучше назначать при обострении заболевания. У некоторых больных эффективны иммунодепрессанты. Летальность аортоартериита довольно низкая: 10% больных умирают вследствие цереброваскулярных осложнений.
2. Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия
а. Эпидемиология. Заболевают обычно лица старше 50 лет (чаще 70—80 лет). Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Ревматическая полимиалгия встречается в 3—4 раза чаще, чем гигантоклеточный артериит.
б. Патологическая анатомия. При гигантоклеточном артериите поражаются в основном крупные и средние артерии эластического и смешанного типов. Чаще всего это ветви сонной артерии (в том числе височные и глазные артерии), реже — брыжеечные и почечные артерии. Воспаление начинается в адвентиции, затем распространяется на все оболочки сосудистой стенки, отек которой приводит к сегментарному сужению просвета и окклюзии артерии без тромбозов и аневризм. В клеточном инфильтрате выявляются гигантские клетки, однако для постановки диагноза этот признак необязателен (см. гл. 15, п. XI.А.2.г). Область сужения постепенно рубцуется. При ревматической полимиалгии сосуды обычно не изменены, у 20% больных наблюдаются артриты суставов кисти, лучезапястных и плечевых суставов.
в. Клиническая картина. Для гигантоклеточного артериита характерны припухлость, покраснение и болезненность при пальпации по ходу височной артерии, сосудистые шумы при аускультации сосудов головы и шеи, снижение кровотока по височной артерии. Другие типичные симптомы — ишемическая боль жевательных мышц по типу «перемежающейся хромоты», атрофия височных мышц и мышц языка, продолжительная односторонняя головная боль. У 20% больных гигантоклеточным артериитом отмечается преходящая нечеткость зрения, диплопия и боль в глазу. В отсутствие лечения у 10% больных внезапно развивается необратимая слепота. Гигантоклеточный артериит может начаться с симптомов, характерных для ревматической полимиалгии: лихорадка, недомогание, боль в мышцах плечевого и тазового поясов. У некоторых больных гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия наблюдаются одновременно. У больных старше 60 лет клиническая картина ревматической полимиалгии сходна с клинической картиной серонегативного ревматоидного артрита, СКВ, начавшейся в пожилом возрасте, и первичного синдрома Шегрена, что затрудняет диагностику.
г. Лабораторные исследования. Характерно значительное (более 100 мм/ч) повышение СОЭ. И для гигантоклеточного артериита, и для ревматической полимиалгии типична нормохромная нормоцитарная анемия. Уровень иммуноглобулинов в норме, иммунные комплексы отсутствуют. При гигантоклеточном артериите повышен пролиферативный ответ лимфоцитов на антигены сосудистой стенки (например, эластин) и скелетных мышц. При биопсии височной артерии обнаруживается сегментарный гранулематозный артериит, в клеточном инфильтрате часто присутствуют гигантские клетки, участки воспаления перемежаются с неизмененными участками сосудистой стенки. Обычно производят биопсию утолщенного участка артерии. Если таковой отсутствует, резецируют участок артерии длиной 4 см. При наличии клинических проявлений гигантоклеточного артериита и отрицательных результатах гистологического исследования производят двустороннюю биопсию височных артерий.
д. Лечение
1) Из-за высокого риска слепоты при гигантоклеточном артериите как можно раньше назначают кортикостероиды в высоких дозах. Больным с типичной клинической картиной гигантоклеточного артериита и высокой СОЭ обязательно производят биопсию височной артерии. При подтверждении диагноза назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, до исчезновения симптомов, после чего дозу постепенно снижают (см. гл. 15, п. III.Г.4.а.3) до 10 мг/сут, а при обострении увеличивают не менее чем до 10 мг/сут. Поскольку вероятность обострения высока, больной должен применять кортикостероиды по крайней мере в течение 2 лет. Прием преднизона в высоких дозах в течение 1 нед перед проведением биопсии не влияет на результат исследования. При односторонней потере зрения кортикостероиды назначают немедленно для сохранения другого глаза. При двусторонней слепоте они применяются только при обострениях заболевания.
