Лечение аллергических заболеваний

Глава 4. Лечение аллергических заболеваний

Т. Фишер, К. О'Брайан, Г. Энтис

Лечение аллергических заболеваний включает: 1) устранение контакта с аллергенами и борьбу с неблагоприятными факторами окружающей среды; 2) медикаментозное лечение; 3) десенсибилизацию. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только тяжесть заболевания и причиняемые им неудобства, но и стоимость и побочные эффекты назначаемых лекарственных средств. В этой главе приведены общие принципы лечения аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в других главах книги.

Устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды

Наиболее эффективный способ профилактики и лечения аллергических заболеваний — устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды. Контроль за состоянием окружающей среды имеет особенное значение при тяжелых аллергических заболеваниях. Больному и членам его семьи обязательно объясняют, что медикаментозное лечение и десенсибилизация не могут заменить мер по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды.

I. Традиционные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды позволяют значительно снизить содержание аллергенов и раздражающих веществ в помещении, почти не влияя на образ жизни больного и членов его семьи и не требуя дорогостоящих воздухоочистительных приспособлений (см. табл. 4.1). Следует не только ознакомить больного и членов его семьи с мерами по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды, но и периодически проверять их соблюдение, особенно в тех случаях, когда без видимых причин наступает ухудшение. Больного и членов его семьи необходимо обеспечить обучающей литературой и видеоматериалами, которые можно приобрести в Американской академии аллергологии и иммунологии и Американской ассоциации аллергологов и иммунологов.

II. Бытовые устройства для борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды

А. Кондиционеры позволяют снизить содержание пыльцы и других аллергенов в воздухе. В многочисленных исследованиях показана эффективность кондиционирования воздуха для профилактики обострений аллергических заболеваний. Информацию по вопросам кондиционирования воздуха можно получить в регулярных сообщениях Союза потребителей США. Во избежание распространения аллергенов через грязные фильтры кондиционеров необходимо соблюдать правила их эксплуатации. Их можно получить на предприятии-изготовителе или в компании по техническому обслуживанию. При аллергических заболеваниях рекомендуется также устанавливать кондиционеры в автомобиле. Однако при нарушении правил эксплуатации воздухозаборники и воздуховоды могут стать дополнительным источником аллергенов. Выброс спор грибов из автомобильных кондиционеров обычно происходит в первые 1—3 мин работы, поэтому больному аллергией лучше не садиться в автомобиль сразу после включения зажигания. Очистка автомобильных кондиционеров производится в центрах технического обслуживания автомобилей.

Б. Приспособления для очистки воздуха снижают концентрацию взвешенных частиц, удаляя их фильтрацией, механическим или электростатическим осаждением (см. табл. 4.2). Частицы размером более 1 мкм хорошо удаляются из воздуха методом осаждения, для частиц размером менее 0,01 мкм более эффективна фильтрация. Однако ни электрические, ни механические системы не позволяют удалить из воздуха газообразные и летучие вещества. Концентрацию этих веществ в воздухе можно снизить лишь с помощью угольных и химических фильтров.

1. Фильтры для систем центрального воздушного отопления и охлаждения. В настоящее время выпускаются механические (панельные — одноразовые и многоразовые — и гофрированные), электрические и смешанные фильтры. Смешанные фильтры состоят из специального волокнистого материала с вкраплениями носителей постоянного электростатического заряда. Разные фильтры отличаются друг от друга по эффективности очистки и стоимости. Одноразовые стекловолоконные фильтры дешевы, однако они осаждают всего 3—5% частиц. Электрические фильтры с двухэтапным электростатическим осаждением эффективно очищают воздух от крупных и мелких частиц (сухих и влажных) и капель. К достоинствам электрических фильтров относится и то, что они многоразовые. К недостаткам этих фильтров можно отнести высокую стоимость, необходимость соблюдения мер предосторожности при работе с высоким напряжением, а также необходимость частой очистки, поскольку эффективность работы этих фильтров снижается по мере засорения. При работе некоторых фильтров образуется озон, хотя хорошо сконструированные и правильно обслуживаемые устройства обычно не выделяют его в опасных концентрациях. Смешанные фильтры, в отличие от электрических, бесшумны, не требуют источника питания, не выделяют озон и не издают неприятных запахов.

2. Комнатные устройства для очистки воздуха включают электрические, смешанные, микропористые фильтры и ионизаторы. Некоторые устройства содержат сразу несколько фильтров разных типов. Для улавливания газообразных и летучих веществ используются фильтры, содержащие активированный уголь. Через микропористые фильтры воздух должен продуваться с большой силой, поэтому их нельзя устанавливать на системы центрального воздушного отопления и охлаждения. Микропористые фильтры практически полностью очищают воздух от частиц размером более 0,3 мкм. Популярность этих фильтров у населения объясняется высокой эффективностью и умеренной стоимостью. Для уменьшения утечки пыли микропористые фильтры часто ставят в пылесосы. Принцип работы ионизаторов заключается в следующем: они генерируют большое количество отрицательно заряженных ионов, которые, сталкиваясь в воздухе с частицами пыли, передают им отрицательный заряд. Заряженные частицы пыли оседают на стенах, полу и других поверхностях, несущих более низкий заряд. Целесообразность применения ионизаторов для профилактики аллергических заболеваний окончательно не установлена.

3. Очистка воздуха положительно сказывается на состоянии больных бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями. Однако, поскольку применение устройств для очистки воздуха вызывает улучшение не у всех больных, решение об их установке должно приниматься с учетом тяжести заболевания и материального положения больного. Установка этих устройств рекомендуется больным с повышенной чувствительностью к воздушным аллергенам и раздражающим веществам, а также больным, живущим в условиях повышенной загрязненности воздуха.

В. Увлажнители и осушители воздуха. На состоянии больных бронхиальной астмой неблагоприятно сказываются как снижение, так и повышение влажности воздуха. Оптимальная относительная влажность воздуха для них составляет 35—50%. Чтобы предотвратить загрязнение увлажнителей воздуха грибами, необходимо тщательно соблюдать правила эксплуатации этих устройств.

III. Специальные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды

А. Микроклещи Dermatophagoides spp. — основной компонент домашней пыли — живут на частицах эпидермиса человека и животных в матрасах, мебельной обивке и коврах. В одном матрасе в среднем содержится около 200 000 микроклещей. Основные аллергены микроклещей Dermatophagoides pteronyssinus, распространенных в Европе, — Der P1 и Der P2. Аллергены клещей в основном содержатся в их экскрементах. Высокое содержание аллергенов микроклещей в домашней пыли (более 2 мкг на 1 г пыли) считается фактором риска аллергических заболеваний, в том числе экзогенной бронхиальной астмы. При концентрации аллергена Der P1 более 10 мкг на 1 г домашней пыли повышается риск приступов бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Уменьшение концентрации этого аллергена, напротив, снижает частоту приступов. При сенсибилизации к аллергенам микроклещей рекомендуется закрывать пластиковыми чехлами матрасы, мягкие сиденья и подушки, не пользоваться коврами, стирать постельные принадлежности не реже 1 раза в неделю при температуре не ниже 55°C (при температуре 49°C погибает только половина микроклещей). Высокая влажность воздуха — идеальное условие для размножения микроклещей, поэтому воздух в помещении должен быть достаточно сухим (относительная влажность воздуха не более 40%). Для уничтожения микроклещей эффективен бензилбензоат, для денатурации аллергенов клещей применяют 3% раствор танина.

Б. Тараканы. Основной антиген тараканов — Bla GII — сильный аллерген, вызывающий приступы бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Для предупреждения распространения тараканов рекомендуется регулярно проводить уборку кухни и применять средства против тараканов. При использовании аэрозольных инсектицидов необходимо соблюдать меры предосторожности, поскольку они вызывают раздражение дыхательных путей.

