Глава 8. Болезни легких
М. Рот, Э. Клирап, Г. Гонг-младший
Иммунный ответ, который в норме приводит к уничтожению чужеродного, в патологии вызывает повреждение собственных органов и тканей. Легкие — орган, наиболее уязвимый для иммунных реакций — как системных, так и местных. Установлено участие иммунных механизмов в патогенезе таких заболеваний, как экзогенный аллергический альвеолит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, легочная эозинофилия, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, саркоидоз легких, идиопатический фиброзирующий альвеолит. Глава содержит сведения о патогенезе, клинических проявлениях, диагностике, принципах лечения и прогнозе этих заболеваний.
I. Экзогенный аллергический альвеолит. Это группа заболеваний, вызванных вдыханием органической пыли, которые протекают с диффузным гранулематозным поражением интерстициальной ткани легких. В отличие от других гранулематозных поражений легких, например саркоидоза и кокцидиомикоза, при экзогенном аллергическом альвеолите отсутствуют системные проявления. Вдыхание органической пыли приводит к развитию экзогенного аллергического альвеолита лишь у 5—15% людей. Факторы, предрасполагающие к развитию заболевания, неизвестны, однако считается, что курение и атопические заболевания не повышают риск экзогенного аллергического альвеолита. В состав органической пыли входят антигены животного и растительного происхождения, а также антигены грибов и бактерий. Диаметр частиц, которые могут проникнуть в альвеолы, не превышает 5 мкм. Риск заболевания не зависит от дозы и продолжительности контакта с пылью. Не установлена также связь заболевания с полом, возрастом и климатогеографическими условиями.
А. Антигены. В табл. 8.1 перечислены антигены, вдыхание которых чаще всего приводит к экзогенному аллергическому альвеолиту. Ежегодно сообщается о новых бытовых и производственных антигенах, которые могут быть причиной этого заболевания. Несмотря на их разнообразие, все случаи экзогенного аллергического альвеолита имеют сходные клиническую картину и морфологические изменения.
Б. Клиническая картина
1. Острый экзогенный аллергический альвеолит развивается при кратковременном действии антигенов органической пыли в высоких концентрациях.
а. Через 4—6 ч после контакта с пылью появляются лихорадка, озноб, чувство тяжести в груди, одышка, сухой кашель. После устранения контакта с антигенами все симптомы заболевания исчезают. При аускультации выслушиваются скудные хрипы. Аллергическая реакция протекает по иммунокомплексному типу (см. гл. 1, п. VI.В).
б. Лабораторные исследования. Повышается число нейтрофилов и уровень IgG в сыворотке. Число эозинофилов и уровень IgE обычно нормальные.
в. Рентгенография грудной клетки. Изменения на рентгенограммах появляются только после частых повторных контактов с органической пылью, при этом выраженность этих изменений зависит от тяжести заболевания. На начальной стадии наблюдается обширное затемнение легочных полей, в дальнейшем — множественные мелкие очаговые тени или сетчато-узелковое поражение. Если эти изменения наблюдаются не более года, то при устранении контакта с органической пылью они полностью исчезают. КТ с высоким разрешением выявляет множественные мелкие очаговые тени на фоне нормального легочного рисунка. Это исследование показано в тех случаях, когда изменения на рентгенограммах грудной клетки незначительны, а данные физикального исследования свидетельствуют о поражении легких.
г. Исследование функции внешнего дыхания. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются рестриктивные нарушения со снижением ЖЕЛ, общей емкости легких, диффузионной способности и податливости легких. Если нет сопутствующих атопических заболеваний, обструктивные нарушения отсутствуют.
2. Острый экзогенный аллергический альвеолит при бронхиальной астме. Около 10% больных экзогенным аллергическим альвеолитом одновременно страдают другими аллергическими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой. При вдыхании органической пыли у таких больных сначала развивается аллергическая реакция немедленного типа, проявляющаяся приступом бронхиальной астмы, а через 4—6 ч развивается иммунокомплексная аллергическая реакция, для которой характерны симптомы, описанные выше.
3. Хронический экзогенный аллергический альвеолит возникает при длительном контакте с антигенами органической пыли в небольших дозах.
а. Характерны постепенное развитие одышки и снижение переносимости физической нагрузки, продуктивный кашель, похудание. Лихорадка и озноб отмечаются редко. По мере прогрессирования заболевания появляются свистящее дыхание, цианоз, развивается легочное сердце. Пальцы приобретают форму барабанных палочек.
б. Рентгенография грудной клетки. Для острой и подострой стадий характерны множественные мелкие очаговые тени или сетчато-узелковое поражение. На поздних стадиях заболевания развиваются пневмосклероз и эмфизема легких, в результате чего легкие на рентгенограмме приобретают вид пчелиных сот. Эти изменения необратимы и наблюдаются при всех заболеваниях, вызывающих диффузный пневмосклероз.
в. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания выявляет тяжелые рестриктивные и более или менее выраженные обструктивные нарушения.
В. Иммунологические исследования
1. Преципитирующие антитела. Характерный признак экзогенного аллергического альвеолита — появление в сыворотке преципитирующих антител, обычно IgG. Их легко выявить с помощью простого и хорошо воспроизводимого метода двойной радиальной иммунодиффузии. Однако присутствие в сыворотке преципитирующих антител к какому-либо антигену не является абсолютным доказательством участия этого антигена в патогенезе заболевания. Выявление преципитирующих антител в этом случае свидетельствует лишь о контакте с антигеном и развитии иммунного ответа, который может не проявляться клинически. Преципитирующие антитела выявляются у 90% больных с легким фермера (вариант экзогенного аллергического альвеолита) в острой стадии. Затем в большинстве случаев они исчезают из сыворотки. Эти антитела обнаруживаются в сыворотке 50% здоровых, постоянно контактирующих с тем или иным аллергеном, вызывающим экзогенный аллергический альвеолит. Более чувствительные методы обнаружения преципитирующих антител — иммуноэлектрофорез и иммунофлюоресценция. Отсутствие преципитирующих антител не исключает диагноза экзогенного аллергического альвеолита, поскольку выявить антиген, послуживший причиной заболевания, удается не всегда, а в сыворотке некоторых больных экзогенным аллергическим альвеолитом преципитирующие антитела вообще отсутствуют.
2. Кожные пробы. Кожные пробы при экзогенном аллергическом альвеолите нельзя считать ни чувствительными, ни специфичными, поэтому в настоящее время для диагностики этого заболевания они не применяются. Так, при проведении проб с антигенами термофильных актиномицетов и многих плесневых грибов часто наблюдаются ложноположительные результаты, поскольку эти антигены вызывают неспецифическое раздражение кожи. Положительные результаты кожных проб наблюдаются у здоровых лиц после предварительного контакта с исследуемым антигеном. Ложноотрицательные результаты кожных проб могут быть обусловлены повышенной активностью T-супрессоров.
3. В патогенезе экзогенного аллергического альвеолита играют роль иммунокомплексные аллергические реакции и аллергические реакции замедленного типа, при сопутствующих атопических заболеваниях — аллергические реакции немедленного типа. Контакт с антигеном вызывает у сенсибилизированных лиц образование иммунных комплексов в слизистой дыхательных путей и активацию комплемента. Под действием продуктов этих реакций в очаг поражения мигрируют нейтрофилы, а через 48 ч их сменяют лимфоциты, которые и преобладают в инфильтрате при хроническом течении заболевания. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже у больных экзогенным аллергическим альвеолитом, содержатся T-лимфоциты, которые под действием определенных антигенов органической пыли in vitro начинают размножаться и вырабатывать цитокины. Это свидетельствует об активации клеточного иммунитета. Число клеток в смывах из бронхов у больных экзогенным аллергическим альвеолитом в 5 раз больше, чем у здоровых. Около 70% этих клеток — лимфоциты, в основном CD8. Соотношение CD4/CD8 при экзогенном аллергическом альвеолите не превышает 1:2, тогда как в норме составляет 1,2:1—1,6:1, а при саркоидозе — не менее 2:1. Лимфоциты CD8, выявляемые в смывах из бронхов, — это активированные T-супрессоры и цитотоксические T-лимфоциты. Бронхоальвеолярный лаваж не позволяет оценить тяжесть заболевания, поскольку у сенсибилизированных здоровых лиц количество клеток и соотношение лимфоцитов CD4/CD8 в смывах из бронхов такое же, как у больных экзогенным аллергическим альвеолитом.