2) При ревматической полимиалгии в отсутствие гигантоклеточного артериита применяют кортикостероиды в низких дозах: преднизон, 10 мг/сут, изредка 20 мг/сут внутрь. При изолированной ревматической полимиалгии необходимо постоянное наблюдение за больным, поскольку в дальнейшем у него может развиться гигантоклеточный артериит. Тяжелые нарушения зрения развиваются менее чем у 5% больных с изолированной ревматической полимиалгией. Средняя продолжительность лечения кортикостероидами при ревматической полимиалгии — 8 мес, иногда требуется более длительный курс лечения (до 2 лет).
Б. Васкулиты с преимущественным поражением мелких и средних сосудов
1. Узелковый периартериит
а. Эпидемиология. Узелковый периартериит может начаться в любом возрасте, чаще — в 20—50 лет. Распространенность узелкового периартериита невелика. Около 70% больных — мужчины.
б. Патологическая анатомия. Фибриноидный некроз сначала захватывает медию, а затем распространяется очагами на все слои сосудистой стенки. Затем появляются клеточные инфильтраты, в которых преобладают нейтрофилы. В итоге патологические изменения сосудов приводят к образованию стенозов и аневризм. При гистологическом исследовании одновременно могут выявляться фибриноидный некроз, клеточная инфильтрация, стенозы и аневризмы. Чаще всего поражаются почки и сердце, реже периферическая нервная система, ЖКТ, кожа, ЦНС, печень, селезенка, яички, надпочечники и легкие.
в. Клиническая картина. Заболевание обычно начинается с общих симптомов — лихорадки, утомляемости, похудания. Поражение сердца может проявляться стенокардией и инфарктом миокарда. При поражении почек наблюдаются протеинурия и гематурия, в последующем может развиваться ХПН и артериальная гипертония. Поражение ЖКТ проявляется болью в животе, кровотечением, инфарктом кишечника. Часто наблюдаются миалгия, атрофия мышц, поражение ЦНС, множественная мононейропатия и артрит. Узелковый периартериит у детей характеризуется следующими особенностями: ЦНС обычно не поражается, в патологический процесс редко вовлекаются сосуды кожи, мышц и почек, обычно поражаются коронарные артерии с развитием инфаркта миокарда.
г. Лабораторные исследования. Лабораторная диагностика основана на данных гистологического исследования. В стенках сосудов обнаруживаются иммунные комплексы, содержащие HBsAg, антитела к нему и C3. Характерный ангиографический признак заболевания — аневризмы сосудов среднего калибра. При исследовании крови определяются повышение СОЭ и анемия. У 20—40% взрослых больных находят HBsAg, однако этиологическая роль вируса гепатита B в развитии заболевания не доказана. У 70% больных обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов, титр которых, как правило, не зависит от тяжести заболевания (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1).
д. Лечение часто бывает неэффективным. Однако раннее назначение преднизона в дозе не менее 60 мг/сут внутрь обычно уменьшает выраженность симптомов. Добавление циклофосфамида снижает летальность заболевания. Пятилетняя выживаемость при узелковом периартериите составляет 50%, большинство больных умирают в течение 1-го года болезни. В отсутствие поражения почек прогноз более благоприятный. У детей эффективен нормальный иммуноглобулин для в/в введения.
2. Синдром Черджа—Строс
а. Эпидемиология. Заболевание с одинаковой частотой встречается у людей разного возраста и пола, чаще — страдающих атопическими заболеваниями.
