Глава 15. Двигательные расстройства
Р. Д. Хелме
I. Двигательные системы. Успешное лечение двигательных расстройств невозможно без понимания анатомии и физиологии систем управления движениями. Между тем знаний в этой области явно недостаточно, хотя они постепенно накапливаются.
А. Пирамидная система берет начало главным образом в задних отделах лобных долей (преимущественно в прецентральной извилине), но также — в моторных зонах теменных долей и других участках моторной коры. Здесь располагаются корковые мотонейроны, аксоны которых проходят через заднее колено внутренней капсулы, ножку мозга и пирамиды, на уровне продолговатого мозга переходят на противоположную сторону, образуют в спинном мозге контралатеральный кортикоспинальный тракт и подходят к спинальным мотонейронам. Важным компонентом этой системы служит дополнительная моторная кора, в которой вырабатываются импульсы, предшествующие движению. На уровне спинного мозга действуют механизмы локальной обратной связи, регулирующие активность альфа-мотонейронов (гамма-петля и другие виды афферентации, в том числе получаемой соседними сегментами).
Б. Волокна парапирамидной системы частично начинаются от тех же моторных зон коры, что и пирамидной. Они переключаются на спинальные мотонейроны посредством полисинаптических путей, проходящих через красное ядро (руброспинальный путь) и ретикулярную формацию моста и продолговатого мозга (ретикулоспинальный путь). Третий компонент парапирамидной системы — вестибулоспинальный путь — начинается от вестибулярного ядра Дейтерса, в которое поступает афферентация от вестибулярного аппарата, ретикулярной формации и мозжечка. Медиаторы всех этих путей неизвестны.
В. Экстрапирамидная система. Все движения осуществляются через пирамидные и парапирамидные пути. Что же касается экстрапирамидной системы, главными структурами которой служат базальные ядра, то ее функция заключается в корректировании и уточнении движений. Это достигается главным образом благодаря влияниям на моторные зоны полушарий через таламус (см. гл. 15, п. IV).
Г. Коррекцию движений обеспечивает также мозжечок, в основном через влияния на вестибулоспинальный путь, а также (с переключением в ядрах таламуса) на те же моторные зоны коры, что и базальные ядра (см. гл. 15, п. III).
II. Поражение пирамидной и парапирамидной систем. Главные проявления — паралич и спастичность.
А. Паралич может быть полным (плегия) или частичным (парез), иногда он проявляется лишь неловкостью кисти или стопы. Медикаментозная терапия неэффективна. Полезны ЛФК и массаж, тренирующие неповрежденный нервно-мышечный аппарат и предотвращающие контрактуры.
Б. Спастичность характеризуется повышением тонуса конечности по типу «складного ножа», усилением сухожильных рефлексов, клонусом и патологическими разгибательными рефлексами (например, рефлексом Бабинского). Она тоже может проявляться лишь неловкостью движений. К частым симптомам относятся также спазмы мышц-сгибателей, которые возникают как рефлекс на постоянную незаторможенную импульсацию от кожных рецепторов.
В. Лечение спастичности
1. Основные лекарственные средства — бензодиазепины, баклофен, дантролен (см. табл. 15.1). Механизм действия каждого из них точно не установлен.
а. Бензодиазепины, вероятно, действуют на спинальном уровне, усиливая постсинаптические эффекты ГАМК и способствуя тем самым пресинаптическому торможению. Еще одной точкой их приложения служит ствол мозга. Рецепторы бензодиазепинов располагаются рядом с рецепторами ГАМК. Чаще всего применяют диазепам.
б. Баклофен — агонист ГАМК — оказывает тормозящее действие, влияя, по-видимому, на нечувствительные к бикукуллину рецепторы ГАМК. Кроме того, он снижает импульсацию от гамма-мотонейронов и тем самым — степень растяжения мышечных веретен.
в. Диазепам и баклофен снижают спастичность, связанную с афферентной стимуляцией, но не способны блокировать пирамидные и парапирамидные влияния, поскольку последние, вероятно, реализуются через возбуждающие медиаторы аспартат и глутамат или через тормозный медиатор глицин.
г. Дантролен препятствует высвобождению кальция из саркоплазматического ретикулума мышечных волокон и тем самым разобщает электромеханическое сопряжение. Это означает, что он уменьшает спастичность за счет увеличения мышечной слабости.
2. Дозы. Поскольку механизмы действия бензодиазепинов, баклофена и дантролена различны, их можно сочетать. Это позволяет снизить дозы и избежать побочных эффектов. При болезнях мотонейронов и инсультах эти препараты, по-видимому, неэффективны. Проводятся их испытания при заболеваниях спинного мозга, рассеянном склерозе, детском церебральном параличе.
а. Диазепам применяют в сравнительно больших дозах: начинают с 2 мг 3 раза в сутки, а затем дозу постепенно увеличивают, в зависимости от переносимости, до 60 мг/сут и выше. Основные побочные эффекты — слабость, сонливость, головокружение. При длительном приеме возможны парадоксальные бессонница, тревожность и агрессивность, часто заставляющие отказаться от препарата. Диазепам противопоказан при закрытоугольной глаукоме. Во время лечения ограничивают употребление алкоголя. Возможны преходящая дисфункция печени и изменения крови. Особая осторожность необходима при начале лечения диазепамом и при его отмене у больных, принимающих антикоагулянты. Спустя несколько лет диазепам может быть заменен другими бензодиазепинами.
б. Баклофен показан преимущественно при болезненных сгибательных спазмах. Начальная доза — 5 мг 2 раза в сутки, затем ее увеличивают каждые 3 сут до 80—120 мг/сут. Выводится препарат главным образом через почки. Недавно была продемонстрирована эффективность интратекального введения баклофена в дозе 50—100 мкг с помощью имплантируемого дозатора и (в ограниченном числе исследований) эпидурального введения. Основные побочные эффекты — слабость, сонливость, головокружение, желудочно-кишечные нарушения, тремор, бессонница, головная боль, артериальная гипотония. Более опасны изменения личности и галлюцинации. Возможно нарушение функции печени. Отмена препарата должна быть постепенной. Относительное противопоказание — эпилепсия. Во время лечения ограничивают употребление алкоголя. При избыточном интратекальном введении препарата прибегают к дренированию СМЖ.
в. Дантролен уменьшает спастичность за счет увеличения мышечной слабости. Поэтому, хотя при спастичности он часто эффективнее других средств, его применяют главным образом у больных с плегией, утративших способность к самостоятельному передвижению. Начальная доза — 25 мг/сут, при переносимости ее увеличивают в течение 4 нед до 400 мг/сут. Побочные эффекты — сонливость, головокружение, тошнота (обычно преходящая), понос, снижение СКФ. Серьезную опасность, особенно у пожилых в дозе более 200 мг/сут, представляет гепатотоксическое действие, поэтому в период лечения надо регулярно следить за функцией печени. Элиминация дантролена на 50% осуществляется за счет печеночного метаболизма, в связи с этим он противопоказан при заболеваниях печени. Осторожность следует соблюдать и при тяжелых сердечных или легочных заболеваниях.
г. Другие лекарственные средства применяют при неэффективности бензодиазепинов, баклофена и дантролена.
1) Тизанидин (стимулятор альфа2-адренорецепторов) используют в дозе до 36 мг/сут. По антиспастическому действию он примерно равноценен баклофену. Побочные эффекты — мышечная слабость, артериальная гипотония, сонливость, сухость во рту. Таблетки пролонгированного действия можно принимать один раз в сутки. В США препарат не производится.
2) Иногда эффективен клонидин внутрь или накожно.
3) Применяется комбинация фенитоина (300 мг/сут) и хлорпромазина (300 мг/сут).
4) Новое противосудорожное средство вигабатрин, по некоторым данным, не уступает по эффективности баклофену.
3. Другие виды лечения
а. При выборе лечения следует помнить, что иногда спастичность позволяет поддерживать вертикальное положение, и благодаря этому делает возможной ходьбу (с использованием специальных шин).
б. Интратекальное введение этанола или фенола позволяет уменьшить болезненные спазмы в ногах. Однако эта процедура может вызвать недержание мочи и кала, поэтому она противопоказана при сохранной функции тазовых органов. Ботулотоксин A показан, когда движения нарушены в большей степени из-за спастичности, чем из-за пареза (см. гл. 15, п. IV.З.1.б). Иногда его применение облегчает уход за больным. Его используют при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе (особенно при спазмах приводящих мышц), инсультах.
в. Блокада периферических нервов показана в тяжелых случаях. Сначала ее проводят с помощью местного анестетика. Если спастичность уменьшается, производят постоянную блокаду введением этанола или 5% раствора фенола.
г. Селективная задняя ризотомия используется обычно при детском церебральном параличе. Иногда показана обширная ризотомия.