Г. Гистологическое исследование. Морфологическая картина экзогенного аллергического альвеолита, вызванного разными антигенами, одинакова. Исключение составляют случаи заболевания, вызванные грибами и пробковой пылью. На ранней стадии в легких откладываются иммунные комплексы и активируется комплемент. Это проявляется васкулитом мелких сосудов легких с выпадением фибрина и инфильтрацией стенок альвеол нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами. У 25—100% больных наблюдается острый бронхиолит. На поздних стадиях заболевания формируются гранулемы без казеозного некроза (как при саркоидозе) и развивается картина интерстициальной пневмонии с инфильтрацией ткани легких лимфоцитами и моноцитами. Спустя несколько месяцев гранулемы исчезают, на первый план выходят пневмосклероз и облитерирующий бронхиолит, эмфизема. У части больных в ткани легких можно обнаружить антиген, послуживший причиной заболевания, IgG, IgA и IgM, направленные против этого антигена, и C3.
Д. Диагностика
1. Заподозрить экзогенный аллергический альвеолит позволяет тщательно собранный анамнез. При острой форме заболевания каждый контакт с антигеном проявляется сходной клинической картиной, при хронической форме — четкой связи между контактом с антигеном и обострением нет.
2. Проводят рентгенографию грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, исследование уровня преципитирующих антител в сыворотке.
3. Повторный контакт с антигеном в естественных условиях — это простой и относительно безопасный способ диагностики экзогенного аллергического альвеолита. В течение некоторого времени полностью исключают контакт больного с органической пылью, затем возвращают больного в среду естественного контакта с ней. До и после контакта с антигеном проводят физикальное исследование, рентгенографию грудной клетки и спирометрию.
4. Провокационные пробы. Если четкой связи между появлением симптомов заболевания и контактом с органической пылью нет, проводят провокационные пробы. Для ингаляции используются экстракты антигенов пыли и жидкостей, с которыми больной контактирует в быту и на производстве, эти же экстракты применяют в реакции иммунодиффузии.
а. Положительная реакция может развиться сразу после ингаляции экстракта, спустя несколько часов после нее или протекать в два этапа. Ранняя реакция обычно проявляется бронхоспазмом, лихорадка и лейкоцитоз отсутствуют, все симптомы исчезают через 1—3 ч. Поздняя реакция развивается через 4—6 ч после контакта с органической пылью и проявляется общими симптомами, рестриктивными нарушениями дыхания и лейкоцитозом. Двухфазные реакции отмечаются редко. Раннюю реакцию можно предотвратить применением бета-адреностимуляторов и кромолина, позднюю — назначением кортикостероидов. В сыворотке большинства больных (как у тех, у которых антиген вызвал двухфазную, так и у тех, у которых он вызвал позднюю реакцию) выявляются преципитирующие антитела.
б. Для провокационных проб используются только очищенные экстракты антигенов. Поскольку ингаляция антигена может привести к резкому ухудшению состояния, которое потребует госпитализации и в/в введения кортикостероидов, провокационные пробы проводятся только в специализированных лабораториях.
Е. Дифференциальную диагностику проводят с 1) острой и рецидивирующей пневмонией, особенно грибковой, 2) лекарственными заболеваниями легких, 3) аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 4) болезнью заготовителей силоса, 5) пневмомикотоксикозом, 6) саркоидозом и 7) коллагенозами. Саркоидоз и коллагенозы — системные заболевания, которые могут сопровождаться поражением плевры и средостения, что позволяет дифференцировать их с экзогенным аллергическим альвеолитом. Хронический экзогенный аллергический альвеолит дифференцируют с заболеваниями, приводящими к пневмосклерозу (см. табл. 8.2). Диагноз экзогенного аллергического альвеолита обычно ставят на основании данных анамнеза и физикального исследования. В редких случаях, когда отсутствует четкая связь между появлением симптомов заболевания и контактом с антигеном, может потребоваться открытая биопсия легкого.
Ж. Лечение
1. Общие мероприятия
а. Устранение контакта с органической пылью — основное профилактическое и лечебное мероприятие при экзогенном аллергическом альвеолите, особенно остром. Больному рассказывают о его заболевании, объясняют необходимость ношения маски при предполагаемом контакте с антигеном, рекомендуют ему приобрести или сменить бытовые приспособления для вентиляции и кондиционирования воздуха. В некоторых случаях больному приходится менять профессию.
б. Бронходилататоры, кромолин и недокромил предотвращают раннюю реакцию на антиген.
в. Десенсибилизация неэффективна и нежелательна, так как п/к введение антигена может привести к повышению уровня преципитирующих антител в сыворотке и развитию более тяжелой реакции при следующем контакте с органической пылью.
2. Кортикостероиды показаны при тяжелых и длительных обострениях в тех случаях, когда избежать контакта с аллергеном невозможно. Кортикостероиды способствуют быстрому устранению симптомов заболевания и предотвращают дальнейшее повреждение легочной ткани. При назначении кортикостероидов быстро нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. Диффузионная способность легких обычно восстанавливается более медленно. В 1-ю неделю преднизон назначают в дозе 60 мг/сут внутрь (детям — 2 мг/кг/сут), в течение последующих 2 нед дозу снижают до 20 мг/сут, далее суточную дозу уменьшают на 5 мг каждую неделю. Во время лечения регулярно проводят рентгенографию грудной клетки и спирометрию. Хроническая форма заболевания хуже поддается лечению. При ней также показаны кортикостероиды, поскольку они могут вызывать обратное развитие изменений в легких. Ингаляционные кортикостероиды при экзогенном аллергическом альвеолите в настоящее время не применяются.
З. Прогноз. Если контакт с аллергеном устранен и лечение кортикостероидами начато до появления необратимых изменений, прогноз благоприятный. При острой форме заболевания в отсутствие последующего контакта с антигеном функция внешнего дыхания восстанавливается полностью. При хроническом экзогенном аллергическом альвеолите на момент обращения к врачу в большинстве случаев уже имеются пневмосклероз и дыхательная недостаточность, поэтому лечение обычно малоэффективно.
II. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Аллергический бронхолегочный аспергиллез — заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель — Aspergillus spp., обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики.
А. Клиническая картина
1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов.
2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл–1, уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность.
3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких.
4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких.
Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя — аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG, IgA и IgE, направленные против антигенов Aspergillus spp.
В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем. В этом случае бронхи обычно сильно повреждены.
Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных).
1. Приступы бронхиальной астмы.
2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл–1.
3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки.
4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии.
5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен.
6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp.
7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE, уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке.
Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких (см. табл. 8.3).
Е. Лечение
1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол.
2. Кортикостероиды
а. Назначают преднизон, 20—40 мг/сут или 0,5 мг/кг/сут внутрь. Назначение преднизона через день или применение ингаляционных кортикостероидов менее эффективно, поскольку не предотвращает появления новых ограниченных затемнений в легких. Механизм действия кортикостероидов для системного применения при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе неизвестен.
б. Эффект преднизона наблюдается уже через несколько суток или недель лечения. Исчезают или становятся менее выраженными все проявления заболевания, в посевах мокроты перестает определяться возбудитель. Для контроля эффективности лечения используют уровень IgE в сыворотке, поскольку он достаточно быстро снижается при стихании обострения. Скорость снижения уровня преципитирующих антител индивидуальна и не может использоваться для наблюдения больных.
в. Преднизон назначают в течение 2—3 мес, затем его дозу постепенно снижают под контролем клинических и рентгенологических показателей и уровня IgE в сыворотке. Если при снижении дозы возникает обострение, преднизон назначают вновь в дозе 10 мг/сут. Лечение проводят длительно.
Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения — бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны.
III. Легочная эозинофилия — это группа заболеваний, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки. Данный раздел посвящен клинической картине, диагностике и лечению острой и хронической эозинофильной пневмонии, тропической легочной эозинофилии, синдрома Черджа—Строс, узелкового периартериита и синдрома эозинофилии—миалгии (см. табл. 8.3). В эту группу заболеваний входит также аллергический бронхолегочный аспергиллез (см. гл. 8, п. II).
А. Клинические формы
1. Острая эозинофильная пневмония
а. Клиническая картина. Заболевание протекает бессимптомно или сопровождается легким кашлем, одышкой, незначительной лихорадкой, миалгией. Причины острой эозинофильной пневмонии неизвестны, возможно, она обусловлена аллергическими реакциями, вызванными лекарственными средствами (например, аминосалициловой кислотой, сульфаниламидами, хлорпропамидом, нитрофурантоином), соединениями никеля или гельминтами (например, Ascaris spp., Strongyloides spp.). Тщательно собранный анамнез позволяет выяснить причину заболевания и подтвердить диагноз. В некоторых случаях, однако, это не удается.