б. Патологическая анатомия. Первыми в патологический процесс вовлекаются артериолы и венулы, затем более крупные сосуды. Калибр пораженных сосудов обычно меньше, чем при узелковом периартериите. При гистологическом исследовании выявляются признаки одной стадии патологического процесса. Воспаление начинается в интиме. Уже на ранних стадиях заболевания выражена эозинофильная инфильтрация. Поражение венул может предшествовать поражению артериол, поражение артериол иногда отсутствует. Патологический процесс захватывает те же органы, что при узелковом периартериите, однако при синдроме Черджа—Строс на первый план выходит поражение легких, иногда патологический процесс вообще не затрагивает другие органы.
в. Клиническая картина. Заболевание обычно проявляется кашлем, приступами бронхиальной астмы, эозинофилией, ограниченными затемнениями в легких. Возможны симптомы, характерные для узелкового периартериита. Часто наблюдаются геморрагическая сыпь и крапивница.
г. Лабораторные исследования. Характерны высокая СОЭ и эозинофилия. Уровень IgE в сыворотке часто повышен. Биопсия выявляет картину некротического васкулита мелких сосудов с эозинофильными инфильтратами и гранулемами.
д. Лечение. Кортикостероиды при синдроме Черджа—Строс более эффективны, чем при узелковом периартериите. Отменяют все препараты, к которым сенсибилизированы больные, однако выявить аллерген часто так и не удается.
3. Гранулематоз Вегенера
а. Эпидемиология. Болезнь может начаться в любом возрасте, 60% больных — женщины. Согласно данным некоторых авторов, чаще болеют мужчины.
б. Патологическая анатомия. Сначала поражаются мелкие артерии, артериолы и венулы. При биопсии выявляется картина некротического гранулематозного васкулита, причем в одном препарате одновременно можно наблюдать несколько стадий патологического процесса (некроз, образование гранулем, склероз). Типично поражение почек, легких и придаточных пазух носа.
в. Клиническая картина. Ранние проявления заболевания — лихорадку и синусит — можно спутать с инфекцией верхних дыхательных путей. Через несколько недель или месяцев появляются симптомы поражения легких и почек. Постепенно может присоединиться поражение периферических нервов, ЦНС, суставов, сердца, глаз, среднего уха и кожи. Это наблюдается у 15—50% больных, у остальных в патологический процесс вовлекаются только сосуды органов дыхания, головы и шеи. В последнем случае говорят об ограниченном гранулематозе Вегенера.
г. Лабораторные исследования. Отмечаются повышение СОЭ и лейкоцитоз. Уровень IgA в сыворотке может быть повышен, а IgM — снижен. Типична анемия. У половины больных обнаруживают ревматоидный фактор, у некоторых — отложения иммуноглобулинов и C3 в клубочках. Более чем у 20% больных обнаруживаются антинуклеарные антитела, что затрудняет дифференциальную диагностику ранних стадий гранулематоза Вегенера и СКВ. Серологический маркер гранулематоза Вегенера — антитела к протеазе 3 (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1). Они выявляются у 90% больных, ложноположительные реакции редки. Титр этих антител зависит от активности заболевания.
д. Лечение. В отсутствие лечения 90% больных умирают в течение первых 2 лет после начала заболевания. Эффективность кортикостероидов низкая. Она значительно возрастает, если кортикостероиды сочетают с циклофосфамидом (см. гл. 15, п. V.Г.1.б).
4. Васкулит при ревматоидном артрите
а. Эпидемиология. Васкулит наблюдается у 5% больных ревматоидным артритом, обычно у тех, которые не менее 10 лет страдают тяжелой серопозитивной формой заболевания. Особенно часто васкулит возникает при синдроме Фелти, для которого характерны ревматоидный артрит, спленомегалия и лейкопения.
б. Патологическая анатомия. Патологический процесс захватывает капилляры и артериолы. Воспаление, начавшись в адвентиции, приводит к фибриноидному некрозу всей сосудистой стенки. Клеточные инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов, выявляются преимущественно в сосудах кожи, периферической нервной системы и серозных оболочек.
в. Клиническая картина. Типичны 1) геморрагическая сыпь и медленно заживающие язвы нижних конечностей; 2) асимметричная сенсорная и моторная нейропатия, не поддающаяся лечению НПВС; 3) перикардит, который может осложняться гемоперикардом.