д. Чрезвычайно важны ЛФК, массаж и т. п. С помощью подобных методов можно предупредить контрактуры, что особенно важно, когда есть надежда на восстановление функции. Применяют методы постуральной коррекции, локальное охлаждение, специальную обтягивающую одежду и упражнения на объем движений. Важно свести к минимуму болевые ощущения от мышц, суставов и внутренних органов.
е. Иногда эффективна чрескожная электронейростимуляция.
ж. В специализированных центрах применяют электростимуляцию мозжечка, задних столбов спинного мозга и другие формы электростимуляции головного мозга, однако их эффективность не доказана.
з. Иногда полезно ортопедическое лечение.
III. Поражения мозжечка
А. Общие сведения. Анатомия и физиология мозжечка хорошо изучены в связи с его относительно простым строением. Импульсы поступают в мозжечок со всех уровней ЦНС. Особое значение имеет афферентация от вестибулярного аппарата, спинного мозга и моторной коры. Эфферентная импульсация идет от мозжечка к пирамидной системе (через вентролатеральное и переднее вентральное ядра таламуса) и к стволовым ядрам парапирамидной системы (в первую очередь к вестибулярному ядру Дейтерса). Боковые отделы мозжечка отвечают за координацию движений конечностей, срединные отделы — позы, походки, движений туловища. Поражение мозжечка или его связей проявляется интенционным тремором, дисметрией, адиадохокинезом и снижением мышечного тонуса. Возможно, мозжечок играет некоторую роль и в вегетативной регуляции, восприятии, эмоциях, когнитивных процессах. Медиаторы эфферентных систем мозжечка пока неизвестны, и поэтому медикаментозная терапия при мозжечковых расстройствах неэффективна даже в тех случаях, когда причина этих расстройств выяснена.
Б. Лечение
1. Лечение прежде всего зависит от этиологии (если ее удается установить).
2. Основа терапии — ЛФК. Некоторого эффекта можно добиться упражнениями на координацию, ритмичными изометрическими сокращениями, тренировкой устойчивости и ходьбы с помощью обтягивающих эластичных костюмов и применением вспомогательных устройств для передвижения. Интенционный тремор можно уменьшить с помощью отягощений на конечности весом в несколько сот граммов.
3. При сколиозе может потребоваться оперативное лечение.
4. Деструкция вентролатеральных отделов таламуса (области, в которой переключаются волокна от мозжечка к моторной коре) уменьшает мозжечковый интенционный тремор и так называемый рубральный (или эфферентный мозжечковый) тремор, сочетающий черты паркинсонического и мозжечкового тремора и возникающий, как полагают, при поражении эфферентных систем мозжечка.
5. Медикаментозная терапия
а. Физостигмин в дозе до 8 мг/сут (в одной таблетке — 1 мг) иногда эффективен при наследственных мозжечковых атаксиях.
б. Окситриптан (10 мг/кг/сут) может уменьшить дизартрию и астазию.
в. Мозжечковым расстройствам могут сопутствовать другие двигательные нарушения, требующие специального лечения.
IV. Поражения базальных ядер
А. Общие сведения
1. Исходя из анатомического строения базальных ядер можно заключить, что в их функции большую роль играют замкнутые круговые связи (см. рис. 15.1). Импульсация от коры идет непосредственно или через центральное срединное ядро таламуса к малым нейронам стриатума (хвостатого ядра и скорлупы). Эфферентные волокна от больших нейронов стриатума, последовательно переключаясь в бледном шаре и переднем вентральном или вентролатеральном ядрах таламуса, идут к ипсилатеральной моторной коре и влияют на движения контралатеральной половины тела. Медиаторы, опосредующие эти связи, точно не известны, однако полагают, что важную роль играют ГАМК, ацетилхолин и глутамат.
2. На функцию холинергической и глутаматергической систем базальных ядер влияют другие круговые нейронные контуры. Важнейшее значение имеет нигростриарная система. Ее нейроны образуют тормозные дофаминергические синапсы на дендритах малых (предположительно холинергических) нейронов стриатума. Эфферентные системы, образующие синапсы на телах дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, изучены мало; обнаружены лишь волокна, идущие от нейронов бледного шара и стриатума и содержащие в качестве медиаторов ГАМК или субстанцию P. Полагают, что существует также стрионигральный холинергический путь. Кроме того, на активность нейронов стриатума могут влиять такие пептиды, как соматостатин, лейцин- и метионин-энкефалины, нейротензин, холецистокинин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид и ангиотензин. Существуют взаимные связи стриатума с субталамическим ядром, прерубральным ядром и нейронами среднего мозга (некоторые из этих связей серотонинергические). Из этой схемы ясно, что при поражениях базальных ядер эффективны лекарственные средства, действующие на холинергические и дофаминергические системы, хотя и непонятно, почему их действие антагонистическое.
3. Лечение экстрапирамидных расстройств основано на понимании особенностей синтеза и распада дофамина (см. рис. 15.2). Последние достижения в этой области связаны с выявлением нейротоксического эффекта МФТП и возможности избирательной защиты от действия этого и некоторых других нейротоксинов (например, 6-гидроксидофамина) с помощью ингибиторов МАО B (см. рис. 15.3). Дофамин, выделяющийся в синапсах стриатума, действует по крайней мере на два типа рецепторов — D1 и D2. Активация D1-рецепторов (но не D2-рецепторов) стимулирует образование цАМФ. D2-рецепторы, расположенные на нейронах стриатума и на окончаниях кортикостриарных волокон, вероятно, могут находиться в высоко- и низкоаффинном состоянии.
4. Двигательные расстройства, возникающие при поражении базальных ядер (экстрапирамидные расстройства), можно разделить на гипокинезию (уменьшение объема и скорости движений; пример — болезнь Паркинсона или паркинсонизм другого происхождения) и гиперкинезы (избыточные непроизвольные движения; пример — болезнь Гентингтона). К гиперкинезам относятся также тики.
Б. Лекарственные экстрапирамидные расстройства
1. Лекарственные средства, вызывающие экстрапирамидные расстройства.
а. Лекарственные экстрапирамидные расстройства стали часто встречаться с введением в практику нейролептиков. Действие фенотиазинов, а также бутирофенонов и ряда других новых нейролептиков (см. табл. 15.2) обусловлено преимущественно блокадой дофаминовых D3-рецепторов лимбической системы.
б. Сходные препараты (например, прохлорперазин и метоклопрамид) используются как противорвотные.
в. Симпатолитики, истощающие запасы медиаторов в нейронах (тетрабеназин, резерпин), и аналоги катехоламинов (ложные медиаторы) типа метилдофы тоже вызывают экстрапирамидные расстройства.
г. При длительной терапии леводофой могут возникать гиперкинезы (см. гл. 15, п. IV.В.4.а.5.а).
2. Обратное развитие лекарственных экстрапирамидных расстройств возможно при отмене или снижении дозы препарата.
3. Виды лекарственных экстрапирамидных расстройств
а. Острые идиосинкразические гиперкинезы обычно возникают в первые дни лечения нейролептиками. Они могут проявляться быстрыми кратковременными непроизвольными движениями (хорея, атетоз, баллизм; см. гл. 15, п. IV.Б.3.г) или дистонией, которая может развиться уже после первого приема нейролептика. Для нее характерны продолжительные, медленные выкручивающие движения шеи и туловища, конечностей (особенно проксимальных отделов) и аналогичные движения глаз (окулогирные кризы). Возможно вовлечение дыхательных мышц. Острую дистонию лечат парентеральным введением антихолинергических средств (бензатропин, 1 мг в/м или в/в) или дифенгидрамина (50 мг в/в). В последующем эти препараты обычно принимают внутрь в течение 48 ч. В то же время известны случаи парадоксальной дистонии при приеме внутрь H1-блокаторов. Препарат, вызвавший дистонию, отменяют.
б. Лекарственный паркинсонизм проявляется дозозависимыми гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором (частотой 3—5 с–1), обычно возникающими в интервале от нескольких суток до 1 мес после начала приема нейролептика. Эти нарушения могут сохраняться в течение многих месяцев после отмены препарата. Лечение:
1) Уменьшение дозы препарата, или
2) Добавление M-холиноблокатора:
а) Бензатропина (0,5—4 мг 2 раза в сутки).
б) Биперидена (1—2 мг 3 раза в сутки).
в) Тригексифенидила (1—5 мг 3 раза в сутки).
Бензатропин элиминируется быстро, тригексифенидил — медленно, бипериден занимает промежуточное положение. M-холиноблокаторы могут уменьшать антипсихотическое действие нейролептиков. Их назначают не всем, и обычно не дольше чем на 2—3 мес. Профилактически при лечении нейролептиками M-холиноблокаторы не назначают. С теоретической точки зрения должны быть эффективны леводофа и агонисты дофамина, однако при одновременном приеме с нейролептиками они почти всегда вызывают оглушенность.