б. Лабораторные и инструментальные исследования. Эозинофилы обычно составляют 10—30% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки выявляются быстро исчезающие ограниченные затемнения (летучие инфильтраты). Обычно они расположены субплеврально. В кале могут обнаруживаться яйца гельминтов — Ascaris spp. или Strongyloides spp. Иногда для подтверждения диагноза требуется биопсия легкого. При этом обнаруживается интерстициальное воспаление, инфильтрация эозинофилами без признаков некроза или васкулита.
в. Диагностика. Патогномоничные признаки отсутствуют. Состояние больных обычно удовлетворительное. Наблюдаются эозинофилия, на рентгенограммах грудной клетки — быстро исчезающие ограниченные затемнения. Указания на контакт с перечисленными аллергенами помогают в диагностике.
г. Лечение и прогноз. Заболевание проходит самостоятельно в течение месяца и, как правило, не требует лечения. Достаточно устранить причину заболевания — отменить препарат, который его вызвал, или назначить антигельминтные средства. В тяжелых случаях назначают короткий курс лечения преднизоном. Прогноз благоприятный, обычно наступает полное выздоровление.
2. Хроническая эозинофильная пневмония
а. Клиническая картина. Чаще болеют женщины. К типичным проявлениям относятся лихорадка, потливость, похудание, кашель, одышка, свистящее дыхание. Все симптомы обычно достаточно выражены и сохраняются не менее месяца. В анамнезе у трети больных есть указания на атопические заболевания. Иногда им ошибочно ставят диагноз бронхиальной астмы и безуспешно лечат бронходилататорами. Хроническая эозинофильная пневмония может быть вызвана теми же причинами, что и острая, однако установить причину заболевания в каждом конкретном случае обычно не удается.
б. Лабораторные и инструментальные исследования. У 70% больных выявляется эозинофилия, эозинофилы обычно составляют 20—40% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки определяются двусторонние ограниченные затемнения в виде крыльев бабочки. Они расположены по периферии легочных полей, субплеврально, определить долю или сегмент, в которых они локализуются, обычно невозможно. Со временем затемнения становятся более выраженными. Иногда затемнения исчезают, но затем вновь появляются на том же месте. Более четко изменения в легких видны при КТ. При исследовании функции внешнего дыхания определяются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких. При биопсии в альвеолах и интерстициальной ткани обнаруживаются эозинофилы, лимфоциты и макрофаги, иногда выявляются гранулемы, абсцессы, содержащие эозинофилы, и васкулит с поражением мелких сосудов.
в. Диагностика. У 75% больных диагноз можно поставить на основании клинической картины и рентгенографии грудной клетки. Иногда для постановки диагноза достаточно только рентгенологических данных. Выраженная эозинофилия крови подтверждает диагноз, однако у трети больных этот симптом отсутствует. В редких случаях, когда рентгенография и КТ грудной клетки не выявляют типичных изменений, производят биопсию легкого.
г. Лечение и прогноз. Лечение начинают как можно раньше. Назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь (детям — 1—2 мг/кг/сут). Дозу затем постепенно снижают до поддерживающей, которую подбирают индивидуально. Улучшение клинической и рентгенологической картины наблюдается уже через несколько суток лечения преднизоном. Следует помнить, что при быстром снижении дозы препарата возможно обострение. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна, в тяжелых случаях лечение кортикостероидами проводят длительно. При бронхоспазме назначают ингаляционные кортикостероиды. Прогноз благоприятный.
3. Тропическая легочная эозинофилия
а. Клиническая картина. Тропическая легочная эозинофилия возникает при заражении филяриями Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Постепенно появляются сухой кашель, одышка и свистящее дыхание, особенно выраженные по ночам, а также недомогание, потеря аппетита и похудание. Заболевают обычно лица в возрасте 20—40 лет, мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины. При обострении в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. У детей, в отличие от взрослых, часто увеличиваются лимфоузлы и печень.
б. Лабораторные и инструментальные исследования. В течение нескольких недель сохраняется выраженная эозинофилия — абсолютное число эозинофилов составляет более 3000 мкл–1, относительное — более 20—50%. Уровень IgE в сыворотке превышает 1000 МЕ/мл. В сыворотке и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляются антитела к филяриям. В ткани легкого обнаруживаются микрофилярии, в крови они отсутствуют. На рентгенограммах грудной клетки видны усиление легочного рисунка и множественные очаговые тени 1—3 мм в диаметре. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких, а у 25—30% больных — и обструктивные нарушения дыхания. При биопсии легкого выявляется картина бронхопневмонии с эозинофильными инфильтратами, в интерстициальной ткани обнаруживаются гранулемы с некрозом в центре, в некоторых из них — погибшие микрофилярии.
в. Диагностика. Диагноз у больных, долгое время находившихся в районах с широким распространением филяриатозов, ставится на основании клинической картины. Важную роль в диагностике заболевания играют характерные рентгенологические изменения, выраженная эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке. Быстрое улучшение при лечении антигельминтными средствами подтверждает диагноз тропической легочной эозинофилии. Высокий титр антител к филяриям — характерный, но не патогномоничный признак данного заболевания.
г. Лечение и прогноз. Назначают диэтилкарбамазин, 6 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 3 нед. Эффект, как правило, наступает быстро и проявляется значительным улучшением функции внешнего дыхания. У 10—20% больных лечение малоэффективно. При рецидивах заболевания диэтилкарбамазин назначают повторно. У части больных, несмотря на лечение, заболевание прогрессирует и приводит к пневмосклерозу.
4. Синдром Черджа—Строс и узелковый периартериит
а. Клиническая картина. Синдром Черджа—Строс — заболевание из группы системных васкулитов. В анамнезе у большинства больных есть указания на бронхиальную астму. Заболевание обычно проявляется приступами бронхиальной астмы, синуситами и общими симптомами: лихорадкой, повышенной утомляемостью, похуданием. Характерна также моно- или полинейропатия. Поражаются сосуды кожи, сердца, ЦНС, почек. ХПН развивается редко. При узелковом периартериите, напротив, анамнестические указания на бронхиальную астму обычно отсутствуют. Поражение сосудов легких отмечается менее чем у 10% больных. Оно проявляется внезапными одышкой, свистящим дыханием, кашлем, кровохарканьем, болью в боку. Среди других проявлений узелкового периартериита следует подчеркнуть лихорадку, артериальную гипертонию, ХПН, сердечную недостаточность, нейропатию, миалгию, мышечную слабость, боль в животе.
б. Лабораторные и инструментальные исследования. При синдроме Черджа—Строс эозинофилия выявляется у 95% больных (при этом эозинофилы составляют более 10% общего числа лейкоцитов), а при узелковом периартериите — лишь у 20—30% больных. Оба заболевания сопровождаются анемией, лейкоцитозом, повышением СОЭ и уровня IgE в сыворотке, снижением концентрации компонентов комплемента, нарушением функции почек. На рентгенограммах грудной клетки определяются быстро исчезающие ограниченные затемнения, очаговые тени, иногда с просветлением в центре, плевральный выпот. КТ с высоким разрешением позволяет обнаружить аневризмы легочной артерии. При биопсии легкого выявляются инфильтраты, содержащие эозинофилы, лимфоциты и моноциты, иногда гранулемы, содержащие эозинофилы. Для синдрома Черджа—Строс характерно поражение артерий и вен мелкого и среднего калибра, эозинофильная инфильтрация сосудистой стенки. При узелковом периартериите воспаление захватывает только артерии мелкого и среднего калибра.
в. Диагностика. Согласно критериям Американской ревматологической ассоциации, больным с бронхиальной астмой в анамнезе диагноз синдром Черджа—Строс ставят при наличии 4 или более из 6 перечисленных ниже признаков: 1) приступы бронхиальной астмы; 2) относительное число эозинофилов более 10% общего числа лейкоцитов; 3) моно- или полинейропатия; 4) быстро исчезающие ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки (летучие инфильтраты); 5) синусит; 6) скопление эозинофилов вокруг сосудов в биоптатах легкого. Для узелкового периартериита характерно одновременное поражение нескольких органов. Ангиография позволяет выявить вовлечение сосудов почек, печени и других органов брюшной полости. Для подтверждения диагноза обоих заболеваний необходима биопсия пораженного органа.