г. Лабораторные исследования. Лабораторные данные, включая криоглобулинемию и циркулирующие иммунные комплексы, характерны для тяжелого серопозитивного ревматоидного артрита.
д. Лечение. Васкулит — одно из немногих показаний к назначению высоких доз кортикостероидов при ревматоидном артрите. Назначают кортикостероиды в/в и преднизон, 60 мг/сут внутрь. Изредка применяют только преднизон внутрь. При улучшении дозу кортикостероидов постепенно снижают (см. гл. 15, п. III.Г.4.а.3). В некоторых случаях эффективны иммунодепрессанты.
5. Болезнь Кавасаки. Заболевают дети младшего возраста, мальчики болеют в 1,5 раза чаще, чем девочки. Пик заболеваемости приходится на 1-й год жизни. Этиология неизвестна. Возможно, патогенетическое значение имеют антитела к эндотелию.
а. Клиническая картина. Заболевание начинается остро с появления следующих симптомов.
1) Гектическая лихорадка, длящаяся не менее 5 сут.
2) Двусторонний конъюнктивит.
3) Поражение губ и слизистой рта — сухость, трещины и выраженная гиперемия губ, гипертрофия сосочков языка (земляничный язык), разлитая гиперемия слизистой ротоглотки.
4) Поражение дистальных отделов конечностей — эритема ладоней и подошв, отек кистей и стоп, шелушение кожи, особенно на кончиках пальцев.
5) Полиморфная сыпь.
6) Острый асептический шейный лимфаденит.
Согласно инструкции Центра по контролю заболеваемости, диагноз болезни Кавасаки ставят при наличии лихорадки в сочетании с любыми четырьмя из перечисленных выше признаков заболевания.
б. Патологическая анатомия. У 70% больных имеются физикальные и электрокардиографические признаки поражения сердца. Часто поражаются суставы, почки, ЖКТ и ЦНС. В крупных сосудах образуются аневризмы, чаще всего они выявляются в коронарных артериях.
в. Летальность составляет 1—2%, причиной смерти обычно бывает тромбоз коронарных артерий. Смерть может наступить и после выздоровления (спустя несколько недель и даже лет). В 50% случаев она наступает в течение 1-го месяца, в 95% — в течение первых 6 мес после начала заболевания. Риск летального исхода особенно высок у мальчиков младше 1 года. Поскольку сердечно-сосудистые осложнения повышают риск летального исхода, необходимо их раннее выявление и лечение. При подозрении на болезнь Кавасаки для исключения поражения сердца проводят тщательное физикальное и инструментальное (ЭКГ, ЭхоКГ) исследования. При поражении сердца, особенно при наличии ЭхоКГ-признаков поражения коронарных артерий, проводят ангиографию коронарных артерий.
г. Лабораторные исследования. Артериит при болезни Кавасаки морфологически не отличается от узелкового периартериита. Поскольку изменения часто ограничены коронарными артериями, биопсия которых невозможна, диагноз болезни Кавасаки основан на данных физикального исследования, ЭКГ, ЭхоКГ и иногда ангиографии.
д. Лечение. В острой стадии назначают аспирин, 100 мг/кг/сут внутрь, курс лечения составляет 2 мес. Эффективность этого препарата при болезни Кавасаки индивидуальна. То же касается гепарина. Иногда эффективны кортикостероиды, однако следует помнить, что они могут усугубить поражение коронарных артерий. Раннее назначение высоких доз нормального иммуноглобулина для в/в введения, 400—1000 мг/кг/сут в течение 4 сут, в сочетании с аспирином уменьшает поражение коронарных артерий и риск летального исхода. За больным наблюдают в течение 6 мес после выздоровления, поскольку в этот период сохраняется опасность тромбоза коронарных артерий. Изменения на ЭКГ, характерные для острой фазы заболевания, впоследствии исчезают.