в. Акатизия (двигательное беспокойство, крайняя встревоженность, патологическая неусидчивость) — дозозависимый побочный эффект нейролептиков, возникающий в первые дни лечения почти у 20% больных. Патогенез акатизии неясен. Лечение — отмена нейролептика. Для профилактики акатизии прием нейролептика начинают с минимальных доз. Важно не спутать это осложнение с психотическими проявлениями, чтобы не назначать нейролептик во все возрастающих дозах. Антихолинергические средства малоэффективны. Имеются данные об эффективности бензодиазепинов, альфа-адреноблокаторов, клонидина и амантадина. В редких случаях акатизия возникает как позднее осложнение, хуже поддающееся лечению.
г. Поздние нейролептические гиперкинезы («поздняя дискинезия»)
1) Общие сведения. Поздние нейролептические гиперкинезы обычно возникают не ранее чем через год постоянного приема нейролептиков. Они наблюдаются почти у 20% больных, принимающих нейролептики, а у пожилых, особенно у женщин, встречаются еще чаще. Вероятность их развития выше у больных с острыми реакциями в начале лечения, а также при наличии первичных аффективных расстройств. Поздние нейролептические гиперкинезы могут проявляться хореическими движениями в лице и конечностях, атетозом, дистонией или акатизией. Нередко гиперкинезы ограничиваются лишь мышцами головы и шеи или рта (жевание, чмоканье, высовывание языка и т. п.). Иногда вовлекаются дыхательные мышцы.
2) Лечение направлено на усиление холинергических влияний либо на снижение дофаминергических. Используют также средства, действующие на ГАМКергические стрионигральные пути. Дополнительная блокада дофаминовых рецепторов за счет увеличения дозы нейролептика позволяет временно уменьшить выраженность поздних нейролептических гиперкинезов, однако в итоге дозу нейролептика все равно приходится снижать. Во избежание этого осложнения доза нейролептиков должна быть минимальной. Антихолинергические средства при поздних нейролептических гиперкинезах следует применять осторожно, так как они могут усугубить их, хотя, вероятно, не увеличивают риск их возникновения.
Поздние нейролептические гиперкинезы могут протекать волнообразно и проходить лишь спустя месяцы или годы после отмены нейролептика. У половины больных гиперкинезы в течение 5 лет регрессируют, однако иногда остаются навсегда. К счастью, у большинства больных гиперкинезы, достигнув определенного уровня, в дальнейшем не нарастают. Лечение поздних нейролептических гиперкинезов сложно; испробованы многие лекарственные средства. Эффективность перерывов в лечении нейролептиками не доказана, в то же время такие перерывы могут быть опасны.
а) Тетрабеназин истощает запасы биогенных моноаминов в ЦНС. Начинают с 12,5 мг, далее дозу постепенно увеличивают (максимальная доза — 200 мг/сут). Побочные эффекты — паркинсонизм, сонливость и депрессия; более редкие — тревожность, приступы удушья, бессонница, акатизия. При применении тетрабеназина противопоказаны ингибиторы МАО. Препарат пока не рекомендован FDA.
3) Резерпин, как и тетрабеназин, истощает запасы биогенных моноаминов в ЦНС. Начинают с 0,25 мг/сут внутрь, затем дозу постепенно увеличивают до 2—4 мг/сут. Основной побочный эффект — ортостатическая гипотония, которая обычно проходит в течение 1—2 нед, однако в начале лечения рекомендуется регулярно измерять АД и избегать резкого вставания.
4) С переменным успехом применяют баклофен, вальпроевую кислоту, диазепам, альфа-адреноблокаторы, амантадин, клонидин и леводофу/карбидофу.
В. Болезнь Паркинсона
1. Общие сведения. Болезнь Паркинсона — двигательное расстройство неизвестного происхождения, в основе которого лежит первичное поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции и других пигментсодержащих ядер ствола. В этих отделах обнаруживают гибель нейронов, глиоз и тельца Леви в цитоплазме сохранившихся нейронов. Исследования паркинсонизма, вызванного нейротоксинами (в частности, МФТП; см. рис. 15.3), указывают на роль свободных радикалов в патогенезе заболевания. Существование семейных случаев болезни свидетельствует о генетической предрасположенности, которая, возможно, выражается в особой чувствительности к нейротоксинам. Риск заболевания для близких родственников больного увеличен примерно в 10 раз.
2. Клиническая картина. Заболевание проявляется медленно прогрессирующими гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором покоя. Типичные внешние признаки — бедная мимика, редкое мигание, тихая монотонная речь, замедленные движения, затруднения в начале ходьбы и при поворотах в постели. Нарушение тонких движений пальцев приводит к микрографии. Осанка становится сгорбленной, походка — шаркающей, руки не участвуют в ходьбе. Некоторые больные с трудом удерживают равновесие при ходьбе, из-за чего походка становится семенящей. Мышечный тонус изменен по типу восковой ригидности или «зубчатого колеса». Часто уже на ранней стадии заметен грубый асимметричный тремор покоя (с частотой 3—7 с–1), напоминающий «катание пилюль». При полном расслаблении тремор обычно исчезает. Иногда отмечается также симметричный постуральный тремор с частотой 2—12 с–1. Наиболее удобна классификация степеней тяжести болезни Паркинсона, предложенная Хеном и Яром (см. табл. 15.3).
В одном из исследований почти у 30% больных, лечившихся более 6 лет, была обнаружена деменция; в то же время ее диагностика на поздней стадии болезни Паркинсона сложна из-за трудностей в общении. Между тем даже при легкой деменции лекарственные препараты чаще вызывают побочные эффекты, например делирий. К инвалидизации приводят также прогрессирующие нарушения равновесия и дыхательного ритма, кратковременные эпизоды «застывания»; все эти проявления обычно устойчивы к лечению. До введения в практику леводофы 70% больных умирали в течение 7 лет.
3. Диагностика и дифференциальный диагноз. Болезнь Паркинсона дифференцируют с другими заболеваниями, сопровождающимися паркинсонизмом — синдромом экстрапирамидных расстройств, включающим гипокинезию, повышение мышечного тонуса и тремор покоя. Диагностика обычно несложна, когда у 50—60-летнего человека медленно развиваются типичные симптомы. Атеросклеротическую или сифилитическую природу паркинсонизма подтвердить трудно. Крайне редкая причина — опухоли мозга. Выявить другие причины (черепно-мозговая травма, применение лекарственных средств, отравление окисью углерода, цианидами, марганцем), за исключением необструктивной гидроцефалии и болезни Крейтцфельдта—Якоба, обычно несложно. Окулогирные кризы характерны для постэнцефалитического и лекарственного паркинсонизма. Паркинсонизм — одно из осложнений эпидемического летаргического энцефалита Экономо, широко распространенного во время и после первой мировой войны. Значение сосудистых заболеваний в происхождении болезни Паркинсона спорно, хотя к паркинсонизму поражения сосудов мозга, безусловно, привести могут. Дегенеративные заболевания мозга, при которых паркинсонизм сочетается с другими синдромами, приведены в табл. 15.4. Нередко эти заболевания распознаются после того, как оказывается неэффективным курс лечения леводофой, хотя при болезни телец Леви вначале может быть получен хороший эффект.
4. Задача лечения при болезни Паркинсона заключается в том, чтобы поддержать баланс между дофаминергической и холинергической системами (см. гл. 15, п. IV.А), то есть либо увеличить содержание в стриатуме дофамина или его агонистов, либо снизить активность холинергических систем. Средств для коррекции недостаточности нейропептидов пока не существует. Выбор лечения зависит от возраста и тяжести состояния. На ранней стадии иногда лучше ограничиться наблюдением. Средство выбора в большинстве случаев — леводофа, однако у молодых можно начинать с селегилина, бромокриптина или M-холиноблокаторов.
а. Леводофа (L-ДОФА) превращается в дофамин — стимулятор D1- и D2-рецепторов. В начале лечения может наблюдаться десенситизация D2-рецепторов. Основное показание — инвалидизирующая гипокинезия. Для уменьшения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, нарушения ритма сердца и ортостатическая гипотония, леводофу используют в сочетании с ингибиторами ДАЛА периферического действия; до введения последних в практику побочные эффекты часто не позволяли быстро увеличивать дозу леводофы и добиваться хорошего эффекта. Некоторые исследователи считают, что от применения леводофы следует воздерживаться как можно дольше, однако большинство врачей назначают ее, как только болезнь начинает мешать полноценной жизни.
