Глава 8. Инфекционные заболевания (пп. I и II)

С. Сагар, Д. Мак-Гир

I. Бактериальный менингит

А. Диагностика

1. Показания к люмбальной пункции

а. Исследование СМЖ — единственный способ, позволяющий подтвердить диагноз менингита и определить возбудителя. Без лечения бактериальный менингит практически всегда приводит к смерти в течение нескольких часов или суток. Антибактериальную терапию необходимо начинать как можно скорее, и поэтому исследование СМЖ при подозрении на менингит проводят незамедлительно.

б. При выборе антибиотика нельзя ориентироваться только на результаты бактериологического исследования крови или материала, полученного из параменингеальных очагов инфекции. К тому же более чем в 25% случаев высеять какой-либо микроорганизм из крови не удается.

в. Пробы для бактериологического исследования обычно берут до первого введения антибиотиков. Однако нередко удается высеять бактерии из СМЖ на протяжении 4 ч антибиотикотерапии, а бактериальные антигены могут выявляться в ней на протяжении нескольких суток от начала лечения. В случаях, когда люмбальная пункция задерживается из-за необходимости предварительно провести КТ или МРТ, антибактериальную терапию начинают немедленно. Во всех других ситуациях перед началом лечения проводят люмбальную пункцию, а также получают материал для исследования из всех возможных очагов инфекции.

г. Осложнения и противопоказания. Повышение ВЧД при бактериальном менингите наблюдается почти всегда и не может служить противопоказанием к люмбальной пункции. Однако при внутричерепных объемных образованиях извлечение СМЖ во время пункции и ее длительное истечение через образующийся дефект твердой мозговой оболочки может привести к образованию градиента давления между супра- и инфратенториальным пространствами, что может спровоцировать вклинение. В то же время несвоевременная диагностика бактериального менингита опаснее, чем возможные последствия люмбальной пункции, и поэтому в каждом случае нужно тщательно взвешивать пользу и риск этой процедуры.

1) Люмбальная пункция особенно опасна при внутричерепных объемных образованиях (опухоль, абсцесс, гематома).

2) Отек диска зрительного нерва или кровоизлияния в сетчатку при неосложненном бактериальном менингите встречаются редко; если же они имеются, то перед люмбальной пункцией проводят КТ.

3) Возникновение менингита на фоне прогрессирующей очаговой неврологической симптоматики свидетельствует об абсцессе, опухоли, о субдуральном выпоте или иных объемных образованиях. В этом случае перед люмбальной пункцией также проводят КТ.

4) При осложнениях бактериального менингита (тромбозе поверхностных вен головного мозга с развитием венозного инфаркта, тромбозе церебральных артерий, субдуральной эмпиеме, субдуральном выпоте, ДВС-синдроме с геморрагическими проявлениями) риск люмбальной пункции увеличивается, однако эти осложнения обычно развиваются на поздних стадиях заболевания.

5) Противопоказанием к люмбальной пункции является инфекционное поражение кожи или мягких тканей в области, через которую предполагается проводить пункцию.

6) При появлении признаков вклинения — таких, как феномен Кушинга (сочетание артериальной гипертонии и брадикардии), нарушения зрачковых реакций, новые очаговые неврологические симптомы, быстро нарастающее угнетение сознания, перед люмбальной пункцией проводят КТ или МРТ. Люмбальная пункция абсолютно противопоказана при смещении срединных структур мозга, блокаде ликворопроводящих путей и признаках вклинения.

7) Эпилептические припадки, поражения черепных нервов, очаговые неврологические симптомы, атаксия и угнетение сознания могут наблюдаться на ранних стадиях бактериального менингита даже в отсутствие внутричерепных объемных образований. Эти симптомы еще не свидетельствуют о повышенном риске люмбальной пункции, но служат показанием к предварительному проведению КТ или МРТ.