г. Лечение и прогноз. При обоих заболеваниях назначают кортикостероиды в высоких дозах, например преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 2 мес. По мере улучшения состояния дозу снижают. Одновременное назначение циклофосфамида, 2 мг/кг/сут внутрь, способствует более быстрому наступлению ремиссии и снижению риска рецидивов. Однако из-за высокого риска инфекционных осложнений препарат назначают только в тех случаях, когда лечение преднизоном неэффективно. Прогноз в целом неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 60—75%. При поражении нескольких органов прогрессирование происходит быстрее, в большинстве таких случаев смерть наступает в течение 3 мес с момента постановки диагноза.
5. Синдром эозинофилии—миалгии
а. Клиническая картина. Первое описание синдрома эозинофилии—миалгии относится к концу 80-х гг., когда была отмечена вспышка заболевания, проявлявшегося миалгией и выраженной эозинофилией. Синдром эозинофилии—миалгии — системное заболевание. Поражение легких наблюдается у 50—60% больных, рентгенологические изменения в легких — у 15—25%. Основные симптомы — кашель, одышка, свистящее дыхание, миалгия, повышенная утомляемость, слабость мышц, артралгия, отеки, восходящая полинейропатия. Во всех случаях развитию заболевания предшествует прием триптофана, содержащего токсичные примеси.
б. Лабораторные и инструментальные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл–1. При поражении легких наблюдается гипоксемия. Рентгенография и КТ грудной клетки выявляют сетчатое или сетчато-узелковое поражение и плевральный выпот. Во время физической нагрузки значительно снижается диффузионная способность легких и уменьшается легочный кровоток. При исследовании функции внешнего дыхания иногда определяются рестриктивные нарушения. В биоптатах пораженных органов обнаруживается инфильтрация тканей и мелких сосудов лимфоцитами, моноцитами и эозинофилами.
в. Диагноз ставят, если в анамнезе есть указания на миалгию, одышку и эозинофилию после приема триптофана.
г. Лечение и прогноз. Несмотря на то что в США триптофан снят с производства в 1990 г., это заболевание все же встречается. Прогноз благоприятный. У части больных прекращение приема триптофана и назначение кортикостероидов быстро приводит к улучшению, у других симптомы сохраняются дольше.
Б. Дифференциальная диагностика при легочной эозинофилии. Уточняют, не страдает ли больной бронхиальной астмой и не было ли у него в прошлом симптомов, характерных для легочной эозинофилии. При подозрении на острую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию и синдром эозинофилии—миалгии исключают гельминтозы и выясняют, не применял ли больной лекарственные средства, которые могут приводить к этим заболеваниям. Среди инструментальных методов исследования особое значение имеют рентгенография грудной клетки, КТ и ангиография. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией, — микобактериальной и грибковой инфекциями, бруцеллезом, лимфомами и коллагенозами.
В. Иммунологические исследования. Патогенез легочной эозинофилии окончательно не изучен. В последних исследованиях показано, что эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке вторичны и обусловлены увеличением продукции интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Эозинофилы в норме играют важную роль в защите от гельминтов, в патологии же они активно участвуют в воспалении и повреждении тканей. В гранулах эозинофилов содержатся белки, токсичные для разных типов клеток и способные активировать тучные клетки. Так, главный основный белок эозинофилов токсичен не только для гельминтов, но и для опухолевых клеток и эпителия бронхов, катионный белок эозинофилов и эозинофильный нейротоксин повреждают не только гельминтов, но и нейроны, а также активируют тучные клетки. При активации эозинофилов высвобождаются и другие медиаторы, например лейкотриены C4 и D4 и фактор активации тромбоцитов, которые также участвуют в повреждении собственных тканей (см. гл. 2, пп. I.Г.2.а.2 и I.Г.2.б).
IV. Синдром Гудпасчера исключают при сочетании легочного кровотечения и гломерулонефрита. В настоящее время его причиной считают выработку цитотоксических антител к базальной мембране клубочков, обусловленную разными факторами (синдром Гудпасчера был описан как осложнение гриппа). Показано, что эти антитела связываются с альфа3-цепью коллагена типа IV. Болеют чаще мужчины в возрасте 10—50 лет. Женщины составляют менее 30% больных. Описаны семейные случаи заболевания.
А. Клиническая картина
1. Более чем у 90% больных наблюдается кровохарканье. Одновременно с ним или несколько раньше развивается гломерулонефрит. Кроме того, у 57% больных наблюдается одышка, у 51% — повышенная утомляемость, у 41% — кашель, у 22% — лихорадка. У 20% больных заболеванию предшествует острое респираторное заболевание. При физикальном исследовании у 50% больных отмечается бледность, у 37% — влажные и сухие хрипы, у 25% — отеки. Кроме того, иногда наблюдаются незначительное повышение АД, кровоизлияния и экссудаты на сетчатке.
2. Лабораторные исследования. Наиболее чувствительный и специфичный метод диагностики синдрома Гудпасчера — определение антител к базальной мембране клубочков с помощью РИА или твердофазного ИФА. У 98% больных наблюдается железодефицитная анемия, у 50% выявляется лейкоцитоз, у 88% — протеинурия, более чем у 70% — эритроциты, лейкоциты и зернистые цилиндры в моче. У 10% больных на ранней стадии заболевания изменения в моче отсутствуют. У большинства больных в сыворотке постепенно нарастает уровень креатинина.
3. Рентгенография грудной клетки. На ранних стадиях заболевания у 90% больных выявляются множественные очаговые тени, обусловленные скоплением крови в альвеолах. Если легочное кровотечение продолжается, тени увеличиваются, становятся более выраженными. Через несколько суток после остановки кровотечения рентгенологическая картина нормализуется. Из-за повторных кровотечений и отложения гемосидерина в легких развивается пневмосклероз.
4. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания обычно выявляет рестриктивные нарушения. В отсутствие кровотечения диффузионная способность легких снижена. При продолжающемся кровотечении скопившаяся в альвеолах кровь связывает окись углерода, используемую в исследовании, в результате чего диффузионная способность легких оказывается завышенной.
Б. Иммунологические исследования. Антитела к базальной мембране клубочков связываются с C-концевым участком альфа3-цепи коллагена типа IV. Иммунный ответ развивается при нарушении трехмерной структуры коллагена, вызванном инфекцией или интоксикацией. Связывание антител с базальной мембраной клубочков приводит к активации комплемента, миграции нейтрофилов и повреждению клубочков.
В. Гистологическое исследование
1. Легкие. Во время обострения в альвеолах обнаруживают кровь. При длительном течении заболевания в легких выявляются содержащие гемосидерин макрофаги, неповрежденные альвеолярные и эндотелиальные клетки и пневмосклероз. Васкулит не характерен. При электронной микроскопии определяются широкие щели между эндотелиальными клетками и повреждение базальной мембраны. При иммунофлюоресценции можно выявить линейные отложения IgG и комплемента в базальной мембране альвеол.
2. Почки. Наблюдается картина острого гломерулонефрита. При электронной микроскопии обнаруживается пролиферация и набухание клеток эндотелия, утолщение базальной мембраны клубочков и отложение фибрина в субэндотелиальном слое. При иммунофлюоресценции выявляются линейные отложения IgG в базальной мембране клубочков.
Г. Диагностика
1. Предварительный диагноз ставят при сочетании легочного кровотечения, гломерулонефрита и железодефицитной анемии. В отсутствие одновременного поражения легких и почек диагностика затруднена.
2. Окончательный диагноз
а. Исследование биоптатов почек методом иммунофлюоресценции необходимо проводить при первых признаках поражения почек. Это позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания, определить тяжесть и распространенность поражения.
б. Антитела к базальной мембране клубочков в сыворотке определяют с помощью РИА или твердофазного ИФА. Это чувствительные и надежные методы диагностики синдрома Гудпасчера, применяемые и для оценки эффективности лечения. Лечение начинают, не дожидаясь результатов данного исследования, поскольку до их получения может пройти несколько суток.
в. Биопсия легкого. Трансбронхиальная биопсия информативна только в том случае, когда получено достаточное количество материала для исследования. Для оценки эффективности лечения в динамике ее обычно не проводят, для этого используют чрескожную биопсию почки.
3. Дифференциальная диагностика. Исключают идиопатический гемосидероз легких, отек легких, острый гломерулонефрит, пневмококковую и вирусную пневмонию, осложненную гломерулонефритом, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, СКВ. Характерное для синдрома Гудпасчера поражение легких и почек может наблюдаться в отсутствие антител к базальной мембране клубочков. Возможно, оно обусловлено иными иммунными механизмами.