1) Чаще всего применяют комбинированные препараты леводофы/карбидофы (см. табл. 15.6). Карбидофа ингибирует ДАЛА (см. рис. 15.2) в периферических нервных окончаниях, увеличивая тем самым количество леводофы в ЦНС. Лечение обычно начинают с таблеток, содержащих 25 мг карбидофы и 100 мг леводофы, по 3 раза в сутки (но не с таблеток по 10 мг карбидофы и 100 мг леводофы, так как 30 мг карбидофы в сутки недостаточно). Для предупреждения тошноты таблетки принимают сразу после еды. При переносимости суточную дозу увеличивают на 1 таблетку каждые 3—4 сут в течение 4 нед. Окончательная доза, в расчете на леводофу, не должна превышать 1 г/сут. Если эта доза недостаточна, добавляют стимуляторы дофаминовых рецепторов. Эффект обычно проявляется в течение 2 нед от начала лечения. Имеется пролонгированный препарат, однако до появления акинетических пароксизмов (см. гл. 15, п. IV.В.4.а.6) необходимость в нем обычно не возникает.
2) Бенсеразид/леводофу назначают аналогичным образом. Более высокое содержание ингибитора ДАЛА (50 мг бенсеразида вместо 25 мг карбидофы) улучшает переносимость препарата (в частности, он реже вызывает тошноту). Имеется пролонгированный препарат.
3) В некоторых странах карбидофа и бенсеразид выпускаются в виде отдельных препаратов, что позволяет индивидуально подбирать соотношение леводофы и ингибитора ДАЛА.
4) Реакция на лечение. Значительное улучшение отмечается примерно у 80% больных, однако заранее предсказать эффект терапии невозможно. Длительные наблюдения показывают, что через 2—3 года эффективность снижается и спустя 5—6 лет только у 25—50% больных отмечается тот же эффект, что и в начале лечения. Длительная терапия леводофой снижает смертность, однако с увеличением продолжительности жизни на первый план часто выступает деменция. По некоторым данным, примерно у 20% больных до начала лечения отмечается депрессия. При успешной терапии леводофой и увеличении двигательных возможностей скрытая депрессия иногда становится явной и приводит к суицидальным попыткам. При депрессии добавляют трициклические антидепрессанты (неселективные ингибиторы МАО противопоказаны).
5) Дозозависимые побочные эффекты. Перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрации леводофы, на ранней стадии лечения не столь заметны, как следовало бы ожидать, исходя из ее быстрой элиминации. Видимо, это связано с накоплением и медленным высвобождением медиатора дофаминергическими нейронами. При длительном лечении такие перепады становятся выраженными. Для их уменьшения разработаны пролонгированные препараты леводофы, однако их эффективность оказалась средней. Поскольку при утреннем приеме эффект пролонгированного препарата наступает медленно, к нему можно добавить обычный препарат. Другой подход к коррекции подобных эффектов состоит в назначении низкобелковой диеты, при которой уменьшается конкуренция за системы переноса между леводофой, фенилаланином и тирозином, прежде всего на уровне гематоэнцефалического барьера. Содержание белка в диете снижают до 0,8 г/кг, при этом белковые продукты можно употреблять через равные интервалы в течение дня или преимущественно вечером. У пожилых суточный приход белка часто достаточно мал даже без специальных диет.
а) Гиперкинезы на высоте сывороточной концентрации леводофы могут возникать к концу первого года лечения при использовании больших доз. Со временем гиперкинезы становятся более грубыми, генерализованными и после 6 лет лечения наблюдаются почти у 75% больных. Такие гиперкинезы возникают через 20—90 мин после приема леводофы и клинически напоминают поздние нейролептические гиперкинезы, связанные с приемом нейролептиков. Обычно они проявляются хореей, хотя возможны также дистония, баллизм и миоклония. Гиперкинезы обычно проходят в течение нескольких суток при постепенном снижении дозы; одновременно уменьшаются и другие, менее неприятные побочные эффекты: сухость во рту, нечеткость зрения, ортостатическая гипотония. Витамин B6 снижает эффект леводофы, если одновременно не применяется ингибитор ДАЛА (см. гл. 14, п. XVIII.А.3.б.5), поэтому витамин B6 (и содержащие его поливитаминные препараты) назначают только в том случае, если больной получает карбидофу или бенсеразид.
б) Синдром истощения эффекта (гипокинезия, возникающая на спаде сывороточной концентрации) тоже становится более выраженной при продолжительном лечении. При ее появлении обычно переходят на более частый прием меньших доз.
в) Двухфазная реакция. Иногда кратковременные гиперкинезы возникают вскоре после приема первой утренней дозы, затем они проходят, а спустя 1—2 ч развиваются тяжелые дистонические спазмы, преимущественно в ногах. Эти спазмы часто уменьшаются после приема очередной дозы леводофы. Для лечения подобных состояний можно использовать баклофен (5—40 мг/сут). В дальнейшем нередко появляются акинетические пароксизмы.
г) Наиболее неприятны тошнота и рвота, которые иногда возникают, даже если препарат принимают в минимальной дозе во время или после еды. В таком случае можно использовать легкие противорвотные средства: триметобензамид (25 мг 3 раза в сутки), домперидон (10—20 мг за 30 мин до приема леводофы), а также M-холиноблокаторы и H1-блокаторы.
д) Яркие устрашающие сновидения обычно становятся менее выраженными, если препарат не принимают на ночь.
е) Тревожность, возбуждение, делирий, бред, зрительные галлюцинации и развернутые психотические реакции обычно регрессируют в течение суток после снижения дозы, однако изредка они сохраняются несколько недель. Возможны также эйфория, мания и гиперсексуальность.
ж) Другие побочные эффекты — приливы, ортостатическая гипотония, желудочковые экстрасистолы. При ортостатической гипотонии показаны возвышенное положение головы во время сна, бинтование ног, прием флудрокортизона (0,1—0,2 мг/сут). Изредка возникает артериальная гипертония. Возможны легкие преходящие нарушения функции печени и изменения крови. Следует избегать быстрой отмены леводофы, при которой могут возникать нарушения, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, кома).
6) Побочные эффекты, не зависящие от дозы
а) Акинетические пароксизмы («синдром включения-выключения») чаще наблюдаются при длительном лечении (при непрерывном приеме более 5 лет — примерно у 50% больных). Они проявляются внезапными непредсказуемыми приступами выраженной акинезии и падения мышечного тонуса, сопровождающимися чувством страха. Приступ длится от 30 мин до нескольких часов и заканчивается так же внезапно, как начинается. Дополнительный прием леводофы неэффективен. Механизм неясен. По некоторым данным, во время приступа, как и при синдроме истощения эффекта, обнаруживается низкий уровень леводофы в сыворотке; однако поддержание постоянного уровня леводофы в сыворотке с помощью в/в введения не всегда предупреждает акинетические пароксизмы. Недавно высказано предположение, что леводофа сама может подавлять двигательную активность. В то же время остается неясным, обусловлены ли акинетические пароксизмы этим тормозным действием леводофы, или же они связаны с накоплением функционально активных метаболитов дофамина, снижением депонирующей способности дофаминергических нейронов или колебаниями сродства рецепторов. Более частый прием леводофы (каждые 2 ч) сглаживает эти побочные эффекты; для этого таблетку леводофы/карбидофы можно разделить лезвием на четыре части. Есть данные об эффективности метилового эфира леводофы, однако пока он проходит испытания. Для предупреждения акинетических пароксизмов пытались делать перерывы в приеме леводофы сроком до 1 нед, однако они оказались малоэффективными. Первоначальная схема лечения леводофой, по-видимому, не влияет на вероятность развития акинетических пароксизмов и синдрома истощения эффекта, однако может играть роль в развитии гиперкинезов на высоте сывороточной концентрации.
б) Основной метод лечения акинетических пароксизмов — апоморфин п/к. За несколько суток до первого введения препарата для профилактики рвоты назначают домперидон. Обычно начинают с 1,5 мг апоморфина, затем дозу постепенно увеличивают до достижения эффекта либо до 4,5 мг. Эффект наступает в течение 10 мин и продолжается до 50 мин. Препарат уменьшает продолжительность пароксизмов, но не влияет на их частоту. Существуют формы апоморфина для приема под язык.
7) Противопоказания к леводофе относительно немногочисленны. Они включают закрытоугольную глаукому (большинство случаев глаукомы относится к открытоугольному варианту), меланому в анамнезе (в последнее время обоснованность этого противопоказания оспаривается), необходимость применения ингибиторов МАО. Особая осторожность необходима при нарушениях ритма сердца, недавнем инфаркте миокарда и при предстоящей хирургической операции.