В. Эпидермис кошек. Примерно у 40% больных бронхиальной астмой положительны кожные пробы с аллергеном Fel D1, который содержится в секрете сальных желез и слюне кошек. Секреты попадают на шерсть и слущивающийся эпидермис (шерсть кошек сама по себе не аллергенна). Наибольшую опасность представляют частицы эпидермиса кошек. Эти частицы легче микроклещей, поэтому легко переносятся воздухом и оседают на стенах. У детей, которые в течение первого года жизни контактировали с кошками, риск аллергии к их эпидермису вдвое выше, чем у детей, которые начали контактировать с кошками в более позднем возрасте. Следует подчеркнуть, что аллергия к эпидермису кошек может возникать даже в отсутствие кошки в доме. Лучший способ профилактики этой формы аллергии — отказ от содержания кошки в доме. После удаления кошки из дома следует обязательно провести тщательную уборку, в противном случае уровень аллергена Fel D1 остается высоким в течение нескольких месяцев после удаления животного. Если больной аллергией не может отказаться от содержания кошки, рекомендуется мыть ее каждую неделю, однако мытьем кошек не должен заниматься сам больной. Чтобы уменьшить содержание частиц эпидермиса кошки в помещении, лучше убрать из него ковры и мягкую мебель. Для денатурации аллергенов используют 3% раствор танина. Для фильтрации воздуха эффективны лишь те устройства, которые задерживают частицы диаметром менее 3 мкм.

Г. Эпидермис собак. Основной аллерген эпидермиса собак — Can F1. Вопреки бытующему мнению, пород собак, не вызывающих аллергию, не существует, однако содержание аллергена Can F1 в частицах эпидермиса собак разных пород неодинаково. Этим, по-видимому, объясняется разная чувствительность к эпидермису собак разных пород. Аллергия к эпидермису собак может появиться даже в отсутствие собаки в доме. Профилактика такая же, как при аллергии к эпидермису кошек, однако эффективность еженедельного мытья собак сомнительна.

Д. Грибы. Для предотвращения роста грибов в помещениях с повышенной влажностью используются осушители воздуха. Кроме того, такие помещения следует оборудовать вентиляционными отверстиями. В помещениях, где находятся машины для сушки белья, рекомендуется устанавливать вытяжную вентиляцию и пароизоляцию. Количество комнатных растений должно быть минимальным. Сильно загрязненные поверхности обрабатывают фунгицидами, например трикрезолом, производными бензалкония и моющими средствами, например Тилексом, Клороксом.

Е. Табачный дым. Пассивно вдыхаемый табачный дым может спровоцировать тяжелый приступ бронхиальной астмы. Особенно чувствительны к действию табачного дыма дети. Табачный дым не содержит аллергенов, однако он повышает чувствительность бронхов к ним. Вдыхание табачного дыма способствует хронизации и прогрессированию бронхиальной астмы. Так, у курящих больных старше 30 лет функции внешнего дыхания нарушаются быстрее, чем у некурящих. Курящим больным бронхиальной астмой настоятельно рекомендуют бросить курить.

Ж. Загрязнение воздуха. При загрязнении воздуха больные бронхиальной астмой должны избегать физических нагрузок и длительного пребывания на открытом воздухе. При массивном выбросе в воздух загрязняющих веществ, например во время пожара, рекомендуется временный переезд в другой район. Больные бронхиальной астмой не должны жить и работать вблизи промышленных объектов, производящих раздражающие вещества, например изоцианаты, ангидриды кислот.

З. Пахучие вещества. Пар, возникающий при приготовлении пищи, дым от камина, аэрозольные дезодоранты, освежители воздуха, духи, мыла и другие вещества с резким запахом могут вызвать приступ бронхиальной астмы. Чтобы ограничить распространение запахов во время приготовлении пищи, рекомендуется использовать крышки и вытяжки. Дезодоранты, нафталин и аэрозольные инсектициды следует хранить вдали от больных бронхиальной астмой и применять только в их отсутствие. Вместо живых новогодних елок, на которых активно размножаются грибы, лучше приобретать искусственные.

IV. Посещение больного на дому. Во время посещения на дому врач может квалифицированно оценить условия проживания больного и дать рекомендации по устранению факторов, отрицательно влияющих на течение заболевания. Особенно внимательно следует оценивать условия проживания больных, лечение которых малоэффективно.

V. Переезд в район с иными климатическими условиями при аллергических заболеваниях обычно не приводит к улучшению. Более того, необдуманное решение о переезде может вызвать финансовые и психологические трудности, усугубляющие тяжелое состояние больного. Если больной настаивает на переезде, следует посоветовать ему пожить некоторое время на новом месте и лишь после этого принимать окончательное решение.

Медикаментозное лечение аллергических заболеваний

В лечении и профилактике аллергических заболеваний ведущую роль играют лекарственные средства. Появление новых лекарственных средств, а также изучение механизмов действия уже известных позволило разработать современные схемы медикаментозного лечения, направленные на разные звенья патогенеза аллергических заболеваний и сопровождающиеся минимальными осложнениями. В этом разделе приведены общие сведения о медикаментозном лечении аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в соответствующих главах.

VI. H₁- и H₂-блокаторы угнетают действие гистамина, блокируя его связывание с рецепторами. Начало изучения этих препаратов было положено в конце 30-х гг., а в 40-х гг. они стали применяться для лечения разных заболеваний. H₁-блокаторы — препараты, традиционно применяемые при аллергических заболеваниях. H₂-блокаторы обычно используются для лечения язвенной болезни, поскольку угнетают секрецию соляной кислоты, и иногда применяются при хронической крапивнице. В начале 80-х гг. были открыты H₃-рецепторы. Показано, что они по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию гистамина, тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний симпатических сосудосуживающих волокон, вызывают расширение сосудов головного мозга. Роль H₃-рецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до сих пор неясна, однако предполагается, что они предупреждают бронхоспазм.

А. Классификация H₁-блокаторов. Выделяют H₁-блокаторы первого и второго поколения. В зависимости от молекулярной структуры H₁-блокаторы первого поколения делятся на 6 групп.

1. Этилендиамины — трипеленамин, мепирамин, антазолин и хлоропирамин.

2. Этаноламины — карбиноксамин, дифенгидрамин, доксиламин, клемастин, сетастин.

3. Алкиламины — хлорфенамин, бромфенирамин, трипролидин, фенирамин.

4. Пиперазины — циклизин, меклозин и гидроксизин.

5. Пиперидины — ципрогептадин.

6. Фенотиазины — прометазин, алимемазин.

H₁-блокаторы первого поколения обладают снотворным и M-холиноблокирующим действием. H₁-блокаторы второго поколения — терфенадин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина), астемизол, лоратадин, цетиризин, эбастин, меквитазин — не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают снотворного и M-холиноблокирующего действия. Обычная доза терфенадина для взрослых и детей старше 12 лет — 60 мг внутрь 2 раза в сутки, фексофенадина — 120—180 мг/сут внутрь в 1—2 приема, астемизола, лоратадина, эбастина, цетиризина и меквитазина — 10 мг внутрь 1 раз в сутки. Лоратадин и цетиризин можно назначать детям старше 2 лет. Доза лоратадина у детей весом менее 30 кг — 5 мг/сут, а более 30 кг — 10 мг/сут. Доза цетиризина у детей 2—6 лет — 5 мг/сут, старше 6 лет — 10 мг/сут. Также не обладают снотворным действием мебгидролин и акривастин, однако их действие менее продолжительно, их назначают до 3 раз в сутки.

Б. Фармакокинетика и фармакодинамика. Недавно полученные данные позволили разработать новые схемы применения H₁-блокаторов, позволяющие снизить риск побочных эффектов. Действие H₁-блокаторов обусловлено их конкурентным связыванием с гистаминовыми рецепторами. По выраженности антигистаминного действия все H₁-блокаторы сходны, однако продолжительность действия разных препаратов неодинакова. Максимальной продолжительностью действия обладает астемизол — до 21 сут и более. Наряду с антигистаминным H₁-блокаторы первого поколения обладают анестезирующим (при местном применении), анксиолитическим и снотворным (в терапевтических дозах) действием. Некоторые H₁-блокаторы помимо гистамина блокируют эффекты других медиаторов, участвующих в воспалении, например диметинден влияет на обмен кининов, а фенспирид угнетает высвобождение производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов, цитокинов. Кроме того, они снижают секреторную активность слюнных и слезных желез, усиливают угнетающее действие на ЦНС этанола, барбитуратов, некоторых транквилизаторов. При быстром в/в введении H₁-блокаторы вызывают преходящую артериальную гипотонию. В токсических дозах они вызывают судороги. H₁-блокаторы обладают также M-холиноблокирующим действием, продолжительность и выраженность которого возрастают при применении ингибиторов МАО. Следует учитывать, что H₁-блокаторы более эффективны для предупреждения, чем для лечения аллергических заболеваний. При выборе H₁-блокатора обычно ориентируются на его побочные эффекты.