д. Если люмбальная пункция противопоказана

1) Она может быть отложена до экстренной КТ или МРТ, подтверждающей или исключающей внутричерепное объемное образование. Однако антибиотикотерапия в этом случае, как указывалось в гл. 8, п. I.А.1.в, должна быть начата немедленно.

2) СМЖ можно получить с помощью пункции желудочков: у грудных детей — через открытый родничок, а у более старших детей и взрослых — через трепанационное отверстие. Поскольку эта процедура сопряжена с высоким риском, ее должен выполнять нейрохирург. Кроме того, следует учитывать, что желудочковая жидкость отличается по составу от субарахноидальной. Иногда при менингите жидкость в желудочках мозга оказывается стерильной.

3) В редких случаях (как правило, у детей), когда клинические признаки однозначно свидетельствуют о бактериальном менингите, косвенные признаки позволяют с высокой вероятностью судить о природе возбудителя и имеется высокий риск вклинения, лечение антибиотиками может быть начато без исследования СМЖ. При этом проводят бактериологическое исследование крови, начинают антибактериальную и противоотечную терапию. Люмбальную пункцию проводят через 8—24 ч, когда ее риск снижается, но признаки гнойного воспаления в СМЖ еще могут сохраняться. Однако если антибиотик выбран правильно, то высеять возбудителя из СМЖ обычно не удается.

2. Методика люмбальной пункции

а. Подготовка больного

1) За 15 мин до люмбальной пункции следует взять кровь на глюкозу.

2) Необходимо успокоить больного, подробно объяснив ему сущность процедуры и подробно комментируя ее проведение.

3) Перед люмбальной пункцией рекомендуется обеспечить венозный доступ. Это позволяет проводить инфузию осмотических средств, а после взятия пробы СМЖ сразу же начать антибиотикотерапию.

4) Положение больного

а) Больного по возможности укладывают набок с согнутыми в тазобедренных и коленных суставах ногами. Пока идут приготовления, он может лежать спокойно, и только когда врач готов к введению иглы, его бедра и спину максимально сгибают. У маленьких детей сгибать шею надо особенно осторожно, так как у них можно легко вызвать обструкцию дыхательных путей. Опасность дыхательных осложнений особенно велика у детей с цианотическими пороками сердца.

б) На уровне линии, соединяющей гребни подвздошных костей, пальпаторно определяют промежуток L3—L4. Необходимо учитывать возможность сколиоза или других аномалий позвоночника.

в) Если в положении на боку пункция невозможна, то ее проводят сидя. Больной сидит, наклонившись вперед и опираясь на стол. Линия позвоночника должна быть прямой. Поскольку в таком положении точно измерить давление СМЖ невозможно, его определяют, осторожно уложив больного после прокола твердой мозговой оболочки набок.

5) Обработка кожи

а) Кожу спины обрабатывают ватным тампоном с йодом, начиная с места предполагаемой пункции и далее в виде расходящихся кругов. Обработку йодом повторяют 2—3 раза. Затем кожу трижды протирают спиртом, чтобы полностью удалить йод.

б) Чтобы избежать попадания йода в субарахноидальное пространство, перед пункцией меняют перчатки.

в) Область пункции обкладывают стерильным бельем.

б. Пункция

1) Пункцию не начинают, пока не будут готовы все необходимые инструменты (игла для люмбальной пункции 20 G, манометр с запорным краном, установленным в закрытое положение, 3—4 стерильных пробирки с пробками).

2) Проводят анестезию места пункции лидокаином или прокаином. Сначала путем медленной внутрикожной инъекции 0,1—0,2 мл анестетика формируют «лимонную корочку». Затем 0,2—0,5 мл анестетика вводят в более глубокие слои кожи. Вводить раствор в мышцы не имеет смысла, поскольку эта инъекция более болезненна, чем сама люмбальная пункция.