б. Агонисты дофамина
1) Бромокриптин — стимулятор дофаминовых рецепторов, действующий преимущественно на D2-рецепторы. При перепадах двигательной активности его назначение позволяет уменьшить дозу леводофы на 30%. Бромокриптин действует на постсинаптические рецепторы и модулирует L-ДОФА-зависимое связывание дофамина с пресинаптическими рецепторами. Испытания показали, что эффективность бромокриптина в качестве средства для начальной терапии ниже, чем леводофы. Теоретически комбинация постсинаптического действия бромокриптина и пресинаптического действия леводофы должна приводить к усилению эффекта. Начальная доза бромокриптина — 2,5 мг/сут, затем ее медленно увеличивают в течение нескольких недель. Эффект развивается медленно, поэтому рекомендуется длительно (в течение нескольких месяцев) сохранять относительно низкую дозу (например, 12 мг/сут), прежде чем судить о ее эффективности. Максимальная доза — 30—50 мг/сут, обычно в 2—3 приема. Значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Большие дозы дают более выраженные побочные эффекты. Ранние побочные эффекты такие же, как у леводофы, но слабее; к ним относятся тошнота (ее можно уменьшить с помощью домперидона), рвота, ортостатическая гипотония. В то же время при длительной терапии возможны более опасные осложнения — в первую очередь, острое помрачение сознания со зрительными галлюцинациями, которое может сохраняться несколько недель после отмены препарата. Другие психические побочные эффекты — те же, что и при приеме больших доз леводофы. Отеки голени и эритромелалгия быстро проходят после отмены бромокриптина. Плевропульмональный фиброз (утолщение плевры, инфильтраты в легких и плевральный выпот) развивается редко.
2) Имеются аналоги алкалоидов спорыньи, по эффективности не уступающие бромокриптину. Проводятся широкие испытания перголида — стимулятора D1- и D2-рецепторов. Средняя эффективная доза составляет 2—4 мг/сут, но лечение обычно начинают с 0,1 мг/сут. По некоторым данным, при приеме перголида и других стимуляторов дофаминовых рецепторов акинетические пароксизмы менее выражены, однако нет достоверных данных об их длительном применении. Перголид чаще вызывает нарушения ритма сердца. Целесообразно комбинировать этот препарат с малыми дозами леводофы. Противопоказание к назначению перголида, а также других алкалоидов спорыньи — аллергия к ним. Побочные эффекты у перголида те же, что и у бромокриптина.
в. В настоящее время часто применяют комбинированную терапию — начинают с препаратов леводофы (например, леводофа/карбидофа, 100/25 мг 3 раза в сутки в течение 3 мес), затем добавляют малые дозы агонистов дофамина (например, бромокриптин, 2,5 мг/сут, затем на протяжении 3 мес дозу увеличивают до 2,5 мг 3 раза в сутки). Комбинированную терапию проводят для уменьшения побочных эффектов (в первую очередь, перепадов двигательной активности) и увеличения продолжительности жизни.
г. M-холиноблокаторы показаны в начальной стадии, если больного более всего беспокоит тремор. Однако в качестве основных средств они используются все реже.
1) Чаще всего применяют следующие препараты:
а) Профенамин, 10—20 мг 3 раза в сутки.
б) Бензатропин, 0,5—4 мг 2 раза в сутки.
в) Бипериден, 1—2 мг 3 раза в сутки.
г) Тригексифенидил, 1—5 мг 3 раза в сутки.
2) Максимальная доза зависит от выраженности побочных эффектов. Дозу увеличивают постепенно до максимальной переносимой. В частности, возможно увеличение дозы профенамина до 400 мг/сут.
3) Побочные эффекты. Сухость во рту, нарушение аккомодации, головокружение встречаются часто, но обычно переносятся хорошо. Более серьезны острое помрачение сознания, запоры, задержка мочи и обострение глаукомы. Возможны нарушения интеллекта; при снижении дозы они проходят, однако иногда — только через несколько недель. Резкая отмена M-холиноблокаторов может привести к обострению заболевания. При психических расстройствах, возникающих на фоне лечения, транквилизаторы не показаны. При запоре помогают мягкие слабительные. При спазме шейки мочевого пузыря у мужчин может потребоваться операция. При глаукоме M-холиноблокаторы можно использовать, если проводится ее лечение.
д. Амантадин и амфетамины оказывают антипаркинсоническое действие, способствуя высвобождению эндогенного дофамина из нервных окончаний в стриатуме.
1) Амантадин вначале назначают в дозе 100 мг/сут внутрь, затем ее постепенно увеличивают до 100 мг внутрь 3 раза в сутки. Эффект обычно непродолжителен, поэтому рекомендуют прерывистое применение препарата. Побочные эффекты — депрессия, сердечная недостаточность, отеки ног, мраморная кожа, задержка мочи, острое помрачение сознания, часто со зрительными галлюцинациями. Препарат выделяется в неизмененном виде с мочой. Эффект амантадина может быть связан и с его антихолинергическим действием.
2) Амфетамины ранее применяли при окулогирных кризах. Их использованию препятствуют побочные эффекты. Для облегчения симптомов, связанных с нарушением чувствительности, в частности покалывания, онемения, ощущения ползания мурашек, болей жгучего характера, а также головных болей применяют метилфенидат.
3) Апоморфин стимулирует D1- и D2-рецепторы, а также способствует высвобождению дофамина. Он вводится п/к при акинетических пароксизмах (больные могут вводить его самостоятельно); в качестве противорвотного средства вместе с ним назначают домперидон в дозе 10—80 мг/сут (см. гл. 15, п. IV.В.4.а.6.б). Апоморфин часто вызывает гиперкинезы.
е. Селегилин — ингибитор МАО B и обратного захвата дофамина. Он используется как дополнение к леводофе. Препарат обладает и многими другими эффектами. В частности, он может защищать нейроны от действия нейротоксинов, вызывающих свободнорадикальное окисление и тем самым, согласно одной из теорий, играющих важную роль в патогенезе болезни Паркинсона. Этот эффект селегилина связан с тем, что он блокирует образование нейротоксинов (см. рис. 15.3) и индуцирует супероксиддисмутазу и каталазу, способствующие элиминации свободных радикалов. Проведено кооперированное исследование комбинации селегилина с витамином E, который тоже нейтрализует свободные радикалы. Селегилин вначале назначают по 5 мг утром и на ночь в течение 1 нед, далее — 100 мкг/кг/сут. Препарат принимают во время еды. В дозе 30 мг/сут селегилин ингибирует не только МАО B, но и МАО A. В процессе метаболизма он превращается в амфетамин, что может частично объяснить появление эйфории. Роль селегилина в лечении болезни Паркинсона окончательно не определена. Вероятно, его можно рассматривать как средство, позволяющее снизить дозу леводофы и продлить ее действие при синдроме истощения эффекта. Селегилин нельзя сочетать с петидином, другими ингибиторами МАО и флуоксетином. К частым побочным эффектам относятся гиперкинезы, тошнота, головокружение и спутанность сознания.
ж. Пропранолол иногда применяется для уменьшения постурального тремора, часто наблюдаемого при болезни Паркинсона (дозы — см. гл. 15, п. V.В.3.в.1). Он бывает полезен также при болях, не связанных с дистонией.
з. Ботулотоксин A показан при эквиноварусной и клешневидной дистонии, если другие способы неэффективны (см. гл. 15, п. IV.З.1.б).
и. Хирургическое лечение
1) Вентролатеральная таламотомия применяется при грубом одностороннем треморе в отсутствие эффекта от медикаментозной терапии и в тех случаях, когда инвалидизация связана с двигательными, но не с интеллектуальными нарушениями. Двусторонняя таламотомия приводит к грубым расстройствам речи. Паллидотомия все шире применяется при гипокинезии и треморе. Хирургическое лечение, по некоторым данным, уменьшает вероятность развития в последующем гиперкинезов, связанных с терапией леводофой.
2) Трансплантация в базальные ядра катехоламинсодержащих тканей, полученных от взрослого человека или плода, привела в нескольких случаях к значительному улучшению. Проводятся кооперированные испытания этого метода. Для трансплантации использовали мозговое вещество надпочечников взрослого человека (с весьма ограниченным эффектом) и черную субстанцию плода. По имеющимся данным, эффект операции обычно трудно предсказать, и, скорее всего, этот метод будет применяться у весьма ограниченного числа больных.
к. Прочие методы лечения. Прямых доказательств эффективности немедикаментозных методов лечения недостаточно (исключение составляет социальная помощь, которая, несомненно, оказывает благотворное психологическое влияние). Тем не менее для всех пожилых больных целесообразна программа общей реабилитации. Логопедические методы обычно малоэффективны, однако иногда речь можно сделать более внятной с помощью внешних стимулов, например метронома. Некоторым показана трудотерапия. Больного можно обучить различного рода приемам, облегчающим начало движений и ходьбы.