6. Болезнь Бехчета
а. Клиническая картина
1) Выделяют три классических признака болезни Бехчета.
а) Рецидивирующие, четко отграниченные, болезненные язвы слизистой рта.
б) Язвы наружных половых органов.
в) Передний увеит.
2) Возможны также следующие симптомы (следует отметить, что перечисленные симптомы могут появляться как одновременно, так и с интервалом в несколько лет).
а) Поражение кожи — узловатая эритема, папулезно-пустулезная сыпь, появление пустул в местах травм.
б) Поражение глаз — конъюнктивит, кератит, тромбофлебит сосудов сетчатки, атрофия зрительного нерва.
в) Артрит крупных суставов. Характерен выпот в полость сустава и отек околосуставных тканей, деструкция суставных поверхностей и деформация сустава отсутствует. Обычно поражаются коленные суставы. Мелкие суставы кистей и стоп в патологический процесс не вовлекаются.
г) Язвы тонкой и толстой кишки.
д) Васкулиты, в том числе тромбофлебит подкожных и глубоких вен, тромбозы и аневризмы крупных артерий.
е) Поражение ЦНС — менингит, миелит, энцефалопатия.
ж) Множественные ограниченные затемнения в легких.
з) Лихорадка.
б. Лабораторные исследования. Лабораторные признаки такие же, как при других васкулитах. Выявляются повышение СОЭ и уровня C-реактивного белка, анемия, поликлональная гипергаммаглобулинемия, циркулирующие иммунные комплексы. У некоторых больных определяются антитела к клеткам слизистой рта, у 25% — криоглобулины. При обострении в мазках крови обнаруживаются розетки, состоящие из нейтрофилов, окруженных тромбоцитами. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отсутствуют. Специфических лабораторных признаков болезни Бехчета нет, поэтому диагноз ставят на основании результатов длительного клинического наблюдения. При болезни Бехчета часто выявляют антиген HLA-B5.
в. Лечение. Если нет поражения внутренних органов, назначают колхицин. Доза для взрослых и детей старшего возраста — 0,6 мг внутрь 2 раза в сутки. Иногда применяют кортикостероиды коротким курсом. При поражении внутренних органов во время обострения назначают кортикостероиды и иммунодепрессанты. Несмотря на лечение, заболевание часто прогрессирует. Целесообразность переливания крови не доказана. Следует избегать процедур, связанных с травматизацией кожи, в частности инъекций.
7. Рецидивирующий полихондрит
а. Эпидемиология. Рецидивирующий полихондрит — редкое заболевание, поражающее прежде всего хрящи. Начинается обычно в среднем возрасте, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
б. Патологическая анатомия. Характерна инфильтрация хряща лимфоцитами, макрофагами и фибробластами с последующей деструкцией и замещением соединительной тканью.
в. Клиническая картина. Рецидивирующий полихондрит — хроническое заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. Поражение обычно очаговое, асимметричное. Скорость разрушения хрящей может быть разной. В патологический процесс вовлекаются следующие хрящи (перечислены в порядке убывания частоты поражения): хрящи ушных раковин, носа, суставов, трахеи, гортани, наружного слухового прохода, реберные хрящи. У 50—60% больных наблюдается конъюнктивит, эписклерит и тугоухость, у 25% — вестибулярное головокружение и аортальная недостаточность. С момента постановки диагноза до смерти проходит от 10 мес до 20 лет. Самая частая причина смерти — дыхательная недостаточность вследствие острого сужения просвета трахеи или инфекционных осложнений. В дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что поражение хрящей ушных раковин изредка наблюдается при СКВ.
г. Лабораторные исследования. Лабораторные признаки неспецифичны: повышаются СОЭ и уровень иммуноглобулинов, отмечается легкая или умеренная анемия. Иногда обнаруживается ревматоидный фактор.