Д. Лечение
1. Общие мероприятия. Нередко требуется неотложная помощь — переливание компонентов крови, устранение водно-электролитных нарушений, ингаляция кислорода, интубация трахеи, ИВЛ, перитонеальный диализ и гемодиализ.
2. Иммуносупрессивная терапия. Проводят плазмаферез, одновременно с ним назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, и циклофосфамид, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Плазмаферез позволяет удалить антитела из сыворотки, а кортикостероиды и иммунодепрессанты подавляют продукцию этих антител. При ОПН (но не в терминальной стадии ХПН) кортикостероиды и циклофосфамид вводят в/в струйно. На фоне лечения легочное кровотечение быстро прекращается, при его рецидивах повторно проводят плазмаферез. Плазмаферез продолжают до полной стабилизации функции почек и исчезновения антител к базальной мембране клубочков. Через несколько суток или недель после начала лечения нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. ХПН может прогрессировать даже на фоне лечения. Монотерапия кортикостероидами эффективна при легочном кровотечении, но не влияет на течение гломерулонефрита.
Е. Прогноз. В отсутствие лечения 75% больных умирают от ХПН, 25% — от легочного кровотечения. То же касается и неправильного режима лечения: применения иммунодепрессантов в низких дозах или коротким курсом. Однако раннее проведение плазмафереза и длительное лечение преднизоном и циклофосфамидом значительно улучшают состояние больных и несколько снижают летальность.
V. Гранулематоз Вегенера — это системное заболевание, проявляющееся некротическим гранулематозным васкулитом. Чаще всего встречается генерализованная форма гранулематоза Вегенера, при которой поражаются верхние дыхательные пути, легкие и почки. Ограниченная форма заболевания наблюдается менее чем у 20% больных и проявляется преимущественным поражением верхних дыхательных путей и легких. Гранулематоз Вегенера может возникнуть в любом возрасте, однако чаще болеют лица 30—50 лет. У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой.
А. Клиническая картина. При гранулематозе Вегенера возможно поражение любого органа.
1. Органы дыхания. При гранулематозе Вегенера более чем в 90% случаев выявляются признаки поражения верхних дыхательных путей, легких и среднего уха. У 50% больных отмечается синусит, у 36% — ринит, у 19% — кашель, у 12% — кровохарканье, у 10% — плеврит, у 25% — средний отит, у 15% — тугоухость. Верхние дыхательные пути и ухо поражаются у 92%, легкие — у 85% больных.
2. Почки. Гломерулонефрит развивается у 75—80% больных, однако он редко оказывается первым проявлением гранулематоза Вегенера.
3. Другие органы. Поражение опорно-двигательного аппарата выявляют примерно у 70% больных, поражение глаз — у 50%, поражение кожи (в виде геморрагической сыпи, изъязвления и узлов) — у 40—50%. У 50% больных заболевание сопровождается лихорадкой, у 5—15% — перикардитом, поражением ЦНС, множественной мононейропатией.
Б. Лабораторные и инструментальные исследования
1. Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Сыворотка больных гранулематозом Вегенера в 88—95% случаев содержит антитела к антигену, диффузно распределенному в цитоплазме нейтрофилов. Это высокоспецифичный лабораторный признак гранулематоза Вегенера. Титр этих антител повышается за несколько недель или месяцев до обострения заболевания и снижается при достижении ремиссии. У некоторых больных выявляются антитела, которые связываются с околоядерным антигеном цитоплазмы нейтрофилов. Однако эти антитела менее специфичны и определяются и при других васкулитах.
2. Исследования крови и мочи. Характерны анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ (в среднем до 70 мм/ч) и уровня иммуноглобулинов, особенно IgA и IgE. Изредка отмечаются эозинофилия и криоглобулинемия, обнаруживаются антинуклеарные антитела. Содержание компонентов комплемента обычно в норме или слегка повышено. Повышается уровень креатинина и АМК. При исследовании мочи выявляются протеинурия, гематурия, увеличение объема осадка.
3. Рентгенография и КТ грудной клетки и придаточных пазух носа. Изменения на рентгенограммах грудной клетки обычно непостоянные, их обнаруживают у 85% больных. Типичны множественные очаговые тени и ограниченные затемнения разных размеров, у половины больных — с просветлением в центре. У 85% больных при рентгенографии и КТ выявляются признаки поражения придаточных пазух носа.
В. Иммунологические исследования. Мишенью для антител к диффузно распределенному антигену цитоплазмы нейтрофилов служит миелобластин (протеаза-3) — фермент, содержащийся в азурофильных гранулах. Инкубация с этими антителами in vitro приводит к активации и дегрануляции нейтрофилов, продукции ими свободных радикалов, стимуляции хемотаксиса. Нейтрофилы при этом приобретают способность повреждать эндотелиальные клетки. В присутствии фактора некроза опухолей действие антител на нейтрофилы усиливается. Антитела к цитоплазме нейтрофилов играют важную роль в патогенезе гранулематоза Вегенера, о чем свидетельствуют 1) высокая специфичность этих антител, 2) четкая зависимость между тяжестью заболевания и титром антител в сыворотке, 3) способность этих антител активировать нейтрофилы.
Г. Гистологическое исследование
1. Легкие. У 84% больных в ткани легкого выявляются некротические гранулемы, у 94% — васкулит, у 59% — инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическим клетками, макрофагами и эозинофилами.
2. Почки. При биопсии почки у 80% больных обнаруживается сегментарный гломерулонефрит и некротический васкулит. При электронной микроскопии выявляется грубозернистое субэпителиальное отложение комплемента и иммунных комплексов, в состав которых входят IgG.
Д. Диагностика
1. Определение антител к цитоплазме нейтрофилов — основной метод диагностики гранулематоза Вегенера. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность — более 95%. Гранулематоз Вегенера следует подозревать при сочетании следующих признаков: 1) некротический гранулематозный васкулит дыхательных путей, 2) сегментарный гломерулонефрит, 3) генерализованный васкулит мелких сосудов. Диагноз подтверждается при биопсии верхних дыхательных путей, легких или почек (в зависимости от клинической картины).
2. Биопсия
а. Биопсия легкого. Поражение легких наблюдается почти у всех больных как генерализованной, так и ограниченной формами гранулематоза Вегенера. Обычно проводят торакоскопическую или открытую биопсию легкого, поскольку при трансбронхиальной биопсии редко удается получить необходимое количество материала для исследования.
б. Биопсия почки — метод выбора при диагностике генерализованной формы заболевания. Хотя сегментарный гломерулонефрит не патогномоничен для гранулематоза Вегенера, в сочетании с поражением органов дыхания и повышением титра антител к цитоплазме нейтрофилов он служит важным диагностическим признаком.
в. Биопсия носоглотки. Несмотря на то что жалобы больных чаще всего связаны с поражением верхних дыхательных путей, характерная морфологическая картина при биопсии носоглотки обнаруживается лишь у 25% больных. Отрицательные результаты биопсии можно объяснить тем, что из носоглотки трудно получить достаточное для исследования количество ткани.
3. Дифференциальная диагностика. Исключают другие заболевания, протекающие с васкулитом, гранулемами или гломерулонефритом, — узелковый периартериит, аллергические васкулиты, срединную гранулему лица, лимфоматоидный гранулематоз, коллагенозы, синдром Гудпасчера, злокачественные новообразования, инфекции, сопровождающиеся гранулематозным воспалением. Возможность определения антител к цитоплазме нейтрофилов значительно облегчает диагностику гранулематоза Вегенера.
Е. Лечение
1. Иммуносупрессивная терапия — метод выбора как при генерализованном, так, почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1—2 мг/кг/сут внутрь.
а. Циклофосфамид в более высокой дозе — 3—5 мг/кг/сут внутрь — назначают при молниеносном течении заболевания и неэффективности лечения препаратом в обычных дозах. По достижении ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе, 2 мг/кг/сут в течение по крайней мере 1 года, после чего постепенно снижают ее на 25 мг каждые 2—3 мес. Лечение циклофосфамидом проводят под контролем абсолютного числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл–1. По данным эпидемиологических исследований, циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований, особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз).
б. Кортикостероиды. Применяют преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 1 мес, затем 60 мг внутрь через день в течение 2—3 мес. В зависимости от состояния дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены. Общая продолжительность лечения обычно составляет около 12 мес. Риск инфекционных осложнений особенно велик при ежедневном приеме преднизона, после перехода на прием препарата через день он снижается более чем на 50%. При молниеносном течении заболевания кортикостероиды в течение нескольких суток назначают в/в. Обычно применяют метилпреднизолон, до 15 мг/кг/сут.