В. Показания. H₁-блокаторы обычно применяются при аллергических заболеваниях. Эти препараты часто выпускают в комбинации с адреностимуляторами.

1. Аллергический ринит, как сезонный, так и круглогодичный, хорошо поддается лечению H₁-блокаторами. У большинства больных сезонным аллергическим ринитом уменьшаются зуд в носу и секреция слизи. Для устранения отека слизистой и заложенности носа H₁-блокаторы менее эффективны. Применение этих препаратов лучше начинать до контакта с аллергеном. При вазомоторном рините H₁-блокаторы менее эффективны, однако благодаря M-холиноблокирующему действию они уменьшают отек и секрецию слизи.

2. При острой крапивнице, обусловленной аллергическими реакциями, H₁-блокаторы уменьшают сыпь и зуд. H₁-блокаторы — препараты выбора и для лечения хронической крапивницы. При неэффективности монотерапии H₁-блокаторами назначают комбинацию H₁- и H₂-блокаторов (см. гл. 10, п. VI.Б.2.г).

3. При системных аллергических реакциях H₁-блокаторы, чаще всего дифенгидрамин, применяются в сочетании с адреналином.

4. При сывороточной болезни H₁-блокаторы уменьшают сыпь. На артралгию, лихорадку и продолжительность заболевания эти препараты не влияют. Профилактическое применение H₁-блокаторов не предотвращает сывороточную болезнь, однако снижает ее тяжесть.

5. При контактном аллергическом дерматите и фиксированной токсидермии H₁-блокаторы для приема внутрь назначают в комбинации с противозудными средствами для местного применения. Во избежание аллергии к H₁-блокаторам не рекомендуется применять их местно.

6. H₁-блокаторы иногда применяются для профилактики и лечения лекарственной аллергии и аллергических реакций на переливание компонентов крови. H₁-блокаторы в этом случае применяют в комплексе с другими лекарственными средствами (см. гл. 13).

7. H₁-блокаторы первого поколения применяются для профилактики укачивания, иногда их назначают при паркинсонизме.

8. Некоторые H₁-блокаторы, например дифенгидрамин, прометазин и гидроксизин, используются в качестве транквилизаторов для премедикации. Эти препараты эффективны при сильном зуде, поскольку обладают не только противозудным, но и снотворным действием.

9. В ряде исследований показано, что длительное применение H₁-блокаторов второго поколения эффективно при легком течении бронхиальной астмы. Вопреки существовавшему мнению, эти препараты не вызывают побочных эффектов у больных бронхиальной астмой. Тем не менее при бронхиальной астме H₁-блокаторы применяются редко.

Г. Побочные действия. H₁-блокаторы достаточно безопасны, и большинство из них относятся к безрецептурным средствам. К наиболее распространенным побочным действиям относится снотворное, чаще всего его оказывают этаноламины, реже — алкиламины. Иногда наблюдаются головокружение и атаксия. Необходимо предупредить больного о необходимости отказа от спиртных напитков во время лечения, поскольку этанол усиливает снотворное действие H₁-блокаторов.

1. В больших дозах H₁-блокаторы первого поколения проявляют M-холиноблокирующее действие и могут вызвать тахикардию, возбуждение, раздражительность, сухость во рту, задержку мочи, запор. Возможны эпилептические припадки, особенно у больных с очаговым поражением головного мозга.

2. Изредка H₁-блокаторы вызывают нейтропению, гемолитическую анемию, лихорадку и нейропатию. Возможны аллергические реакции. Они обычно проявляются крапивницей, геморрагической и везикулярной сыпью.

3. В экспериментах на животных показано, что циклизин и меклозин обладают тератогенным действием.

4. Лечение при острой интоксикации H₁-блокаторами направлено на поддержание жизненно важных функций и устранение судорог.

5. H₁-блокаторы, не оказывающие снотворного действия (терфенадин, астемизол, лоратадин), в терапевтических дозах не вызывают тяжелых побочных эффектов. Изредка отмечаются легкая сонливость, психомоторная заторможенность, усиление угнетающего действия на ЦНС этанола и диазепама. В больших дозах или в сочетании с ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ (например, кетоконазолом, итраконазолом и эритромицином) терфенадин и астемизол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, полиморфную желудочковую тахикардию и даже остановку кровообращения. Это связано с особенностями метаболизма препаратов. Терфенадин и астемизол противопоказаны при удлиненном интервале QT. Другие сведения о противопоказаниях к применению этих препаратов приведены в информационных сообщениях FDA. Абсолютных противопоказаний к применению лоратадина нет. Однако его следует назначать с осторожностью больным с печеночной недостаточностью и больным, которые принимают препараты, угнетающие функцию печени.

Д. Активность H₁-блокаторов (см. табл. 4.3) примерно одинакова, поэтому при выборе препарата ориентируются на его побочные действия, опыт применения и эффективность у данного больного. При неэффективности одного H₁-блокатора назначают другой, предпочтительно относящийся к другой группе.

VII. Адреностимуляторы и адреноблокаторы широко применяются при аллергических заболеваниях. Действие этих препаратов опосредовано альфа- и бета-адренорецепторами. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов и матки, цилиарных мышц, увеличению ЧСС и силы сердечных сокращений. Стимуляция бета₁-адренорецепторов усиливает липолиз и увеличивает ЧСС и силу сердечных сокращений. Стимуляция бета₂-адренорецепторов вызывает тремор, расширение бронхов и сосудов, повышает уровень лактата в крови, угнетает высвобождение гистамина. Недавно открыты бета₃-адренорецепторы. Традиционные бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы связываются с ними незначительно.

А. Альфа-адреностимуляторы обладают сосудосуживающим действием, благодаря которому уменьшают отек слизистой.

1. Показания. Альфа-адреностимуляторы уменьшают отек слизистой носа и количество отделяемого при острых и хронических ринитах. Они применяются при аллергическом, вазомоторном и инфекционных ринитах. При синуситах их назначают для улучшения оттока из придаточных пазух носа. При среднем серозном отите альфа-адреностимуляторы улучшают проходимость слуховых труб, при среднем гнойном отите — дополняют антимикробную терапию.

2. Дозы и способы введения альфа-адреностимуляторов, применяемых при ринитах и синуситах, приведены в табл. 4.4. При остром рините, если предполагается, что лечение продлится не более 2—5 сут, альфа-адреностимуляторы назначают местно в виде аэрозолей или капель. Больному объясняют, как правильно применять эти лекарственные формы. Аэрозоль следует распылять в обе ноздри в положении стоя, через 3—5 мин необходимо высморкаться. Капли закапывают в обе ноздри в положении лежа на спине, слегка запрокинув голову. При отите капли закапывают, повернув голову примерно на 15° в сторону больного уха. После закапывания, чтобы препарат попадал в глоточное отверстие слуховой трубы, больной должен находиться в таком положении в течение 5 мин. Если предполагается длительное лечение (более 5 сут), лучше назначать альфа-адреностимуляторы для приема внутрь, поскольку длительное местное применение повышает риск побочных действий.

3. Побочные действия

а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия.

б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6 лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать.

в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл. 4.4.

Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания.

В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов.

1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения G-белка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ — второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора.

2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2 группы — катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам.

а. Катехоламины — адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин — содержат в своем составе бензольное кольцо с 2 гидроксильными группами в положениях 3 и 4 или 4 и 5 и этаноламиновой группой (см. табл. 4.5). Избирательность действия на бета₁- или бета₂-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2 фермента — МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени.

б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бета-гидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета₂-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл. 4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол).

3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл. 4.5 и гл. 7, п. V.Б.

4. Побочные действия — тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди.

5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами.

а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков.

б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета₂-адреностимуляторы в виде ингаляций.

в. Изредка селективные бета₂-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета₂-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций.

VIII. Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина длительного действия (они назначаются 1—2 раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует.

А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса — 198. Аминофиллин — водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина — содержит 80—85% теофиллина (см. рис. 4.1).

Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу — фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов.

В. Фармакокинетика

1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, — через 2 ч, препаратов длительного действия — через 4—6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, — примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен.

3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов — почками.

а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина.

б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7—13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают.

в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20 мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата.

г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T_1/2 теофиллина составляет 3—13 ч.

д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T_1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл. 4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15—17 годам.

е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см, для женщин — по формуле: 45,4 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978).

Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8—20 мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5—10 мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2 ґ возраст в неделях + 5. Для детей старше года начальная доза составляет 12—16 мг/кг/сут, максимальная суточная доза — 300—400 мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3 сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп.