д. Лечение. При обострении всем больным назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, после стихания обострения дозу снижают до поддерживающей, 10 мг/сут. Некоторым больным преднизон приходится назначать в течение нескольких лет. Единственный эффективный метод лечения при аортальной недостаточности — протезирование аортального клапана.
В. Васкулиты с преимущественным поражением мелких сосудов
1. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна—Геноха)
а. Эпидемиология. Пик заболеваемости приходится на 3-й год жизни. После 50 лет заболевание начинается крайне редко.
б. Патологическая анатомия. Поражаются в основном капилляры. Характерны нейтрофильная инфильтрация, кровоизлияния и тромбозы. Описанные изменения наблюдаются прежде всего в коже, почках, суставах и ЖКТ.
в. Клиническая картина. Характерны геморрагическая сыпь, крапивница, лихорадка, артралгия и артрит. Чаще и тяжелее всего поражается кожа нижних конечностей. Часты жалобы на боль в животе. Иногда отмечаются гематурия и протеинурия, у 10% больных развивается артериальная гипертония. Чаще всего обострение бывает единственным в жизни и заболевание проходит бесследно, реже в течение жизни возникают еще 2—3 обострения. Второе обострение возникает, как правило, в течение 2 лет после первого и нередко проявляется только геморрагической сыпью. ХПН наблюдается редко.
г. Лабораторные исследования. Несмотря на воспаление, гемолитическая активность комплемента в норме. Уровень IgA в сыворотке повышен, обнаруживаются антинуклеарные антитела в низком титре. При гистологическом исследовании выявляют отложение IgA в коже и почечных клубочках.
д. Лечение обычно симптоматическое. При поражении внутренних органов, особенно ЖКТ, могут быть эффективны кортикостероиды.
2. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия
а. Патологическая анатомия. При биопсии кожи обнаруживают лейкокластический васкулит. Методом иммунофлюоресценции в пораженных участках кожи и почках выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента.
б. Клиническая картина. Характерны слабость, утомляемость, лихорадка, геморрагическая сыпь, артралгия, поражение ЦНС. По своим проявлениям заболевание часто напоминает геморрагический васкулит и СКВ. У многих больных развивается гломерулонефрит, который может стать причиной ХПН.
в. Лабораторные исследования. В крови выявляются смешанные криоглобулины (см. гл. 15, п. II.Ж), содержащие моноклональные IgM и поликлональные IgG, причем IgM часто представляют собой ревматоидный фактор. Уровень комплемента в сыворотке может быть снижен. В составе криопреципитатов иногда обнаруживаются антигены вирусов гепатитов B и C, а также антигены Coccidioides immitis. Перечисленные лабораторные признаки, особенно криоглобулинемия, отличают это заболевание от геморрагического васкулита. В отличие от СКВ, при смешанной криоглобулинемии отсутствуют антитела к двухцепочечной ДНК и отложения иммуноглобулинов на границе дермы и эпидермиса.
г. Лечение. Обычно эффективны кортикостероиды. При тяжелом поражении почек прогноз наименее благоприятный. При прогрессировании ХПН назначают иммунодепрессанты. У некоторых больных эффективны интерферон альфа и плазмаферез.
3. Уртикарный васкулит
а. Патологическая анатомия. При биопсии кожи выявляется лейкокластический васкулит, при биопсии почек — слабовыраженные признаки гломерулонефрита с отложениями иммуноглобулинов и комплемента в базальной мембране клубочков.
б. Клиническая картина. Заболевание протекает с периодическими обострениями, для которых характерны крапивница, артрит, боль в животе. Возможно поражение почек, которое, однако, не приводит к ХПН.
в. Лабораторные исследования. Характерны снижение гемолитической активности комплемента в сыворотке, повышение СОЭ и лейкоцитоз. Антинуклеарные антитела отсутствуют.
г. Лечение. Обычно эффективны кортикостероиды.
XII. Другие аутоиммунные болезни
А. Периодическая болезнь — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Обычно встречается у выходцев из Средиземноморья: турок, армян, арабов, евреев.