2. Другие схемы лечения. Некоторые авторы при ограниченной форме гранулематоза Вегенера предпочитают назначать только кортикостероиды. Однако эффективность этой схемы лечения у разных больных неодинакова. Известно несколько случаев успешного лечения ТМП/СМК, однако в исследовании, проведенном Национальным институтом здоровья США, препарат был эффективен лишь у 1 из 9 больных. В исследовании, проведенном тем же институтом, показано, что при гранулематозе Вегенера у 14 из 18 больных был эффективен метотрексат в низких дозах. Однако поскольку длительность наблюдения в этом исследовании пока невелика, в настоящее время при гранулематозе Вегенера рекомендуется иммуносупрессивная терапия с применением циклофосфамида и кортикостероидов.
Ж. Прогноз
1. В отсутствие лечения прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 мес, 93% больных умирают в течение 2 лет. При ограниченной форме заболевания прогноз несколько лучше, есть сообщения о самопроизвольных ремиссиях, однако прогрессирующее поражение легких в большинстве случаев достаточно быстро приводит больных к смерти.
2. Иммуносупрессивная терапия вызывает улучшение более чем у 90% и полную ремиссию — у 75% больных. Медиана продолжительности ремиссии составляет 12 мес, затем примерно у половины больных возникает обострение. У 13% больных, несмотря на лечение, болезнь прогрессирует, у 40—50% больных из-за иммунодефицита возникают тяжелые инфекционные осложнения.
VI. Саркоидоз — это системный гранулематоз неизвестной этиологии, протекающий с поражением легких (почти во всех случаях) и других органов. Распространенность саркоидоза в США составляет 11:100 000, она выше среди негров (40:100 000), пуэрториканцев (36:100 000) и выходцев из Скандинавии (64:100 000). Заболевают саркоидозом обычно в 20—40 лет. Возможность заражения саркоидозом от больного не доказана, однако отмечаются семейные случаи заболевания, которые можно объяснить либо генетической предрасположенностью, либо действием неблагоприятных факторов окружающей среды.
А. Клиническая картина
1. Общие сведения. Примерно 80% больных обращаются к врачу самостоятельно, в остальных случаях заболевание выявляется случайно при рентгенографии грудной клетки. Примерно в трети случаев постепенно нарастают общие симптомы — лихорадка, похудание, повышенная утомляемость, недомогание. При внезапном появлении высокой лихорадки и узловатой эритемы ремиссия, как правило, наступает быстрее.
2. Поражение легких. Хотя поражение легких отмечается у 90% больных, клинически оно проявляется лишь у 40—60%. Наиболее частые симптомы — одышка, сухой кашель, боль в груди, иногда кровохарканье. При физикальном исследовании отмечаются тахипноэ, звучные влажные хрипы, диффузные или выслушиваемые только над нижними отделами легких, при поражении бронхов — свистящее дыхание. Все эти симптомы неспецифичны и зависят от стадии заболевания.
3. Поражение других органов. При саркоидозе также наблюдаются увеличение лимфоузлов (у 32% больных), гепатомегалия (у 27%), поражение кожи (у 23%), увеит (у 17%), поражение периферических нервов (у 15%), спленомегалия (у 13%), артрит (у 10%), аритмии (у 5%), увеличение слюнных желез, сопровождающееся болью и сухостью во рту (у 5%), отек слизистой носа (у 5%) и поражение лицевого нерва (у 2%). Многие из этих поражений выявляются только при биопсии или аутопсии. Всем больным с подозрением на саркоидоз для исключения увеита проводят исследование со щелевой лампой.
4. Лабораторные исследования. У 60—75% больных отмечается повышение активности АПФ в сыворотке, во время обострения активность этого фермента повышена у 90% больных. Чем она выше, тем больше распространенность и выше активность процесса. Во время обострения обычно повышена СОЭ. Типична лейкопения, анемия отмечается редко. У 50% больных выявляется поликлональная гипергаммаглобулинемия. Гиперкальциурия (гиперкальциемия при этом может отсутствовать) обусловлена, вероятно, секрецией 1,25-дигидроксивитамина D3 гранулемами. Иногда выявляется кожная анергия. Раньше для диагностики саркоидоза применяли пробу Квейма — внутрикожную инъекцию суспензии, полученной из селезенки больного саркоидозом. У больных саркоидозом через 4—6 нед в месте инъекции возникала типичная гранулема. В настоящее время из-за отсутствия стандартизированного антигена и риска передачи целого ряда инфекций пробу Квейма почти не применяют.
5. Рентгенография грудной клетки. У 5—10% больных при первом обращении к врачу изменения на рентгенограмме грудной клетки отсутствуют (стадия 0), у 35—45% больных выявляется двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия I), у 25% — линейные тени, сетчато-узелковое поражение и двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия II), у 25% — ограниченные затемнения в легких (стадия III). Конечная стадия заболевания (стадия IV) проявляется необратимыми изменениями в легких — пневмосклерозом, смещением корней легких, бронхоэктазами, эмфиземой. Изредка наблюдаются пневмоторакс, односторонний плевральный выпот, единичные или множественные полости и очаговые тени, обызвествление лимфоузлов. КТ и сцинтиграфия легких с галлием при саркоидозе обычно не применяются.
6. Исследование функции внешнего дыхания. Обычно выявляются рестриктивные нарушения дыхания со снижением общей емкости легких, ЖЕЛ и диффузионной способности легких. При поражении бронхов возможны обструктивные нарушения дыхания.
Б. Иммунологические исследования. Ведущую роль в патогенезе саркоидоза играют аллергические реакции замедленного типа, хотя, что их вызывает, неизвестно. В легких возникают лимфоцитарные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоцитов CD4. Соотношение CD4:CD8 в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, колеблется от 2:1 до 10:1 (в норме — 1,2:1—1,6:1). Типичная для саркоидоза кожная анергия может быть следствием скопления лимфоцитов CD4 в легких и других органах. Содержащиеся в гранулемах T-лимфоциты активированы: они усиленно продуцируют интерлейкин-2, интерферон гамма, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, фактор хемотаксиса моноцитов и растворимые рецепторы к интерлейкину-2. Макрофаги легких также активированы, о чем свидетельствует увеличение секреции интерлейкина-1, фактора некроза опухолей и повышенная способность к представлению антигенов. Однако ни один их перечисленных показателей не позволяет оценить тяжесть и прогноз заболевания.
В. Гистологическое исследование. Самый характерный признак саркоидоза — гранулемы без казеозного некроза, состоящие из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. В гранулемах часто обнаруживаются включения Шаумана. В центре гранулем иногда наблюдается фибриноидный некроз, воспалительная реакция по периферии отсутствует. Со временем гранулема рубцуется или полностью рассасывается. Гранулемы выявляются во всех пораженных органах. В легких их обнаруживают даже в отсутствие изменений на рентгенограммах грудной клетки.
Г. Диагностика
1. Диагностические критерии
а. Типичная клиническая и рентгенологическая картина заболевания.
б. Выявление гранулем без казеозного некроза при гистологическом исследовании биоптатов.
в. Отсутствие других причин гранулематозного воспаления, прежде всего инфекционных заболеваний.
2. Биопсия. Участок для биопсии выбирают с учетом клинических данных, доступности и риска осложнений. Для исключения туберкулеза и грибковой инфекции проводят посев полученного при биопсии материала.
а. Биопсия легкого. Обычно проводят трансбронхиальную биопсию. Забирают 4—6 проб ткани из разных участков. Такое исследование позволяет подтвердить диагноз у 85—90% больных. Гранулемы в биоптатах выявляются даже в отсутствие клинических и рентгенологических признаков поражения легких. Открытая биопсия легкого обычно не требуется.
б. Биопсия лимфоузлов, печени и селезенки. При биопсии увеличенных лимфоузлов можно поставить диагноз у 80% больных, при биопсии печени, особенно если повышена активность щелочной фосфатазы, — у 70%, при биопсии селезенки — у 50%. При увеличении лимфоузлов средостения можно провести медиастиноскопию, однако в настоящее время этот метод почти не используется.
в. Биопсия других органов. Гранулемы при саркоидозе можно обнаружить в коже, слезных и слюнных железах, скелетных мышцах, конъюнктиве, слизистой носа даже в отсутствие признаков поражения этих органов.