а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3 ґ возраст в неделях + 8.

б. 1—9 лет — 22 мг/кг/сут.

в. 9—12 лет — 20 мг/кг/сут.

г. 12—16 лет — 18 мг/кг/сут.

д. Старше 16 лет (при весе не менее 45 кг) — 13 мг/кг/сут, но не более 900 мг/сут.

Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл. 4.7).

2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина — быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина — 6 мг/кг в/в в течение 20—30 мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл. 7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4 мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке.

б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1) начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2) изменения схемы в/в введения; 3) назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через 1, 12 и 24 ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл. 7.4.

Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее.

1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов.

2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин.

3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1 раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее.

4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч, а при применении препаратов длительного действия — через 5 ч после приема.

Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15 мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей.

2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15 мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены.

3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее.

а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке.

б. Назначают активированный уголь: детям — 1 г/кг, взрослым — 30 г внутрь каждые 2—4 ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20 мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого.

в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем.

г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту.

д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30 мкг/мл больного переводят в отделение реанимации.

е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке — гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей — 50 мл, для детей 1—2 лет — 100 мл, для подростков — 175 мл, для взрослых — 250 мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100 мкг/мл и с момента приема или введения препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60 мкг/мл или его концентрация превышает 40 мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1) печеночная или сердечная недостаточность; 2) увеличение T_1/2 теофиллина до 24 ч и более; 3) выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4) невозможность повторного приема активированного угля.

ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40 мкг/мл.

з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым — 5—10 мг в/в, детям 0,05—0,3 мг/кг в/в.

Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M. Weinberger и L. Hendeles (Theophylline. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yuninger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993).

IX. M-холиноблокаторы. M-холиноблокаторы — атропин, скополамин, метантелиния бромид — предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025—0,05 мг/кг в 3—5 мл физиологического раствора в виде ингаляций 3—4 раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых — 2,5 мг, для детей — 0,05 мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций — 0,2% раствор, содержащий 1 мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5 мг атропина, в ампулах по 0,5 мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие M-холиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1) при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2) при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3) при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2 вдоха (36 мкг) 4 раза в сутки, не более 12 вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500 мкг 3—4 раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12 лет пока не установлены.

X. Кромолин представляет собой динатриевую соль 1,3-бис-(2-карбоксихромонил-5-окси)-2-гидроксипропана (см. рис. 4.2). Этот препарат применяется при экзогенной бронхиальной астме. В настоящее время проводятся исследования других препаратов, которые оказывают подобное кромолину, но более выраженное противоаллергическое действие и лучше всасываются.

А. Фармакодинамика. Кромолин угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками при аллергических реакциях немедленного типа (см. гл. 2, п. II.В.4.г.2). Кроме того, он подавляет поздние фазы аллергических реакций других типов. Действие кромолина органоспецифично: он угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками легких, но не действует на базофилы и тучные клетки кожи. Окончательно механизм действия кромолина не установлен, однако известно, что этот препарат стабилизирует мембраны тучных клеток, стимулирует образование цАМФ, угнетает фосфодиэстеразу и уменьшает поступление кальция в клетки. Снижение транспорта кальция через мембраны тучных клеток угнетает высвобождение медиаторов, опосредованное IgE. Уменьшением поступления кальция в клетки, по-видимому, объясняется и снижение реактивности рецепторов бронхов.

Б. Фармакокинетика. При применении кромолина в виде порошка для ингаляций (20 мг кромолина и 20 мг лактозы в качестве носителя) в бронхи попадает лишь 5—10% препарата (1—2 мг), 25% препарата остается в ингаляторе, 40% — в полости рта, оставшаяся часть оседает в верхних дыхательных путях и проглатывается. Препарат, попавший в бронхи, всасывается и выводится в неизмененном виде: 50% с желчью, 50% с мочой. Препарат, попавший в ЖКТ, не всасывается и выводится в неизмененном виде с калом.

В. Показания к применению

1. Бронхиальная астма. Двойные слепые испытания кромолина продемонстрировали, что его эффективность для профилактики приступов бронхиальной астмы достигает 70% (см. гл. 7, п. V.Б.2).

а. Хотя кромолин особенно эффективен при экзогенной бронхиальной астме, его нередко с успехом применяют и при других формах этого заболевания.

б. При сезонных обострениях бронхиальной астмы кромолин назначают за 2 нед до появления воздушных аллергенов.

в. Для предупреждения приступов бронхиальной астмы физического усилия кромолин назначают незадолго до нагрузки. Это препятствует развитию бронхоспазма в течение 2—3 ч. Если больной постоянно принимает кромолин, то непосредственно перед физической нагрузкой рекомендуется принять дополнительную дозу препарата.

г. Кромолин эффективен для профилактики бронхиальной астмы, вызванной эпидермальными аллергенами, особенно в тех случаях, когда невозможно избежать контакта с животными, например у ветеринаров.

д. Поскольку у некоторых больных действие кромолина проявляется спустя несколько недель после начала лечения, окончательный вывод о его эффективности или неэффективности можно делать лишь после 6—8 нед его применения.

е. Несовместимости с другими препаратами не обнаружено, поэтому кромолин можно применять одновременно с другими средствами для лечения бронхиальной астмы.

2. Аллергический ринит. Кромолин эффективен при аллергическом рините. Препарат применяют в виде капель в нос. Поскольку при сезонном аллергическом рините кромолин более эффективен для профилактики, чем для лечения, следует назначать его за 2 нед до предполагаемого обострения и в течение всего периода, пока сохраняется возможность контакта с аллергеном. Чтобы быстрее добиться улучшения, в течение нескольких суток за 5—10 мин до применения кромолина рекомендуется использовать сосудосуживающие средства для местного применения (см. гл. 5, п. I.Г.2.в).

3. Кромолин эффективен при аллергическом конъюнктивите. Раствор кромолина в виде глазных капель эффективно заменяет сосудосуживающие средства для местного применения и H₁-блокаторы (см. гл. 6, п. III.В.3.е). В США этот препарат в настоящее время не производится, хотя он одобрен для клинического применения. Вместо него выпускается другой ингибитор дегрануляции тучных клеток — лодоксамид.

4. Пищевая аллергия. По предварительным данным, кромолин эффективен при пищевой аллергии с преимущественным поражением ЖКТ (см. гл. 14, п. V.Б.5).

5. Проводятся клинические испытания кромолина при афтозном стоматите и неспецифическом язвенном колите.

6. При системном мастоцитозе кромолин назначают внутрь.

Г. Дозы. Применение кромолина в виде порошка для ингаляций нередко вызывает кашель, поэтому в настоящее время чаще используются дозированные аэрозоли. Порошки и растворы для ингаляций выпускаются в ампулах, содержащих 20 мг кромолина, и назначаются по 3—4 раза в сутки. Дозированный аэрозоль применяют по 2 вдоха 4 раза в сутки. При нажатии ингалятор-дозатор выпускает по 0,8 мг препарата.

Д. Побочные действия. Кромолин не вызывает гематологических и метаболических изменений и нарушения функции почек.

1. Кромолин может вызывать раздражение дыхательных путей, сухость во рту, охриплость, ощущение нехватки воздуха, кашель сразу после вдыхания порошка. Изредка наблюдается бронхоспазм. Чтобы предотвратить раздражение ротоглотки, рекомендуется выпить воды или прополоскать горло сразу после ингаляции. Раздражение дыхательных путей можно уменьшить, если за 15—20 мин до ингаляции кромолина использовать бета₂-адреностимуляторы в аэрозоле. Изредка через несколько недель после начала лечения кромолином возникают тошнота, рвота, крапивница, сыпь на лице и отек слизистой носа.

2. К более серьезным осложнениям лечения кромолином относится легочная эозинофилия. Однако она наблюдается крайне редко.

Е. Противопоказания

1. Кромолин противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко).

2. Кромолин не применяется для лечения приступов бронхиальной астмы и астматического статуса.

3. В экспериментах на животных показано отсутствие тератогенного действия. При применении препарата в I триместре беременности также не было отмечено увеличения частоты пороков развития. Несмотря на это, во время беременности препарат все же следует назначать с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), кромолин относится к категории B.

XI. Недокромил по химическому строению отличается от кромолина (см. рис. 4.3). Препарат предотвращает как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции. При приступах бронхиальной астмы неэффективен.