1. Клиническая картина. Заболевание обычно возникает у детей или подростков и характеризуется периодическими приступами длительностью от 4 сут до нескольких месяцев. Во время приступа наблюдаются лихорадка, сильная боль в животе и груди. Боль в животе может быть очень интенсивной, что требует исключения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Суставной синдром (артралгия и артриты) в отличие от остальных проявлений заболевания нередко сохраняется и в межприступный период.
2. Лабораторные исследования вне приступа не выявляют отклонений от нормы, во время приступа наблюдается лейкоцитоз, повышение СОЭ и уровня фибриногена.
3. Лечение. Кортикостероиды не назначают. Колхицин, 0,6 мг внутрь 2—3 раза в сутки, в большинстве случаев предупреждает приступы или значительно ослабляет их, во время приступа он неэффективен. При боли в животе наркотические анальгетики не применяют, следует избегать и диагностической лапаротомии. Сама по себе периодическая болезнь не влияет на продолжительность жизни, однако при ней часто развивается амилоидоз — заболевание на сегодня неизлечимое. По некоторым данным, пожизненный прием колхицина снижает риск амилоидоза.
Б. Ревматизм развивается после инфекции, вызванной Streptococcus pyogenes, характеризуется поражением разных органов, в первую очередь сердца, суставов, ЦНС, кожи и подкожной клетчатки.
1. Эпидемиология. Ревматизм чаще развивается у детей и подростков. Пик заболеваемости приходится на 8 лет, мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой.
2. Клиническая картина. Клинические проявления ревматизма разнообразны. Ревматической атаке (первой или повторной) всегда предшествует инфекция, вызванная Streptococcus pyogenes (обычно фарингит или ангина). Самые частые симптомы ревматизма — лихорадка и артрит. Поскольку характерные лабораторные признаки заболевания отсутствуют, диагноз ревматизма ставится на основании модифицированных критериев Джонса (опубликованы Американской кардиологической ассоциацией в 1992 г.), учитывающих данные анамнеза и физикального исследования. К большим критериям Джонса относятся кардит, полиартрит, хорея, подкожные узелки, кольцевидная эритема, к малым — лихорадка, артралгия, удлинение интервала PQ, повышение СОЭ и уровня C-реактивного белка, ревматическая атака в анамнезе. Диагноз ревматизма ставят при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев. Обязательно проводят посев отделяемого из зева, определяют титр антистрептококковых антител и уточняют, предшествовала ли заболеванию стрептококковая инфекция, например скарлатина. Это дополнительно подтверждает диагноз, поставленный на основании клинической картины.
3. Лечение
а. Ликвидация источника инфекции. Назначают бензатинбензилпенициллин, 0,6—1,2 млн ед в/м однократно, при аллергии к пенициллинам — эритромицин, 250 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10 сут.
б. При кардите показан постельный режим.
в. При лихорадке и артрите применяют аспирин. При ревматизме он оказывает только симптоматическое действие и не влияет на течение заболевания. Аспирин назначают в дозе 5—8 г/сут внутрь в 4—6 приемов (детям — 60—120 мг/кг/сут внутрь в 4—6 приемов) до стихания обострения (обычно в течение 6—12 нед). При подборе дозы ориентируются на эффективность препарата и концентрацию салицилата в сыворотке (она должна составлять 20—30 мг%).
г. Кортикостероиды показаны при тяжелом кардите. Они снижают летальность и риск осложнений. Назначают преднизон, 40—60 мг/сут внутрь (детям — 2 мг/кг/сут внутрь) в течение 4—6 нед, затем дозу постепенно снижают до полной отмены препарата.
д. При поражении ЦНС иногда назначают транквилизаторы, при сердечной недостаточности — диуретики и сердечные гликозиды.