3. Дифференциальная диагностика. Гранулемы без казеозного некроза неспецифичны для саркоидоза, поскольку они могут наблюдаться при туберкулезе, грибковых инфекциях, лимфомах и других злокачественных новообразованиях (в регионарных лимфоузлах), инородных телах, бериллиозе, экзогенном аллергическом альвеолите, первичном билиарном циррозе, проказе, бруцеллезе, третичном сифилисе, гигантоклеточном артериите. Повышение активности АПФ также неспецифично для саркоидоза и наблюдается при тиреотоксикозе (у 81% больных), проказе (у 53%), циррозе печени (у 28,5%), сахарном диабете (у 24—32%), силикозе (у 21%), лимфоэпителиоидной лимфоме, бериллиозе. При микобактериальной и грибковых инфекциях активность АПФ нормальная. В связи с этим диагноз саркоидоза обычно ставят после исключения всех перечисленных выше заболеваний.
Д. Лечение
1. Показания. Поскольку течение саркоидоза отличается большим разнообразием и высокой частотой самопроизвольных ремиссий, лечение подбирают индивидуально. При двустороннем увеличении прикорневых лимфоузлов в отсутствие жалоб и поражения других органов ограничиваются наблюдением. Каждые 6 мес проводят рентгенографию грудной клетки. При саркоидозе легких кортикостероиды назначают при наличии жалоб и длительно сохраняющегося (более 2 лет) или прогрессирующего поражения. Кортикостероиды применяют также при увеите и длительно сохраняющихся системных проявлениях заболевания.
2. Кортикостероиды
а. Для местного применения. При острых увеитах местно применяют 1% раствор триамцинолона, при узловатой эритеме кортикостероиды непосредственно вводят в пораженные участки кожи.
б. Для системного применения. Преднизон назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в несколько приемов (детям — 1—2 мг/кг/сут внутрь) в течение 4—6 мес. Затем дозу препарата постепенно снижают до 10—20 мг/сут и продолжают лечение еще 6—12 мес. Периодически пытаются снизить дозу или полностью отменить препарат. Преднизон можно назначать по 40 мг/сут внутрь через день. По возможности дозу снижают на 10 мг каждые 3 мес. В отдельных случаях возможно назначение препарата в более низкой дозе и более быстрое ее снижение. Временное прерывание лечения или преждевременная отмена препарата обычно приводят к обострению. Для его лечения приходится назначать кортикостероиды в более высоких дозах. Предотвратить пневмосклероз с помощью кортикостероидов для системного применения удается не всегда.
3. Оценивать эффективность лечения саркоидоза сложно. Необходимы регулярное физикальное исследование, исследование функции внешнего дыхания, определение активности АПФ, рентгенография грудной клетки. При пневмосклерозе лечение обычно малоэффективно. При массивном пневмосклерозе может быть эффективна трансплантация легкого.
Е. Прогноз. Примерно у 60% больных через 2 года наступает самопроизвольная ремиссия, 20% больных выздоравливают в результате лечения. У 10—20% больных ремиссии достичь не удается. В редких случаях необратимые изменения выявляются уже при первом обращении к врачу. Чем острее начало заболевания, тем быстрее наступает ремиссия. Лечение внелегочного саркоидоза и саркоидоза ЦНС обычно малоэффективно.
VII. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Термином «фиброзирующий альвеолит» обозначают группу болезней легких, для которых характерны интерстициальное воспаление, утолщение стенок альвеол и их разрушение и пневмосклероз. Пневмосклерозом сопровождаются более 160 заболеваний, некоторые из них перечислены в табл. 8.2. В 50% случаев причина фиброзирующего альвеолита остается неизвестной. В таких случаях говорят об идиопатическом фиброзирующем альвеолите (болезни Хаммана—Рича). Распространенность заболевания составляет 3—5 на 100 000. Оно обычно начинается в возрасте 40—70 лет. Описаны семейные случаи заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования.
А. Клиническая картина
1. От 80 до 100% больных отмечают одышку (сначала при физической нагрузке, а затем постоянную) и сухой кашель. Эти симптомы обычно появляются за 1—2 года до первого обращения к врачу. Рентгенологические изменения изредка наблюдаются в отсутствие клинических проявлений. У половины больных имеются общие симптомы — повышенная утомляемость, похудание, лихорадка, миалгия и артралгия. Над нижними отделами легких выслушиваются звучные сухие хрипы. На поздних стадиях заболевания пальцы приобретают форму барабанных палочек, развиваются легочная гипертензия и легочное сердце — акцент II тона над легочной артерией, ритм галопа, гипертрофия правого желудочка
2. Лабораторные исследования. У 80% больных обнаруживается гипергаммаглобулинемия, у 50% — повышение СОЭ, у 30% выявляется ревматоидный фактор, у 15—25% — антинуклеарные антитела. В сыворотке больных часто обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы. Однако все эти признаки неспецифичны для идиопатического фиброзирующего альвеолита. Изредка наблюдается эритроцитоз.
3. Рентгенография грудной клетки, КТ и сцинтиграфия легких. На ранней стадии заболевания отмечается двустороннее сетчатое или сетчато-узелковое поражение, более выраженное в нижних отделах. Со временем все изменения становятся более выраженными, образуются полости со стенкой толщиной 5—10 мм, легкие приобретают вид пчелиных сот, уменьшаются размеры легочных полей. Поражение плевры нехарактерно. Изменения на рентгенограммах не зависят от тяжести заболевания и выраженности морфологических изменений в легких. У 10% больных изменения на рентгенограммах грудной клетки отсутствуют. В этих случаях информативна КТ с высоким разрешением. При этом исследовании в интерстициальной ткани легких выявляются очаги уплотнения, расположенные преимущественно субплеврально и чередующиеся с участками неизмененной ткани. Сцинтиграфия легких с 67Ga позволяет выявить острый альвеолит, однако этот метод исследования неспецифичен, его результаты плохо коррелируют с клинической картиной заболевания и морфологическими изменениями в легких, а отрицательный результат не исключает идиопатического фиброзирующего альвеолита.
4. Исследование функции внешнего дыхания. У всех больных наблюдаются рестриктивные нарушения дыхания с уменьшением ЖЕЛ и общей емкости легких, а также снижение диффузионной способности легких. При исследовании газов артериальной крови выявляют гипоксемию в покое и респираторный алкалоз. Гипоксемия обусловлена нарушением соотношения между перфузией и вентиляцией, а респираторный алкалоз вызван гипервентиляцией, которая возникает вследствие раздражения легочных рецепторов растяжения. При физической нагрузке p(A—a)O2 возрастает, а насыщение крови кислородом снижается, что обусловлено снижением диффузионной способности легких и нарушением соотношения между перфузией и вентиляцией.
Б. Иммунологические исследования. Идиопатический фиброзирующий альвеолит — заболевание, опосредованное иммунными механизмами, о чем свидетельствует присутствие активированных лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов в легких. Гипергаммаглобулинемия, аутоантитела и циркулирующие иммунные комплексы, выявляемые у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, указывают на то, что основную роль в патогенезе этого заболевания играет гуморальный иммунитет. Причины заболевания неизвестны. Полагают, что лимфоцитоз, характерный для ранней стадии заболевания, может служить его пусковым фактором. Активация макрофагов и эндотелиальных клеток легких приводит к увеличению выработки ряда цитокинов, которые вызывают миграцию нейтрофилов и пролиферацию фибробластов. Альвеолярные макрофаги больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом вырабатывают интерлейкин-8, который является важнейшим фактором хемотаксиса нейтрофилов. Кроме того, альвеолярные макрофаги и клетки эпителия бронхов вырабатывают большое количество трансформирующего фактора роста бета, который стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена. Максимальный уровень этого цитокина обнаруживают в участках наиболее выраженного пневмосклероза.
В. Гистологическое исследование. Характерна интерстициальная пневмония, причем на ранних стадиях она носит десквамативный характер. Ткань легкого поражается неравномерно и неодновременно. Васкулит, гранулемы и обызвествление нехарактерны. У больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом повышен риск рака легкого.
1. При десквамативной интерстициальной пневмонии изменения относительно однородны — наблюдается скопление макрофагов и лимфоцитов в альвеолах и гиперплазия альвеолоцитов II типа. Стенки альвеол утолщены, в интерстициальной ткани выявляется воспалительная инфильтрация, склероз незначителен.
2. Для интерстициальной пневмонии на поздних стадиях заболевания характерны более разнообразные изменения — отек, фибринозный экссудат, инфильтрация интерстициальной ткани моноцитами и лимфоцитами, пролиферация фибробластов, участки выраженного склероза и нарушения структуры легочной ткани.