5. Недвигательные симптомы. Помимо двигательных расстройств болезнь Паркинсона проявляется и множеством иных симптомов. Наиболее распространенные из них представлены в табл. 15.5.
6. Добросовестность выполнения назначений врача. При неэффективности медикаментозной терапии целесообразно госпитализировать больного и повторно провести лечение под строгим наблюдением. Иногда в таких случаях выявляется дегенеративное заболевание мозга, сопровождающееся паркинсонизмом (см. табл. 15.4).
Г. Болезнь Гентингтона (см. также гл. 3, п. III.А.4)
1. Общие сведения. Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся деменцией и двигательными нарушениями. В тех случаях, когда болезнь начинается в зрелом возрасте, она характеризуется симптомами гиперактивности дофаминергической системы. Главный из этих симптомов — хорея (быстрые, отрывистые движения, обычно конечностей, иногда напоминающие произвольные). Ей нередко сопутствует снижение мышечного тонуса. При болезни Гентингтона и других экстрапирамидных заболеваниях хорея часто сочетается с атетозом — медленными и плавными червеобразными движениями, которые меньше напоминают произвольные. Поскольку тяжелая хорея практически не отличима от атетоза, а морфологический субстрат, по-видимому, одинаков, их иногда рассматривают как единый гиперкинез (хореоатетоз). В детском возрасте болезнь Гентингтона может проявляться паркинсонизмом. Часто отмечается дизартрия. Бывает постуральный тремор. К основным проявлениям относят также прогрессирующие эмоциональные расстройства, изменения личности и деменцию. Нередко наблюдается депрессия; примерно 5% больных заканчивают жизнь самоубийством.
2. Дифференциальный диагноз. Общепринятых методов диагностики болезни Гентингтона на доклинической стадии пока нет, хотя и обнаружен лежащий в основе заболевания генетический дефект (повторяющаяся последовательность нуклеотидов в 4-й хромосоме; см. гл. 3, п. III.А.4). Сходный гиперкинез может возникать при других заболеваниях, поражающих базальные ядра: отравлении ртутью, ревматизме (хорея Сиденгама), инфекциях (дифтерии, коклюше, краснухе, прочих вирусных энцефалитах и др.), приеме пероральных контрацептивов, противосудорожных средств, лития, противорвотных средств, при беременности (редко), тиреотоксикозе, постгемиплегическом атетозе, синдроме Леша—Найхана, билирубиновой энцефалопатии, сенильной хорее и при других заболеваниях. Лечение во всех этих случаях такое же, как и при болезни Гентингтона.
3. Лечение (см. табл. 15.6). На ранней стадии используют средства, истощающие запасы дофамина или блокирующие дофаминовые рецепторы.
а. Галоперидол, 1—4 мг 4 раза в сутки. Возможны побочные эффекты, не связанные с влиянием на D2-рецепторы (и, соответственно, на двигательные системы): ортостатическая гипотония, антихолинергическое и седативное действие, злокачественный нейролептический синдром.
б. Хлорпромазин, по 50 мг 3 раза в сутки.
в. Тетрабеназин — см. гл. 15, п. IV.Б.3.г.2.а.
г. Резерпин, по 0,5 мг 4 раза в сутки (применяется при хорее Сиденгама).
д. Пропранолол в больших дозах используют для уменьшения постурального тремора.
Д. Дегенеративные заболевания мозга, сопровождающиеся паркинсонизмом, — см. табл. 15.4. Лечение симптоматическое.
Е. Заболевания, проявляющиеся паркинсонизмом и хореоатетозом, встречаются редко. На аутопсии обычно обнаруживается обширное поражение базальных ядер. Эти заболевания всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике у больных с паркинсонизмом или хореоатетозом. Лечение направлено как на основное заболевание, так и на двигательные расстройства. Однако при паркинсонизме, обусловленном поражением стриатума, леводофа обычно неэффективна, так как поврежден сам субстрат действия дофамина.
1. Болезнь Вильсона
а. Общие сведения. Болезнь Вильсона — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся преимущественно в возрасте от 10 до 40 лет и характеризующееся прогрессирующим поражением печени и нервной системы, образованием роговичных колец Кайзера—Флейшера, иногда нарушением функции почек. Неврологические расстройства встречаются в виде двух основных форм. При начале в молодом возрасте наблюдается быстрое прогрессирование с развитием атетоза, ригидности или дистонии; возможна также миоклония. Эта форма хуже поддается лечению. Если же болезнь начинается в зрелом возрасте, то обычно она протекает более доброкачественно, лучше поддается лечению и проявляется преимущественно тремором (постуральным и интенционным), дизартрией (спастического, атаксического или гипокинетического характера) и дисфагией. Астериксис (см. гл. 15, п. VI) обычно сопутствует нарастающей печеночной недостаточности.
б. Диагноз устанавливают при выявлении колец Кайзера—Флейшера с помощью щелевой лампы, нарушений функции печени и изменений метаболизма меди. Важный признак — сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенное выделение меди с мочой. Концентрация меди в СМЖ и выделение меди с мочой — хорошие показатели эффективности лечения. При биопсии печени можно обнаружить цирроз и повышенное содержание меди. Для выявления гетерозигот вводят в/в радиоактивную медь и затем в течение нескольких суток определяют ее выделение с калом. Проводят также биопсию печени: у гетерозигот содержание меди в печени умеренно повышено. На КТ головного мозга можно обнаружить зоны пониженной плотности в базальных ядрах, однако ее результаты не позволяют предсказать эффективность лечения.
в. Лечение
1) Пеницилламин (по 250 мг 3 раза в сутки между приемами пищи) в большинстве случаев замедляет прогрессирование заболевания с поздним началом, однако прием первых доз может вызывать обострение. Эффект может проявиться спустя несколько месяцев от начала лечения. Лечение продолжают пожизненно. Во время беременности дозу можно снизить. При отмене возможен летальный исход. Аллергические реакции наблюдаются у 30% больных. Побочные эффекты (тошнота и рвота, агевзия, сыпь, аденопатия, артралгия, лейкопения и тромбоцитопения) чаще возникают, если доза превышает 2 г/сут. При лечении препаратами, содержащими D- и L-изомер, возможны нефротический синдром и нейропатия зрительного нерва; последняя уменьшается под действием пиридоксина (100 мг/сут). При острой аллергической реакции показаны кортикостероиды. Агевзию можно уменьшить с помощью сульфата цинка. Недавно в качестве побочного эффекта описан синдром Гудпасчера. У животных пеницилламин оказывает тератогенное действие.
2) Диета с низким содержанием меди (менее 1,5 г/сут) снижает потребность в пеницилламине. К продуктам с высоким содержанием меди относятся печень, грибы, шоколад, а также креветки, омары, устрицы и пр.
3) Некоторые считают, что сульфат или ацетат цинка, снижающие всасывание меди, могут служить препаратами выбора и позволяют отсрочить назначение пеницилламина. Препараты цинка безвредны. Они могут использоваться в сочетании с пеницилламином и при его непереносимости. Препараты назначают по 25 мг (в пересчете на чистый цинк) каждые 4 ч между приемами пищи и перед сном.
4) Триентин (по 400—800 мг 3 раза в сутки перед едой) используют при непереносимости пеницилламина.
5) Тетратиомолибдат — новое многообещающее средство для лечения болезни Вильсона. В отличие от пеницилламина этот препарат не вызывает первоначального обострения.
6) Коррекция метаболического ацидоза улучшает неврологический статус при почечном канальцевом ацидозе.
7) Иногда прибегают к трансплантации печени.
8) Симптоматическая терапия двигательных расстройств изложена в гл. 15, п. IV.Г.3.
2. Обызвествление базальных ядер и зубчатого ядра нередко выявляется у пожилых и может быть одной из причин легких двигательных нарушений, часто встречающихся в этой возрастной группе. При выраженном обызвествлении бывают тяжелые прогрессирующие двигательные расстройства в виде паркинсонизма или хореоатетоза.
а. Дифференциальный диагноз основывается на данных анамнеза, осмотра и биохимических исследований (см. табл. 15.7).
б. Лечение. В случае гипокальциемии (при послеоперационном или идиопатическом гипопаратиреозе либо при псевдогипопаратиреозе) прогрессирование двигательных расстройств можно остановить, если нормализовать концентрацию кальция в крови с помощью витамина D (50 000—100 000 МЕ/сут) и препаратов кальция. Для предупреждения передозировки витамина D необходимо регулярное биохимическое исследование крови. Регресс двигательных нарушений наблюдается редко, за исключением, возможно, случаев идиопатического гипопаратиреоза. При стриопаллидодентатной псевдокальцификации (болезни Фара) биохимические показатели крови остаются в пределах нормы; лечения нет. Реже обызвествление возникает при гиперпаратиреозе и псевдопсевдогипопаратиреозе (нормокальциемическом псевдогипопаратиреозе).