е. Профилактика. При ревматизме показана пожизненная профилактика рецидивов стрептококковой инфекции. Она абсолютно показана в группах риска: военнослужащие, работники здравоохранения, лица, часто контактирующие с детьми. Назначают бензатинбензилпенициллин, 1,2 млн ед в/м 1 раз в месяц, или феноксиметилпенициллин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки. При аллергии к пенициллинам применяют эритромицин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки.
4. Прогноз. Смертельное осложнение ревматизма — молниеносный кардит — наблюдается редко. Чаще всего (примерно у 70% больных) поражаются клапаны сердца. Приобретенные пороки сердца — основная причина инвалидности больных ревматизмом.
В. Лаймская болезнь
1. Определение. Возбудитель лаймской болезни — Borrelia burgdorferi, переносчиками которого служат клещи: в северо-восточных штатах и на севере центральной части США это Ixodes dammini, в западных штатах — Ixodes pacificus. Треть больных — дети и подростки. Среди них лаймская болезнь встречается вдвое чаще, чем ювенильный ревматоидный артрит.
2. Клиническая картина. Через 1—8 нед после укуса клеща появляется хроническая мигрирующая эритема. Подтвердить факт укуса клеща или выявить хроническую мигрирующую эритему удается лишь у 20—30% больных. Могут наблюдаться общие симптомы — недомогание, лихорадка, увеличение лимфоузлов, миалгия и артралгия. Острый артрит возникает у 50%, хронический — у 11%, эрозии суставных поверхностей — у 2% больных. Поражаются преимущественно крупные суставы. У некоторых больных развиваются поздние осложнения — миокардит (у 8%), менингизм и поражение черепных нервов (у 7%). Недомогание и когнитивные нарушения могут сохраняться длительно.
3. Лабораторные исследования. Характерно повышение СОЭ, при исследовании синовиальной жидкости выявляется большое количество лейкоцитов. В посевах крови возбудитель выявляется редко. Экспресс-диагностика основана на определении титра антител к Borrelia burgdorferi с помощью твердофазного ИФА (на ранних стадиях определяют IgM, на поздних — IgG), однако прогностическая ценность метода низка. Для диагностики поражения ЦНС определяют титр антител в СМЖ.
4. Лечение
а. В начале заболевания применяют доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки, или амоксициллин, 500 мг внутрь 3 раза в сутки, или эритромицин, 250 мг внутрь 4 раза в сутки. Продолжительность лечения — от 10 сут до 3 нед. Детям с весом тела более 40 кг препараты назначаются в тех же дозах. Для детей, которые весят менее 40 кг, дозы рассчитывают по весу тела.
б. При артрите применяют доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 30 сут, или амоксициллин, 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 30 сут, в сочетании с пробенецидом, 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 30 сут, или бензилпенициллин, 20 млн ед/сут в/в в течение 2—3 нед, или цефтриаксон, 2 г/сут в/в в течение 2—3 нед.
в. При кардите и поражении ЦНС назначают цефтриаксон, 2 г/сут в/в в течение 2 нед, или бензилпенициллин, 20 млн ед/сут в/в в течение 2—3 нед. Иногда при кардите назначают ампициллин, 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 2—3 нед.
Литература
1. Cassidy J. T., Petty R. E. Textbook of Pediatric Rheumatology (2nd ed.). New York: Churchill-Livingstone, 1990.
2. Kelley W. N. et al. (eds.). Textbook of Rheumatology (4th ed.). Philadelphia: W. B. Saunders, 1993.
3. Klippel J. H., Dieppe P. A. Rheumatology. St. Louis: Mosby, 1994.
4. McCarty D. J. (ed.). Arthritis and Allied Conditions (12th ed.). Philadelphia: Lea and Febiger, 1993.
5. Utsinger P., Zvaifler N., Ehrlich G. Rheumatoid Arthritis. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1985.
6. Wallace D. J., Hahn B. H. (eds.). Dubois' Lupus Erythematosus (4th ed.). Philadelphia: Lea and Febiger, 1993.
| 