А. Фармакодинамика. По механизму действия недокромил сходен с кромолином, однако действует не только на тучные клетки, но и на эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, моноциты и тромбоциты. Недокромил угнетает высвобождение гистамина, лейкотриенов B₄ и C₄, простагландина D₂, фактора активации тромбоцитов и ряда других медиаторов воспаления. Однократное профилактическое применение препарата предотвращает бронхоспазм, вызванный двуокисью серы, нейрокинином A, АМФ, физической нагрузкой, холодным воздухом, дымом.

Б. Фармакокинетика. Максимальная концентрация недокромила в сыворотке наблюдается через 28 мин после его применения, T_1/2 составляет 3,3 ч. С мочой выводится 64% препарата, с калом — 36%. Биодоступность недокромила при длительном применении составляет 17%.

В. Показания. Недокромил применяется для поддерживающего лечения при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести. При приступах бронхиальной астмы недокромил не назначают.

Г. Дозы. Больным старше 12 лет препарат назначается по 2 вдоха дозированного аэрозоля (1,75 мг на каждый вдох) 4 раза в сутки. При улучшении количество ингаляций сокращают до 2—3 раз в сутки.

Д. Побочные действия. Недокромил обычно хорошо переносится. Примерно 12% больных ощущают неприятный вкус препарата (это наследуемый признак), у 4% — он вызывает тошноту. Применение буферных насадок позволяет уменьшить побочные действия недокромила.

Е. Противопоказания. Недокромил противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко), не применяется при приступах бронхиальной астмы. При беременности препарат назначают с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), недокромил относится к категории B. В экспериментах на животных показано, что недокромил не вызывает бесплодия и не обладает мутагенным действием. В настоящее время исследуется влияние недокромила на развитие человеческого плода.

XII. Кортикостероиды. С тех пор как в 1948 г. показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. К кортикостероидам относятся прежде всего глюкокортикоиды и минералокортикоиды (в коре надпочечников, кроме того, синтезируются небольшие количества андрогенов и эстрогенов). Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов, угнетают функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и замедляют рост. Кроме того, глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

А. Химическое строение. Глюкокортикоидную активность проявляют стероиды, имеющие двойную связь между C₄ и C₅, кетонные группы у C₃ и C₂₀ и гидроксильные группы у C₁₁ и C₂₁ (см. рис. 4.4). Изменения молекулы в этих участках приводят к потере биологической активности. Другие изменения химической структуры приводят к усилению глюкокортикоидной и снижению минералокортикоидной активности. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной — глюкокортикоидной или минералокортикоидной — активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают минералокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Характеристика кортикостероидов для системного применения приведена в табл. 4.8.

Б. Фармакодинамика. Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

В. Обмен кортикостероидов

1. Секреция. В норме кора надпочечников секретирует 15—25 мг (12—15 мг/м²) кортизола и 1,5—4 мг кортикостерона в сутки.

2. Транспорт. Основная часть кортикостероидов переносится кровью в виде комплексов с транскортином (глобулином, связывающим кортикостероиды) и альбумином. Биологическую активность проявляют гормоны, не связанные с белками.

3. Метаболизм и выведение. T_1/2 природных кортикостероидов в плазме — около 1,5 ч, синтетических — 1,5—4 ч. Длительность действия кортикостероидов определяется T_1/2 в тканях. Для кортизола этот показатель составляет 8—12 ч, для дексаметазона — до 3 сут. Как правило, те кортикостероиды, которые быстро выводятся из крови, быстро выводятся и из тканей. Около 70% эндогенных кортикостероидов метаболизируется в печени, где образуются неактивные водорастворимые конъюгаты, которые выводятся с мочой.

Г. Показания к системному применению кортикостероидов

1. Тяжелые аллергические реакции, представляющие опасность для жизни, — астматический статус, анафилактический шок, синдром Лайелла.

2. Аллергические реакции, которые не представляют опасности для жизни, но существенно ухудшают состояние больного, — тяжелый аллергический контактный дерматит, сывороточная болезнь, тяжелый сезонный аллергический ринит, приступы бронхиальной астмы.

3. Тяжелые хронические аллергические заболевания. При этих заболеваниях кортикостероиды применяются в следующих случаях: 1) при неэффективности других методов лечения; 2) в начале лечения другими лекарственными средствами, пока их действие еще не развилось; 3) при тяжелых обострениях.

4. Если ранее длительно применялись кортикостероиды, при обострении их обычно назначают вновь.

5. Кортикостероиды коротким курсом иногда назначаются с диагностической целью, например для дифференциальной диагностики обратимых нарушений функции внешнего дыхания при бронхиальной астме и необратимых — при ХОЗЛ.

Д. Дозы кортикостероидов для лечения отдельных заболеваний приведены в соответствующих главах, препараты и формы выпуска — в табл. 4.8. Сведения о кортикостероидах для ингаляций приведены в гл. 7, п. V.Б.4.а.2, о кортикостероидах для наружного применения — в гл. 9, п. VI.Б.3 и XI.А.3.а.

Е. Побочные действия. Кортикостероиды, особенно при системном применении, оказывают целый ряд побочных действий (см. табл. 4.9), поэтому перед их назначением обязательно сравнивают риск осложнений лечения и его ожидаемый эффект. Руководствуются приведенными ниже правилами.

1. Подтверждают диагноз заболевания.

2. При бронхиальной астме кортикостероиды назначают только при неэффективности других препаратов.

3. Кортикостероиды назначают в минимальной эффективной дозе. Цель лечения кортикостероидами — улучшение состояния больного, а не полное устранение симптомов заболевания.

4. Для системного применения назначают препараты короткого действия (см. табл. 4.8), для местного применения и ингаляций — плохо всасывающиеся препараты.

5. Продолжительность лечения кортикостероидами для системного применения должна быть ограничена 5—7 сут, при длительном лечении эти препараты лучше назначать через день. Угнетение функции надпочечников при назначении 3—4 раза в сутки или на ночь выражено больше, чем при однократном применении утром.

6. При длительном применении кортикостероидов больного регулярно обследуют для исключения глаукомы, катаракты, гастрита, остеопороза (см. табл. 4.9).

7. Беременным кортикостероиды для системного применения назначают с осторожностью (см. гл. 7, п. VI.З.2.б). Кортикостероиды нельзя применять одновременно с живыми вирусными вакцинами. С осторожностью следует применять кортикостероиды у больных, не имеющих иммунитета к вирусу varicella-zoster, а также у больных в продромальном периоде или в периоде разгара ветряной оспы, поскольку наблюдались случаи генерализованной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, со смертельным исходом. При необходимости системного применения кортикостероидов таких больных консультируют у инфекциониста.

8. Резкая отмена высоких доз кортикостероидов после длительного применения недопустима. Это может привести к острой надпочечниковой недостаточности и обострению заболевания. Сначала дозу кортикостероидов постепенно снижают, ориентируясь на течение заболевания, не допуская его обострения. Дальнейшая скорость снижения дозы кортикостероидов зависит от степени угнетения функции надпочечников. Восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может занять 9—12, а иногда и более месяцев. Только после этого кортикостероиды можно отменить полностью. До полного восстановления функции надпочечников кортикостероиды назначают в поддерживающей дозе, увеличивая ее при травмах, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях. Рекомендуется следующая схема отмены кортикостероидов (R. L. Byyny. Withdrawal from glucocorticoid therapy. N. Engl. J. Med. 295:30, 1976).

а. Дозу препарата снижают постепенно — на 2,5—5 мг в пересчете на преднизон каждые 3—7 или более суток, внимательно наблюдая за больным. При обострении заболевания дозу увеличивают и в дальнейшем снижают более плавно. В отсутствие обострений дозу кортикостероидов снижают до поддерживающей: у взрослых — гидрокортизон, 20 мг/сут внутрь, или преднизон, 5 мг/сут внутрь, у детей — гидрокортизон, 12—15 мг/м²/сут внутрь.

б. Препарат в поддерживающей дозе назначают 1 раз в сутки, утром. Больному объясняют, что при любом инфекционном заболевании или хирургическом вмешательстве (см. гл. 4, п. XII.Е.8.е) он должен увеличить дозу препарата. Через 2—4 нед определяют уровень кортизола в плазме. Забор крови производят в 8:00, гидрокортизон в это утро не назначают. Если уровень кортизола в плазме выше 10 мкг%, поддерживающее лечение прекращают, кортикостероиды назначают только при инфекциях или хирургических вмешательствах. Если уровень кортизола в плазме ниже 10 мкг%, дозу гидрокортизона снижают на 2,5 мг в неделю, доводя до 10 мг/сут. При инфекциях и хирургических вмешательствах дозу препарата увеличивают.