3. При болезни Галлервордена—Шпатца в бледном шаре и сетчатой части черной субстанции откладываются железосодержащие пигменты. Заболевание проявляется в детском возрасте прогрессирующим паркинсонизмом или хореоатетозом, реже другими двигательными расстройствами. Средства, образующие с железом хелаты, не уменьшают пигментные отложения. Лечение двигательных расстройств — см. гл. 15, п. IV.Г.3.
4. Атаксия-телеангиэктазия — редкое наследственное заболевание, проявляющееся иммунодефицитом и различными гиперкинезами. Важный признак — нарушения горизонтального взора и конъюнктивальные телеангиэктазии. Болезнь может встречаться и у взрослых, в этом случае она не сопровождается иммунодефицитом и более вариабельна. Столь же редко встречается еще одно заболевание, проявляющееся преимущественно гиперкинезами, — комплекс акантоцитоз—хорея.
5. Реже паркинсонизм или гиперкинезы возникают при инфекционных заболеваниях (энцефалиты, СПИД, сифилис), иммунологических нарушениях (в частности, при СКВ), черепно-мозговой травме с субдуральной гематомой.
Ж. Гемибаллизм (резкие бросковые вращательные движения) развивается, как правило, при поражении субталамической области, чаще всего при кровоизлиянии. Даже без лечения симптомы в большинстве случаев значительно уменьшаются в течение нескольких недель. При выраженном гиперкинезе в острой стадии вначале обычно назначают резерпин или тетрабеназин, в последующем — фенотиазины или галоперидол. Наиболее эффективный метод лечения тяжелого хронического гемибаллизма — вентролатеральная таламотомия.
З. Идиопатические гиперкинезы образуют единую группу двигательных расстройств, которую для удобства подразделяют на генерализованные и сегментарные формы. Генерализованные формы встречаются в 10 раз чаще, их распространенность достигает 30:100 000. Типичный генерализованный идиопатический гиперкинез — торсионная дистония, сюда же относятся и вторичные гиперкинезы, связанные с энцефалитами, черепно-мозговой травмой, отравлениями (например, марганцем). К сегментарным расстройствам относят спастическую кривошею, писчий спазм, лицевой спазм Мейжа, блефароспазм.
1. Лечение
а. Медикаментозное лечение идиопатических гиперкинезов, как генерализованных, так и сегментарных, обычно малоэффективно. В первую очередь используют M-холиноблокаторы (особенно высокие дозы профенамина), а при их неэффективности — диазепам, галоперидол, тетрабеназин или литий.
б. Ботулотоксин A блокирует выделение ацетилхолина из нервных окончаний, что приводит к обратимому парезу мышц. Его применяют при сегментарных гиперкинезах; лечение должно проводиться врачом, хорошо знакомым с этим методом. При блефароспазме, спастической кривошее, лицевом гемиспазме и спастической дисфонии его эффективность достигает 90%. При лицевом гемиспазме ботулотоксин в скуловую мышцу не вводят, так как ее парез причиняет чрезмерные неудобства. Ботулотоксин показан также при тризме, при выраженной спастичности, когда она преобладает над парезом (при черепно-мозговой травме, инсультах, рассеянном склерозе). У больных с апраксией открывания глаз, а также при профессиональных судорогах, например при писчем спазме, эффект хуже. Ботулотоксин вводят только в те мышцы, которые вовлечены в гиперкинез и в минимальных дозах с тем, чтобы добиться уменьшения гиперкинеза, максимально сохранив мышечную силу; для этого введение проводят под контролем ЭМГ. Эффект может проявиться спустя несколько суток, а спустя примерно 3 мес он, как правило, исчезает, в связи с чем необходимы повторные инъекции.
Активность препаратов различного производства неодинакова. Токсин, используемый в США, примерно в 5 раз активнее токсина, производимого в Великобритании. Дозы варьируют от 2 ед (при введении в мелкие мышцы кисти и гортани) до 150 ед (при инъекции в крупные мышцы, например в заднюю большеберцовую). При блефароспазме обычно вводят 20 ед. При неэффективности проводят повторное введение. Отдаленная неэффективность может быть обусловлена образованием антител. В этом случае показан ботулотоксин. Иногда после введения ботулотоксина спазм не проходит, несмотря на развитие мышечной слабости. Относительные противопоказания: миастения, лечение аминогликозидами.
в. У части больных наблюдается положительный эффект при ношении плотной обтягивающей одежды.
г. В некоторых исследованиях получен эффект при электростимуляции спинного мозга.
2. Отдельные виды идиопатических гиперкинезов
а. Торсионная дистония — наследственное прогрессирующее заболевание, чаще всего наблюдающееся в еврейских семьях. Лечение, как правило, малоэффективно, однако иногда помогает леводофа. У отдельных больных эффективна вентролатеральная таламотомия. Иногда полезны ортопедические устройства.
б. Спастическая кривошея — идиопатическая сегментарная дистония, вовлекающая мышцы шеи. Заболевание обычно носит спорадический характер, однако описаны и семейные случаи. Морфологический субстрат не известен. Патологические движения могут быть быстрыми и повторяющимися или постоянными тоническими. При неэффективности медикаментозной терапии используют различные методики обусловливания, в частности сенсорную и позиционную обратную связь. Больной часто находит движения или позы, облегчающие гиперкинез (компенсаторные приемы). В прошлом применялись хирургические методы: перерезка спинномозгового корешка добавочного нерва или интрадуральная перерезка передних корешков C1—C3. Частичные спонтанные ремиссии за 3 года наблюдаются примерно у 30% больных.
в. Иногда локальные дистонии возникают после легких травм. Их патогенез неизвестен.
г. Пароксизмальный хореоатетоз и пароксизмальная дистония — редкие клинические синдромы, которые могут быть наследственными или приобретенными.
1) Клинические проявления у членов одной семьи весьма вариабельны. Приступы могут вызываться испугом или движением. Хореоатетоз обычно асимметричен и продолжается, как правило, несколько секунд или минут. При приступах, вызываемых движениями (кинезогенных), помогают карбамазепин и фенитоин.
2) Пароксизмальная некинезогенная дистония провоцируется приемом алкоголя, эмоциональными реакциями или утомлением, она может продолжаться часами. Эффективен клоназепам. Иногда в дальнейшем развивается болезнь Паркинсона.
И. Тики
1. Общие сведения. Тики — это быстрые, координированные, стереотипные движения. Этим они отличаются от хаотичных и нерегулярных хореических движений, часто напоминающих произвольные. Тики подразделяют на простые и сложные, острые, подострые и хронические.
а. Тики встречаются у 5% детей, у большинства они исчезают в подростковом возрасте.
б. Наиболее выраженные тики наблюдаются при синдроме множественных хронических тиков (синдром Жиль де ла Туретта). При этом заболевании тики впервые появляются в возрасте 2—13 лет, затем они могут периодически усиливаться. Чаще болеют мальчики. Характерны непроизвольное похрюкивание, свист, кашель, возможна эхолалия. Примерно в половине случаев отмечается непроизвольное выкрикивание бранных слов (копролалия). На ранней стадии тики могут быть подавлены усилием воли.
2. Лечение
а. Галоперидол — препарат выбора, однако он часто вызывает побочные эффекты. Начальная доза — 0,5 мг/сут в 3 приема, максимальная доза ограничена побочными эффектами (сонливость, артериальная гипотония, паркинсонизм) и обычно колеблется от 8 до 16 мг/сут в 4 приема. Изредка развивается лейкопения.
б. Пимозид — блокатор дофаминовых рецепторов, близкий к галоперидолу. Иногда он помогает при неэффективности галоперидола. Начальная доза 1—2 мг/сут внутрь, затем ее постепенно увеличивают до 7—16 мг/сут.
в. Клонидин (стимулятор альфа2-адренорецепторов) эффективен примерно у 50% больных с рецидивом тиков на фоне приема галоперидола. Начинают с 0,1 мг/сут, затем дозу постепенно повышают до 2 мг/сут. Максимальное улучшение может проявиться лишь спустя 6 мес. Клонидин лучше действует на психические расстройства, чем на тики. Основные побочные эффекты — сонливость, утомляемость, ортостатическая гипотония. Препарат нельзя отменять быстро из-за опасности рикошетной артериальной гипертонии.
г. Тетрабеназин, по некоторым данным, эффективен у молодых.
д. Применяются также антагонисты кальция (нифедипин, флунаризин и верапамил).
е. Ботулотоксин A — см. гл. 15, п. IV.З.1.б.
V. Тремор
А. Общие сведения. Тремор — это непроизвольные, ритмичные, повторяющиеся колебания одной из частей тела относительно фиксированной точки.