3) В центре «лимонной корочки» кожу прокалывают иглой с вставленным мандреном. Иглу направляют вверх под углом 10—15° к длинной оси позвоночника (по направлению к пупку) и держат срезом вверх, чтобы раздвигать, а не разрезать продольные волокна твердой мозговой оболочки. Иглу вводят медленно, но не останавливаясь. При проколе твердой мозговой оболочки возникает ощущение «проваливания» иглы. Мандрен извлекают и смотрят, не появилась ли СМЖ. Если СМЖ из иглы не поступает, то иглу продолжают продвигать, извлекая мандрен каждые 2—3 мм, до появления СМЖ. После этого иглу вводят еще на 1—2 мм и поворачивают срезом вниз. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не провести иглу слишком далеко и не проколоть переднее венозное сплетение позвоночного канала (самое частое осложнение люмбальной пункции).

4) Если не удается получить СМЖ в промежутке L3—L4, то можно попытаться сделать пункцию между L2 и L3 или между L4 и L5. После повторных люмбальных пункций давление в результате длительной ликвореи может настолько снизиться, что СМЖ перестанет вытекать через иглу. В этом случае шею больного разгибают.

5) Извлекая мандрен, надо быть готовым сразу же при появлении СМЖ прикрепить к игле запорное устройство и манометр, чтобы избежать потери СМЖ и точнее определить ее давление.

в. Сбор СМЖ

1) Давление измеряют по высоте столба СМЖ в манометре. Доказательством того, что игла находится в субарахноидальном пространстве, служат дыхательные колебания столба СМЖ. При измерении давления СМЖ больного просят максимально расслабиться и выпрямить ноги.

2) СМЖ собирают не менее чем в 3 стерильные пробирки. Рекомендуется следующая схема:

а) В пробирку №1: 2 мл для измерения концентрации белка и глюкозы. Содержимое пробирки центрифугируют, а осадок подвергают микроскопическому исследованию.

б) В пробирку №2: 1—2 мл для бактериологического исследования.

в) В пробирку №3: 2 мл (1 мл для определения клеточного состава, 1 мл для серологического исследования).

3) При высоком давлении СМЖ попытки снизить вероятность вклинения, уменьшая объем собираемой жидкости, мало оправданы, так как гораздо опаснее истечение СМЖ через пункционный дефект твердой мозговой оболочки.

4) При бактериальном менингите давление СМЖ почти всегда повышено. Поэтому после люмбальной пункции за больным постоянно наблюдают (осмотр проводят не реже чем каждые 15 мин на протяжении первых 4 ч). Если неврологический статус ухудшается, начинают введение осмотических средств.

5) При высоком риске вклинения или при ухудшении состояния больного во время пункции в иглу вставляют мандрен, а саму иглу оставляют на месте. Затем в/в вводят маннитол (1—1,5 г/кг в течение 20—30 мин) и высокие дозы кортикостероидов (10 мг дексаметазона в/в струйно). После введения маннитола пункционную иглу удаляют.

г. Извлечение иглы. Описаны случаи защемления спинномозговых корешков при вставлении мандрена с последующим их отрывом при извлечении иглы. Поэтому иглу рекомендуется извлекать без мандрена.

д. Исследование СМЖ

1) Состав СМЖ (см. табл. 8.1). При бактериальном менингите в СМЖ имеются признаки гнойного воспаления: цитоз (преимущественно за счет нейтрофилов), сниженная концентрация глюкозы (< 40 мг%), увеличенная концентрация белка (> 50 мг%). Однако возможна и атипичная картина:

а) Если начата антибактериальная терапия.

б) На ранней стадии тяжелой инфекции, особенно вызываемой Streptococcus pneumoniae (низкое содержание нейтрофилов).

в) При выраженной лейкопении или иммунодефиците.

г) Если возбудителем являются бактерии, вызывающие преимущественно лимфоцитарную реакцию СМЖ (например, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans).

2) Микроскопическое исследование осадка, получаемого при центрифугировании свежей СМЖ.