в. При уровне кортизола в плазме ниже 10 мкг% его определяют ежемесячно до тех пор, пока он не превысит 10 мкг%. После этого лечение гидрокортизоном прекращают. При инфекциях и хирургических вмешательствах препарат назначают вновь.

г. Чтобы убедиться в полном восстановлении функции надпочечников, проводят стимуляционную пробу с АКТГ. Для этого определяют базальный уровень кортизола в плазме, после чего вводят тетракозактид, 250 мкг (детям до 2 лет — 125 мкг) в/м, и через 30—60 мин повторно определяют уровень кортизола в плазме. В норме концентрация кортизола должна повыситься не менее чем на 6 мкг% или стать более чем 20 мкг%. В этом случае дальнейшее назначение кортикостероидов не требуется даже при инфекциях и хирургических вмешательствах. Для более полной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы помимо стимуляционной пробы с АКТГ проводят стимуляционную пробу с метирапоном и гипогликемическую пробу.

д. Если при нормальном уровне кортизола в плазме наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности, уровень кортизола определяют повторно, кортикостероиды назначают при инфекциях и хирургических вмешательствах, тщательно исследуют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

е. Дозы кортикостероидов при инфекциях и хирургических вмешательствах

1) При легких инфекциях, например гастроэнтерите, гриппе, среднем отите, ангине, и малых хирургических вмешательствах, например эндоскопическом исследовании или стоматологических вмешательствах, назначают гидрокортизон, 100 мг/сут внутрь в течение 2 сут.

2) При тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах назначают гидрокортизон, 100 мг в/в или в/м каждые 6—8 ч в течение 3—4 сут. Дозу снижают постепенно.

XIII. Отхаркивающие средства (см. гл. 7, п. V.Б.8).

Десенсибилизация

Десенсибилизация — метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в п/к введении возрастающих доз аллергена. Цель десенсибилизации — снижение иммунологической реактивности. Впервые этот метод лечения был предложен Нуном в 1911 г. С тех пор проведено множество исследований эффективности десенсибилизации. Эти исследования показали, что эффективные дозы антигенов и ответная реакция на их введение у разных больных неодинаковы. Установлено, что десенсибилизация, особенно высокими дозами аллергенов, эффективна при сезонном аллергическом рините, менее эффективна при бронхиальной астме и почти неэффективна при диффузном нейродермите, пищевой аллергии и крапивнице. Эффект десенсибилизации может быть обусловлен разными механизмами: 1) образованием блокирующих антител — IgG, связывающих антиген, но не вызывающих аллергических реакций; 2) снижением уровня антител класса IgE; 3) снижением способности базофилов и тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигена; 4) снижением пролиферативной и секреторной активности T-лимфоцитов, уменьшением продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов, и других цитокинов; 5) увеличением количества T-супрессоров. Роль этих механизмов в снижении иммунологической реактивности окончательно не изучена.

XIV. Экстракты аллергенов

А. Водные экстракты аллергенов. Для приготовления водных экстрактов аллергенов сырье (например, пыльцу, грибы, яды насекомых, эпидермис животных) обезжиривают органическим растворителем, обычно эфиром, разводят в физиологическом растворе, инкубируют при 4°C в течение 24 ч до полного растворения, затем стерилизуют фильтрацией через микропористые фильтры. Большинство врачей предпочитают пользоваться готовыми экстрактами аллергенов, реже они самостоятельно готовят препараты. В настоящее время налажено промышленное производство концентрированных водных экстрактов аллергенов. Готовые экстракты аллергенов обычно выпускают в разведении 1:10 и 1:20. Перед применением их разводят стерильным растворителем до нужной концентрации. Выпускают четыре вида экстрактов: 1) с фенолом в качестве консерванта, 2) с глицерином в качестве консерванта, 3) лиофилизированные, 4) с фенолом в качестве консерванта и человеческим альбумином в качестве стабилизатора.

1. Экстракты, содержащие фенол, широко применяются для десенсибилизации. Фенол в концентрации 0,2—0,5% угнетает рост микробов. Однако экстракты, содержащие фенол, особенно разведенные и хранящиеся при высокой температуре, теряют активность быстрее, чем экстракты, содержащие глицерин. Так, активность антигена E амброзии в экстракте, содержащем фенол, при 35°C снижается на 50% через 5 сут и утрачивается полностью через 30 сут, при 24°C активность аллергена снижается на 50% через 40 сут, а при 4°C — через 5 мес. Водные экстракты аллергенов следует хранить в холодильнике при температуре 2—8°C. Нельзя допускать, чтобы экстракты аллергенов ежедневно в течение нескольких часов хранились при комнатной температуре. Активность аллергенов быстро снижается в сильно разведенных экстрактах (1:1000 и более), поэтому разведенные препараты рекомендуется хранить не более 2 мес.

2. В экстрактах, содержащих глицерин и фенол, а также в экстрактах, содержащих только глицерин, аллергены сохраняются лучше, чем в экстрактах, содержащих только фенол. Экстракты, содержащие 50% глицерина, применяются для накожных проб. Для внутрикожных проб используют экстракты, содержащие не более 5% глицерина. Экстракты аллергенов, содержащие глицерин, можно применять и для десенсибилизации, однако следует помнить, что глицерин в высокой концентрации часто вызывает местные реакции.

3. Лиофилизированные экстракты аллергенов получают высушиванием замороженных водных экстрактов. В лиофилизированных экстрактах при комнатной температуре аллергены сохраняют активность в течение 2 лет. Стабильность лиофилизированного экстракта после его разведения зависит от типа растворителя.

4. Экстракты аллергенов, содержащие человеческий альбумин. Для приготовления экстрактов аллергенов часто используют 0,03% раствор человеческого альбумина в физиологическом растворе, содержащем 0,4% фенола (см. гл. 12, п. II.Б.2.а). Человеческий альбумин — один из лучших стабилизаторов экстрактов аллергенов.

Б. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, при п/к введении всасываются медленнее, чем водные экстракты, поэтому обеспечивают более продолжительный контакт с антигеном. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, предназначены только для десенсибилизации, для кожных проб они не применяются. При десенсибилизации с помощью этих аллергенов требуется гораздо меньше инъекций, чем при десенсибилизации с помощью водных экстрактов. Однако экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, обладают некоторыми недостатками. Так, при п/к введении они вызывают местные реакции, а при плохом перемешивании невозможно точно дозировать препарат. В продаже имеются приготовленные таким образом готовые препараты экстрактов аллергенов пыльцы злаков, деревьев и трав. В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов этой группы.

В. Аллергены, экстрагированные пиридином и сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, получают из необезжиренной пыльцы. Экстракция пиридином может изменить антигенные свойства пыльцы, что, с одной стороны, снижает эффективность десенсибилизации, а с другой — уменьшает риск местных и системных реакций.

Г. Новые препараты для десенсибилизации, несмотря на полное сохранение иммуногенности, реже вызывают местные реакции. К этим препаратам относятся аллергоиды и полимеризованные аллергены. В США они пока не производятся.

1. Аллергоиды. Для получения аллергоидов экстракты аллергенов (обычно пыльцы), обрабатывают формалином, в качестве адъюванта добавляют лизин. Аллергоиды более активно стимулируют выработку блокирующих антител, чем водные экстракты аллергенов.

2. Полимеризованные аллергены. Выпускаются полимеризованный очищенный антиген E амброзии и полимеризованные водные экстракты пыльцы амброзии и злаков.

3. Изучается эффективность аллергенов, приготовленных по другим методикам, например с помощью денатурации мочевиной.