3. Пневмосклероз — это выраженное разрастание соединительной ткани, проявляющееся нарушением структуры легочной ткани. На поздних стадиях заболевания формируются полости, выстланные метаплазированным эпителием бронхов, развивается легочная гипертензия. При гистологическом исследовании выявляются гиперплазия гладких мышц бронхов, отложение холестерина в стенках сосудов, пролиферация и склероз интимы сосудов, облитерация артериол.
Г. Диагностика
1. Диагностические критерии
а. Характерная клиническая и рентгенологическая картина.
б. Обнаружение интерстициальной пневмонии при гистологическом исследовании и выявление полостей на рентгенограммах грудной клетки.
в. Отсутствие других причин пневмосклероза (см. табл. 8.2).
2. Бронхоскопия. Трансбронхиальная биопсия и бронхоальвеолярный лаваж позволяют исключить саркоидоз и инфекции. Однако малый объем биоптата, получаемый обычно при трансбронхиальной биопсии, часто затрудняет диагностику, а клеточный состав жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не отражает активность воспаления. В связи с этим с помощью бронхоскопии поставить диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита и оценить его тяжесть удается редко.
3. Биопсия легкого — единственный метод, позволяющий точно определить причину и выраженность фиброзирующего альвеолита. Получить достаточное количество ткани можно как при торакоскопической, так и при открытой биопсии легкого. Поскольку активность процесса в разных участках легких обычно неодинакова, производят биопсию двух или более долей (следует избегать биопсии плохо дренируемых отделов легких, например средней доли правого и язычковых сегментов левого легкого).
4. Дифференциальная диагностика. Диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита ставят методом исключения или на основании данных инструментальных и лабораторных исследований. Следует помнить, что многие заболевания сопровождаются однотипными морфологическими изменениями в легких, поэтому установить этиологию и патогенез фиброзирующего альвеолита можно лишь с учетом данных анамнеза (инфекции, профессиональные вредности и неблагоприятные факторы окружающей среды, коллагенозы и т. д.). Заболевания, с которыми приходится дифференцировать идиопатический фиброзирующий альвеолит, перечислены в табл. 8.2. Следует помнить, что в первую очередь необходимо исключать заболевания, раннее лечение которых улучшает прогноз: коллагенозы, туберкулез и другие инфекции, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит.
Д. Лечение
1. Кортикостероиды. Обычно используют преднизон. В течение первых 6 нед его назначают в дозе 1,5—2 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) внутрь, в течение следующих 6 нед — в дозе 1 мг/кг/сут, а затем — 0,5 мг/кг/сут еще в течение 3 мес. При улучшении или стабилизации состояния дозу преднизона снижают на 1—2 мг в неделю до 0,25 мг/кг/сут. Примерно через год после начала лечения можно еще раз попытаться снизить дозу преднизона. Однако это часто приводит к рецидивам заболевания, которые требуют повторного курса лечения кортикостероидами. Единой схемы лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита нет, предложенная выше схема — лишь одна из возможных.
2. При неэффективности или непереносимости кортикостероидов назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь (не более 200 мг/кг/сут), в сочетании с преднизоном, 0,25 мг/кг/сут внутрь. Лечение проводят под контролем числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл–1. Продолжительность лечения не менее 3 мес. Если удалось добиться улучшения или стабилизации состояния, циклофосфамид применяют в течение 9—12 мес. Азатиоприн при идиопатическом фиброзирующем альвеолите менее эффективен, но обладает менее выраженными побочными действиями. Азатиоприн назначают в дозе 2 мг/кг/сут внутрь (не более 200 мг/сут) в сочетании с преднизоном в дозе 0,25 мг/кг/сут внутрь. Минимальная продолжительность лечения также составляет 3 мес, а при улучшении или стабилизации состояния его продолжают в течение 9—12 мес.
3. Эффективность лечения зависит от многих факторов, ни один из которых не может служить определяющим. При преобладании десквамативной интерстициальной пневмонии и выявлении лимфоцитарной инфильтрации межальвеолярных перегородок наиболее эффективны кортикостероиды. При нейтрофильной инфильтрации межальвеолярных перегородок, по некоторым данным, более эффективен циклофосфамид. На поздних стадиях — при интерстициальной пневмонии, пневмосклерозе и эозинофильной инфильтрации — лечение малоэффективно.
4. Об эффективности лечения обычно судят по улучшению клинической и рентгенологической картины, улучшению или стабилизации функции внешнего дыхания. ЖЕЛ возрастает в среднем на 25%, диффузионная способность — на 40%, повышается насыщение крови кислородом при физической нагрузке. Оценку эффективности лечения проводят не ранее чем через 3 мес после его начала.
Е. Прогноз. Течение идиопатического фиброзирующего альвеолита различно. Чаще оно хроническое. Заболевание медленно прогрессирует и неизбежно заканчивается смертельным исходом. По современным данным, при преобладании десквамативных изменений средняя продолжительность жизни составляет 12 лет, самопроизвольное улучшение наблюдается у 22%, а кортикостероиды эффективны у 62% больных. В противном случае средняя продолжительность жизни — 6 лет, улучшение обычно не наступает, кортикостероиды эффективны лишь у 12% больных. Основные причины смерти — тяжелая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, инфекции и рак легкого.
Литература
1. Campagna A. C. et al. Pulmonary manifestations of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan ingestion. Chest 101:1274, 1992.
2. Crouch E. Pathobiology of pulmonary fibrosis. Am. J. Physiol. 259:L159, 1990.
3. Denning J. E. et al. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with itraconazole. Chest 100:813, 1991.
4. DePaso W. J., Winterbauer R. H. Interstitial lung disease. DM. 37:63, 1991.
5. Ewert B. H. et al. The pathogenic role of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Am. J. Kidney Dis. 18:188, 1991.
6. Greenberger P. A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and fungoses. Clin. Chest Med. 9:599, 1988.
7. Guillevin L. et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 35:208, 1992.
8. Hoffman G. S. et al. Wegener granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann. Intern. Med. 116:488, 1992.
9. Johns C. J. et al. Sarcoidosis. Ann. Rev. Med. 40:353, 1989.
10. Kallenberg C. G. M. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: A still-growing class of autoantibodies in inflammatory disorders. Am. J. Med. 93:675, 1992.
11. Kalluri R. et al. Goodpasture's syndrome, localization of the epitope for the autoantibodies to the carboxyl-terminal region of the alpha 3(IV) chain of basement membrane collagen. J. Biol. Chem. 266:24018, 1991.
12. Lieberman J. Enzymes in sarcoidosis. Clin. Lab. Med. 9:745, 1989.
13. Masi A. T. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 33:1094, 1990.
14. McCormick J. R. et al. Goodpasture's syndrome. Comp. Ther. 13:25, 1987.
15. Meeker D. P. Pulmonary infiltrates and eosinophilia revisited. Cleve. Clin. J. Med. 56:199, 1989.
16. Muller-Quernheim J. et al. Correlation of clinical and immunologic parameters of the inflammatory activity of pulmonary sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 144:1322, 1991.
17. Neeld D. A et al. Computerized tomography in the evaluation of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am. Rev. Respir. Dis. 142:1200, 1990.
18. Nishimura K. et al. Usual interstitial pneumonia: Histologic correlation with high resolution CT. Radiology 182:337, 1992.
19. Ottesen E. A., Nutman T. B. Tropical pulmonary eosinophilia. Ann. Rev. Med. 43:417, 1992.
20. Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: A rational clinical approach. Chest 92:148, 1987.
21. Reynolds H. Y. Hypersensitivity Pneumonitis: Correlation of cellular and immunologic changes with clinical phases of disease. Lung 166:189, 1988.
22. Richardson H. B. et al. Guidelines for the clinical evaluation of hypersensitivity pneumonitis. J. Allergy Clin. Immunol. 84:839, 1989.
23. Sharma O. P. Hypersensitivity pneumonitis: A clinical approach. Prog. Respir. Res. 23:1, 1989.
24. Sharma O. P. Sarcoidosis. DM. 36:469, 1990.
25. Silver S. F. et al. Hypersensitivity pneumonitis: Evaluation with CT. Radiology 173:441, 1989.
26. Sulavik S. B. Bronchocentric granulomatosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin. Chest Med. 9:609, 1988.
27. Trentin L. et al. Mechanisms accounting for lymphocytic alveolitis in hypersensitivity pneumonitis. J. Immunol. 145:2147, 1990.
28. Young K. R. Pulmonary-renal syndromes. Clin. Chest Med. 10:655, 1989.
| 