Б. Классификация (см. табл. 15.8). Тремор можно классифицировать в соответствии с локализацией, частотой, амплитудой, связью с произвольными движениями. Выделяют тремор покоя, тремор при длительном пребывании в определенной позе (постуральный тремор) и интенционный тремор.
В. Постуральный тремор
1. Общие сведения. Это наиболее частый вид тремора. Для него характерны высокая частота (7—12 с–1) и низкая амплитуда. Тремор может быть асимметричным. В определенных условиях постуральный тремор может возникать и у здоровых, в частности при движениях, требующих высокой точности или очень больших усилий (физиологический тремор). Тремор увеличивается при утомлении, тревожности, общей слабости, гиперкапнии, после отмены ряда препаратов, а также при некоторых метаболических и эндокринных заболеваниях (гипогликемии, уремии, тяжелом поражении печени, тиреотоксикозе, отравлении солями тяжелых металлов). Физиологический тремор усиливают катехоламины (в том числе амфетамины), теофиллин, кофеин, литий, трициклические антидепрессанты, кортикостероиды, нейролептики и вальпроевая кислота. Тремор может иметь семейный характер. Тремор, появляющийся в старческом возрасте, называется сенильным тремором. Если причину тремора выявить не удается, его обозначают как эссенциальный тремор. Диагноз эссенциального тремора не исключает развития в последующем болезни Паркинсона.
2. Патогенез. Морфологический субстрат большинства видов тремора неизвестен. При физиологическом треморе и треморе, вызванном тиреотоксикозом, определяющее значение, по-видимому, имеют периферические механизмы. При эссенциальном, семейном и сенильном треморе важную роль, кроме того, играют центральные механизмы. При ЭМГ постуральный тремор обычно проявляется синхронными сокращениями агонистов и антагонистов, однако иногда они бывают альтернирующими, как при болезни Паркинсона.
3. Лечение
а. Транквилизаторы эффективны, если тремор вызван тревожностью. Обычно назначают диазепам по 6—15 мг/сут в несколько приемов.
б. Однократный прием алкоголя снижает постуральный тремор, этот эффект наступает через 10 мин и продолжается 3—4 ч.
в. Бета-адреноблокаторы
1) Пропранолол назначают по 40—240 мг/сут в несколько приемов. Эффект обычно наступает через 48 ч лечения. Начальная доза — 20 мг 2 раза в сутки. Препарат в значительной степени элиминируется при первом прохождении через печень. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме и инсулинозависимом сахарном диабете; кроме того, он может усугублять сердечную недостаточность, АВ-блокаду, брадикардию. Возможны также артериальная гипотония, тошнота, понос, бессонница, галлюцинации.
2) При бронхиальной астме предпочтительнее (хотя и менее эффективен) кардиоселективный бета-адреноблокатор метопролол. Начальная доза — 50 мг 2 раза в сутки, затем ее постепенно увеличивают до 100 мг 2 раза в сутки.
3) Если больному трудно принимать препарат несколько раз в день, можно использовать неселективный бета-адреноблокатор надолол. Поскольку надолол обладает длительным действием, его можно принимать по 40—80 мг всего один раз в сутки. Однако, будучи водорастворимым, он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. В то же время иногда надолол уменьшает постуральный тремор, что указывает на важную роль периферических эффектов в механизме действия бета-адреноблокаторов.
г. Примидон (25—500 мг/сут внутрь в несколько приемов) тоже способствует уменьшению постурального тремора. Некоторые считают его препаратом выбора при данном виде тремора. Механизм действия неизвестен. Возможны тяжелые токсические эффекты. Во избежание рвоты и атаксии дозу повышают очень медленно.
д. Глутетимид (250—1000 мг/сут).
е. Ботулотоксин A (см. гл. 15, п. IV.З.1.б) используют для лечения эссенциального тремора конечностей или головы при неэффективности других методов.
ж. Вентролатеральная таламотомия эффективна при тяжелом постуральном треморе, а также при врожденном рубральном или мозжечковом интенционном треморе конечностей, но не помогает при треморе головы.
Г. Ортостатический тремор — необычный вариант тремора, который проявляется шаткостью при стоянии, исчезающей при ходьбе. При неврологическом обследовании существенных отклонений обычно нет. Тем не менее при нагрузке можно с помощью ЭМГ выявить быстрый (до 16 с–1) тремор ног, вызываемый синхронными или реже альтернирующими мышечными сокращениями. Эффективны низкие дозы клоназепама (0,5—1 мг/сут).
VI. Астериксис можно рассматривать как вариант тремора, который проявляется неритмичным и обычно медленным сгибанием и разгибанием конечностей. Данные ЭМГ показывают, что он обусловлен временным падением тонуса мышц вытянутой конечности. Морфологический субстрат не определен, известно лишь, что астериксис может наблюдаться при очаговых поражениях мозга сосудистого генеза. Чаще он возникает при метаболических нарушениях (поражении почек, легких, печени), при болезни Вильсона, а также при использовании некоторых препаратов, в том числе метоклопрамида и противосудорожных средств. Лечение астериксиса сводится к терапии основного заболевания.
VII. Миоклония
А. Общие сведения. Миоклония — это быстрые, неритмичные подергивания. Широко известный пример — «ночные вздрагивания», возникающие при засыпании. Морфологический субстрат миоклонии неизвестен, однако полагают, что она обусловлена дисфункцией моноаминергических нейронов ядер шва. Нередко миоклония сопровождается медленными эпилептиформными волнами на ЭЭГ. После миоклонии развивается преходящее торможение нормальных постуральных механизмов. По данным ЭМГ, миоклония характеризуется внезапными быстрыми мышечными сокращениями, сходными с нормальными, но обычно более короткими. Миоклония может возникать при токсоплазмозе, нейробластоме, отравлении таллием, уремии, печеночной энцефалопатии, лекарственной интоксикации (имипрамином, пенициллинами, леводофой, ингибиторами МАО, пиперазинами). Миоклоническая эпилепсия рассмотрена в гл. 6, п. V.Г. Часто миоклония связана с определенными раздражителями или действиями. Например, для гипоксического поражения мозга характерна интенционная миоклония — отрывистые, резкие мышечные сокращения, возникающие при приближении к цели.
Б. Лечение. Если миоклония не обусловлена каким-либо излечимым заболеванием, то терапия обычно безуспешна. Некоторый эффект иногда дают перечисленные ниже препараты:
1. Клоназепам (1,5 мг/сут с последующим увеличением в течение 4 нед до 7—12 мг/сут в несколько приемов).
2. Вальпроевая кислота при постгипоксической миоклонии (дозу постепенно увеличивают до 1600 мг/сут).
3. Пирацетам (18—24 г/сут) как дополнительное средство.
4. Окситриптан (150—1600 мг/сут внутрь 2—4 раза в сутки) при постгипоксической миоклонии. Он применяется как отдельно, так и в сочетании с карбидофой. Обычно начинают со 100 мг окситриптана и 25 мг карбидофы, затем дозу через день увеличивают до максимальной переносимой (обычно до 3 г/сут). Часто возникают желудочно-кишечные нарушения, однако их можно устранить с помощью противорвотных средств. При применении высоких доз возможны эйфория и мания. Описаны случаи развития при лечении окситриптаном заболевания, напоминающего склеродермию.
5. Тетрабеназин при спинальной миоклонии.
VIII. Синдром беспокойных ног характеризуется необычными ощущениями в мышцах и костях голеней и стоп, которые возникают в покое, чаще ночью, и исчезают при движении. Причину в большинстве случаев установить не удается, в то же время синдром встречается при хронической почечной недостаточности. Синдром беспокойных ног нередко сочетается с периодическими движениями во сне. Оба этих состояния, вызывающих нарушение сна, лечатся одинаково. Обычно используют противосудорожные средства (клоназепам и карбамазепин), дофаминергические препараты (леводофу и бромокриптин), клонидин и наркотические анальгетики (см. гл. 16, п. XVIII.З).
Литература
1. Fetal-tissue transplants in Parkinson's disease (editorial). N. Engl. J. Med. 327 (22): 1589, 1992.
2. Hoehn, M. M., and Yahr, M. D. Parkinsonism: Onset, progression, and mortality. Neurology 17:427, 1967.
3. Jankovic, J., and Tolosa, E. (eds). Parkinson's Disease and Movement Disorders (2nd ed.). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993.
4. Penn, R. D. Medical and surgical treatment of spasticity. Neurosurg. Clin. North Am. 1 (3):719, 1990.
5. Weiner, W. J., and Singer, C. Parkinson's disease and nonpharmacologic treatment programs. J. Am. Geriatr. Soc. 37:359, 1989.
6. The Parkinsonian Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 328:178, 1993.