XV. Стандартизация экстрактов аллергенов играет важную роль в диагностике и лечении аллергических заболеваний. Активность аллергенов можно определить с помощью кожных проб с серийными разведениями экстрактов аллергенов и реакции высвобождения гистамина. Стандартизация экстрактов с помощью этих методов проводится на больных, сенсибилизированных сразу к нескольким аллергенам. Активность аллергенов можно определить и с помощью радиальной иммунодиффузии, однако для этого требуются высокоочищенные препараты аллергенов и моноспецифические сыворотки. В настоящее время для стандартизации экстрактов аллергенов стали применять РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б), который ранее использовался лишь для диагностики аллергии. С помощью изоэлектрического фокусирования, перекрестного иммуноэлектрофореза и перекрестного радиоиммуноэлектрофореза можно охарактеризовать физико-химические свойства аллергенов, однако определить активность аллергенов с помощью этих методов нельзя. В настоящее время стандартизация аллергенов основана на определении их концентрации. Ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Однако эти показатели не отражают активность аллергенов. FDA для стандартизации экстрактов аллергенов использует внутрикожные пробы с серийными разведениями. Активность аллергенов выражают в АЕ. Активность аллергена, выраженная в АЕ, соответствует величине, обратной разведению аллергена, которое вызывает 50% эффект. Исключение составляют препараты кошачьих эпидермальных аллергенов, активность которых выражают в АЕ, хотя определяют ее не по результатам кожных проб, а по содержанию аллергена Fel D1 в препарате. По рекомендации Подкомитета по стандартизации аллергенов Международного союза иммунологических обществ активность некоторых аллергенов выражается в МЕ.

А. Отношение вес/объем отражает концентрацию аллергена, полученного экстракцией известного количества биологического материала известным объемом экстрагирующей жидкости. Например, экстракт 1:50 получают экстракцией 1 г биологического материала 50 мл экстрагирующей жидкости.

Б. Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорновольфрамовой кислотой.

В. Среди других способов выражения концентрации аллергенов, имеющих теперь лишь исторический интерес, можно отметить пыльцевые единицы, единицы Фримэна—Нуна, единицы общего азота и общий азот. В 1 мл экстракта аллергена в разведении 1:50 содержится 10 000 PNU, 20 000 единиц Фримэна—Нуна, 0,26 мг общего азота, 26 000 единиц общего азота.

XVI. Приготовление лечебных экстрактов аллергенов

А. Разведения. В настоящее время в продаже имеются стерильные водные экстракты аллергенов, экстракты аллергенов, содержащие глицерин, и экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия. Экстракты аллергенов обычно выпускают в разных концентрациях. Экстракты могут содержать один или несколько аллергенов. Удобнее покупать концентрированные экстракты аллергенов (1:20 или 1:10) во флаконах по 30 и 50 мл и затем разводить их. Разведения готовят по отношению вес/объем, PNU или АЕ. Расчет разведений приведен в табл. 4.10.

Б. Подбирая аллергены для десенсибилизации, учитывают район проживания больного и те аллергены, с которыми он обычно контактирует. Перед десенсибилизацией необходимо подтвердить диагноз с помощью кожных или провокационных проб или других методов. Если положительные кожные пробы не согласуются с данными анамнеза, десенсибилизацию не проводят. При наличии в анамнезе указаний на аллергию и при отрицательных кожных пробах со смесью экстрактов аллергенов проводят пробы с отдельными аллергенами.

В. Другие рекомендации

1. Смесь экстрактов для диагностики и лечения не должна содержать более 3—4 аллергенов.

2. Аллергены, к которым больной особенно чувствителен, следует вводить отдельно, а не в смеси с другими аллергенами.

3. Во избежание загрязнения экстрактов аллергенов нельзя набирать экстракты из разных флаконов одним шприцем.

XVII. Показания к десенсибилизации и ее эффективность

А. Десенсибилизация эффективна у 80—90% больных аллергическим ринитом, вызванным пыльцой злаков, деревьев и трав.

Б. Десенсибилизация применяется и при аллергическом рините, вызванном грибами, однако ее эффективность ниже, чем при рините, вызванном пыльцой.

В. Десенсибилизация эффективна при аллергии к эпидермису животных, однако ее обычно не проводят, поскольку в большинстве случаев проще устранить контакт с аллергеном. Десенсибилизация оправдана лишь в тех случаях, когда контакт с эпидермисом животных неизбежен, например у ветеринаров и работников вивариев. При аллергии к эпидермису кошек для десенсибилизации используют высокоактивный стандартизированный экстракт кошачьих эпидермальных аллергенов в концентрации 5000 АЕ/мл. При использовании концентрированных экстрактов аллергенов необходимо строго следовать инструкции изготовителя.

Г. Десенсибилизация эффективна при аллергии к частицам микроклещей (только при применении стандартизированных экстрактов). Эффективность же десенсибилизации при аллергии к растительному пуху, джуту, перу птиц сомнительна, поэтому проводить ее не рекомендуется.

Д. В контролируемых испытаниях продемонстрирована неэффективность стандартных бактериальных вакцин и вакцин, приготовленных из микрофлоры больного, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Бактериальные вакцины не разрешены FDA к применению для десенсибилизации.

Е. При экзогенной бронхиальной астме десенсибилизацию проводят при неэффективности других методов лечения. Десенсибилизация при экзогенной бронхиальной астме проводится так же, как при аллергическом рините.

Ж. При крапивнице, отеке Квинке и диффузном нейродермите десенсибилизация не показана.

З. Десенсибилизация при аллергии к ядам насекомых — см. гл. 12, п. III.Б.3.

XVIII. Схемы десенсибилизации

А. Увеличение доз. Начальную дозу аллергена и схему десенсибилизации подбирают индивидуально, с учетом данных анамнеза и результатов кожных проб. Как правило, начинают с разведения 1:100 000. При повышенной реактивности кожи (положительная реакция развивается через 3—5 мин после введения экстракта аллергена) десенсибилизацию начинают с больших разведений — 1:1 000 000—1:10 000 000. Схемы десенсибилизации водными экстрактами аллергенов и экстрактами аллергенов, сорбированных на частицах гидроокиси алюминия, приведены в табл. 4.11 и табл. 4.12. При прерывании курса десенсибилизации ее схему меняют. Если перерыв составляет не более 3—4 нед, экстракт вводят в той дозе, на которой прервалось лечение. При более длительных перерывах дозу подбирают следующим образом: если перерыв составляет 5 нед, по схеме отступают на 1 дозу, 6 нед — на 2 дозы, 7 нед — на 3 дозы и т. д.

Б. Поддерживающие дозы. Эффективность десенсибилизации повышается при увеличении общей дозы аллергена. Максимальная переносимая доза аллергена индивидуальна, ее нельзя предсказать по результатам кожных проб и данным анамнеза. Большинство детей и взрослых переносят поддерживающие дозы — 0,5 мл водного экстракта аллергена в разведении 1:100 или 5000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия. Некоторые больные могут переносить и более высокие поддерживающие дозы (0,5—1 мл водного экстракта в разведении 1:50 или 8000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия).

XIX. Изменение схемы десенсибилизации

А. Уровень IgE у многих больных атопическими заболеваниями возрастает в сезон цветения растений. В это время повышается чувствительность к препаратам, применяемым для десенсибилизации, в результате чего приходится снижать их поддерживающие дозы. Если поддерживающая доза еще не достигнута, то в период цветения дозу препарата не повышают.

Б. Курс десенсибилизации прерывают в следующих случаях: 1) при лихорадке, 2) при инфекциях верхних дыхательных путей у больных экзогенной бронхиальной астмой, 3) при бронхоспазме, 4) при снижении пиковой скорости выдоха более чем на 20% по сравнению с нормальным показателем или лучшим значением этого показателя у данного больного.

В. Беременность не является абсолютным противопоказанием к десенсибилизации, поскольку сообщений о тератогенном действии экстрактов аллергенов нет. Однако возможность анафилактического шока, который может привести к гибели плода, во время десенсибилизации исключить нельзя. Во время беременности любые препараты следует применять с осторожностью, поэтому десенсибилизацию беременным проводят лишь при тяжелых атопических заболеваниях. Если десенсибилизация была начата до беременности, следует попытаться снизить поддерживающую дозу аллергена. По рекомендациям Национального института здоровья, начинать десенсибилизацию во время беременности не следует.

XX. Проведение десенсибилизации. Соблюдение мер предосторожности и техники инъекций снижает частоту и выраженность местных и системных реакций во время десенсибилизации.

А. Препарат вводят только в присутствии врача, под рукой должны быть средства оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (см. гл. 11, п. V). Возможность введения экстрактов аллергенов в иных условиях обсуждается в бюллетене Американской академии аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immunol. 93: 811—812, 1994).

Б. Выясняют, не сопровождались ли предыдущие инъекции местными или системными реакциями.

В. Для инъекций используют одноразовые иглы 26 G или 27 G и пластиковые шприцы объемом 1 мл с ценой деления 0,01 мл.

Г. Следует быть предельно внимательным при выборе флакона с аллергеном и наборе препарата в шприц.

Д. Инъекции обычно производят в наружную поверхность плеча (в борозду между дельтовидной и трехглавой мышцей).

Е. Иглу вводят п/к и слегка потягивают за поршень. Аллерген вводят только в том случае, если в шприц не попадает кровь, в противном случае резко возрастает риск анафилактического шока.

Ж. Не следует растирать место инъекции, поскольку при быстром всасывании аллергена повышается риск системной аллергической реакции.

З. Чтобы предупредить быстрое всасывание аллергена, больному рекомендуют избегать физических нагрузок в течение некоторого времени после введения препарата.

И. После инъекции за больным наблюдают в течение 20—30 мин. При развитии местной реакции это обязательно отмечают в медицинской карте.

К. Факторы риска системных аллергических реакций: 1) слишком быстрое увеличение дозы антигена на начальных этапах десенсибилизации; 2) системные аллергические реакции в анамнезе; 3) ошибки, допущенные при заполнении медицинской карты, выборе экстракта аллергена, его разведения и дозы; 4) высокая чувствительность к аллергену; 5) замена старого экстракта новым; 6) дополнительный контакт с аллергеном, входящим в состав экстракта (например, контакт с пыльцой амброзии в сезон ее цветения во время проведения десенсибилизации экстрактом пыльцы амброзии).

XXI. Аллергические реакции на введение экстрактов аллергенов. В большинстве случаев тяжелые аллергические реакции наблюдаются в течение первых 20—30 мин после введения экстракта аллергена (не позднее чем через 1 ч). Тем не менее следует помнить, что изредка выраженные местные и системные реакции развиваются в течение 24 ч после инъекции. Если вовремя не распознать эти реакции, значительно повышается риск анафилактического шока при последующих введениях препарата.

А. Местные реакции считаются выраженными, если сразу после введения экстракта возникают гиперемия, отек и волдырь диаметром более 2 см или волдырь, не исчезающий более 24 ч.

1. Лечение симптоматическое — назначают H₁-блокаторы внутрь и холодные примочки. Профилактическое назначение H₁-блокаторов и адреналина не рекомендуется, поскольку эти препараты угнетают местную реакцию, а ее выраженность позволяет предсказать развитие тяжелых местных и системных реакций на последующее введение аллергена. Однако H₁-блокаторы, назначаемые для лечения аллергических заболеваний, во время десенсибилизации не отменяют.

2. При выраженной местной реакции снижают дозу аллергена до той, которая не вызывала местных реакций, а затем вновь повышают ее по схеме.

3. Тщательно соблюдают технику инъекций, поскольку внутрикожное или в/м введение аллергенов способствует развитию местных реакций.

Б. Системная реакция может проявляться покраснением кожи, крапивницей, зудом, отеком Квинке, бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком, остановкой кровообращения. Тяжелые системные реакции редки, но могут привести к смерти, поэтому врач должен быть всегда готов оказать больному неотложную помощь.

1. Немедленно вводят раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,3 мл) п/к или в/м. При необходимости инъекцию адреналина повторяют через 15 мин.

2. Раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,2 мл на введение), также вводят в место инъекции аллергена для уменьшения его всасывания. Если одновременно были произведены две инъекции аллергена, дозу адреналина делят пополам и обкалывают оба места инъекции.

3. Выше места инъекции аллергена накладывают жгут, который отпускают каждые 15 мин.

4. Вводят дифенгидрамин, 1,25 мг/кг в/в в течение 5—10 мин или в/м.

5. При тяжелой системной реакции вводят гидрокортизон, 5 мг/кг в/в. Это снижает риск анафилактического шока.

6. Дальнейшее лечение, а также лечение отека Квинке и анафилактического шока описано в гл. 11, п. V.Е.

7. Проверяют, правильно ли были выбраны экстракт аллергена и его доза. Если ошибки не было, выясняют, не развивались ли выраженные местные реакции при увеличении дозы аллергена. Десенсибилизацию продолжают с дозы, в 10 раз меньше той, которая вызвала системную реакцию. Например, если системная реакция возникла при введении 0,5 мл экстракта аллергена в разведении 1:100, дозу снижают до 0,05 мл экстракта в разведении 1:100 или 0,5 мл экстракта в разведении 1:1000. Затем дозу препарата увеличивают по прежней схеме. По достижении той дозы, которая вызвала системную реакцию, повышение доз прекращают или проводят более плавно.

8. У больных, применяющих бета-адреноблокаторы, высок риск анафилактического шока, не поддающегося лечению адреналином, поэтому во время десенсибилизации бета-адреноблокаторы отменяют. Если это невозможно, то тщательно взвешивают показания к десенсибилизации. То же касается больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и больных с аллергией к препаратам адреналина.

XXII. Продолжительность лечения. Максимальный эффект десенсибилизации развивается через 12—24 мес после достижения поддерживающей дозы. Продолжительность лечения зависит от его эффективности, обычно оно длится 3—5 лет. При неэффективности десенсибилизации в течение 2 лет ее прекращают. Клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы предсказать обострение аллергического заболевания после завершения курса десенсибилизации, не существует. По достижении ремиссии экстракт аллергена вводят каждые 4—6 нед в течение 1—2 лет. Чаще всего обострение заболевания возникает в первые 6—12 мес после окончания десенсибилизации. Следует отметить, что обострение при этом протекает более легко, чем до лечения. В этом случае устраняют действие неблагоприятных факторов окружающей среды и назначают симптоматическое медикаментозное лечение. Если эти меры неэффективны, без повторной постановки кожных проб возобновляют десенсибилизацию, начиная с малых доз экстрактов аллергена, например 1:100 000.

XXIII. Неэффективность десенсибилизации. Десенсибилизацию считают неэффективной, если в течение 2 лет не произошло заметного улучшения, не снизилась чувствительность к аллергену и потребность в медикаментозном лечении. Ниже приведены причины неэффективности десенсибилизации.

А. Действие неблагоприятных факторов окружающей среды.

Б. Неправильный выбор аллергена для десенсибилизации.

В. Низкая общая доза аллергена.

Г. Развитие аллергии к другим аллергенам.

Д. Неправильный диагноз, например вместо диагноза вазомоторный ринит поставлен диагноз аллергический ринит, вместо диагноза эндогенная бронхиальная астма — экзогенная бронхиальная астма.

Е. Неэффективность выбранной схемы десенсибилизации.

Обучение больных

Чтобы лечение было успешным, необходимо проводить обучение больного и его родственников и привлекать их к совместной разработке плана лечебных мероприятий. Необходимо учитывать те неудобства, которые больной испытывает дома, на работе, во время учебы, его самооценку, финансовое положение. В настоящее время имеется разнообразная обучающая литература для больных хроническими аллергическими заболеваниями, особенно бронхиальной астмой.

Литература

1. Consumer Reports: Buying Guide Issue, 1994. Mount Vernon, NY: Consumer Union of United States, 1994.

2. Drug Evaluations Subscription (published quarterly). Chicago: American Medical Association.

3. Fischer T. J., Lierl M. B. Air environmental control. In: E. B. Weiss, M. S. Segal, M. Stein (eds.), Bronchial Asthma (3rd ed.). Boston: Little, Brown and Company, 1993.

4. Hendeles L., Weinberger M., Szefler S., Ellis E. F. Safety and efficacy of theophylline in children with asthma. J. Pediatr. 120:177, 1992.

5. Household air cleaners. Consumer Reports. October, 1992. Mount Vernon, NY: Consumers Union. Pp. 657—662.

6. Kornblat P. E., Wedner H. J. Allergy: Theory and Practice (2nd ed.). Philadelphia: W. B. Saunders, 1992.

7. Lockey R. F., Bukantz S. C. Allergen Immunotherapy. New York: Marcel Dekker, 1991.

8. Middleton E., Jr., Reed C. E., Ellis E. F., Adkinson N. F., Jr., Yunginger J. W., Busse W. W. (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.) St. Louis: Mosby, 1993.

9. National Heart, Lung and Blood Institute, National Asthma Education Program: Expert Panel Report, Guidelines for the diagnosis and management of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 88:425, 1991.

10. Simons F. E. R., Simons K. J. Drug therapy: the pharmacology and use of H1-receptor-antagonist drugs. N. Engl. J. Med. 330:1663, 1994.

11. Stewart G. E., Lockey R. F. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 90:567—579, 1992.