а) Окрашивание по Граму.

б) Окрашивание на кислотоустойчивые бактерии. Вероятность положительного результата тем выше, чем больший объем материала исследуется. Для этого осадок СМЖ концентрируют, последовательно высушивая 4—5 капель осадка на одном участке предметного стекла.

в) Для выявления криптококков лучше начинать с окрашивания по Граму, при котором грибы выглядят как большие грамположительные кокки. Если же грибы обнаружены, то для идентификации капсулы криптококков можно использовать контрастирование тушью. Наиболее чувствительный метод диагностики криптококкового менингита — определение в СМЖ титра антител к криптококковому антигену с помощью латекс-агглютинации.

г) Для выявления грибов и амеб исследуют влажный мазок.

д) Исследование нейтрофилов в поляризованном свете позволяет выявить фрагменты кератина — признак вторичного химического менингита, вызванного проникновением в СМЖ содержимого дермоидных кист или краниофарингиомы.

3) Бактериологическое исследование

а) Стандартные среды для бактерий. Посев СМЖ на кровяной или шоколадный агар (в чашку Петри или скошенный агар) либо в мясной бульон осуществляют как можно быстрее после взятия пробы.

б) По показаниям СМЖ культивируют также на средах для микобактерий, грибов и амеб.

4) Специальные исследования

а) Менингит, вызванный Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae, можно быстро диагностировать даже в отсутствие грамположительных бактерий — по наличию в СМЖ специфических бактериальных антигенов. Чтобы ускорить диагностику, вместо встречного иммуноэлектрофореза применяют латекс-агглютинацию и коагглютинационные пробы.

б) Серологические реакции на сифилис. В первую очередь проводят серологические реакции с кровью. Серологические реакции с СМЖ проводят либо при положительных результатах серологических реакций с кровью, либо при клинических признаках нейросифилиса.

в) Вирусологическое исследование и определение титров противовирусных антител осуществляют по клиническим показаниям.

г) Иммунологические пробы для выявления грибковых антигенов. Латекс-агглютинация — более чувствительный метод диагностики криптококкового менингита, чем окрашивание по Граму или контрастирование тушью. При подозрении на кокцидиоидоз или гистоплазмоз в специализированных лабораториях проводят реакцию связывания комплемента.

3. Дополнительные исследования

а. При подозрении на бактериальный менингит необходимо обратить внимание на факторы, которые могут способствовать его возникновению:

1) Недавняя черепно-мозговая травма с переломом черепа (прежде всего основания черепа), открывающая микробам доступ в полость черепа.

2) Ликворный свищ, обычно вызванный повреждением решетчатой пластинки при черепно-мозговой травме.

3) Недавняя внутричерепная операция.

4) Менингомиелоцеле.

5) Иммунодефициты различной этиологии. Больные с недостаточностью клеточного иммунитета, в том числе после трансплантации органов, особенно чувствительны к таким внутриклеточным возбудителям, как Listeria spp. При недостаточности гуморального иммунитета и после спленэктомии высок риск инфицирования инкапсулированными бактериями. При нейтропении особо опасны Pseudomonas aeruginosa и энтеробактерии.

6) Параменингеальные очаги инфекции: синусит, отит (обычно хронический), мастоидит, остеомиелит костей черепа, абсцесс мозга, нагноившийся эпителиальный копчиковый ход.

7) Септические очаги, особенно инфекционный эндокардит.

б. Лабораторные и инструментальные исследования

1) Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.

2) Исследование мазков крови.

3) Биохимические исследования: АМК и креатинин крови, глюкоза плазмы, электролиты крови.

4) Общий анализ мочи.

5) Исходная СКФ (при применении нефротоксических препаратов).

6) Рентгенография грудной клетки.

7) КТ или МРТ для выявления параменингеальных очагов инфекции.

8) Бактериологическое исследование крови, мочи и отделяемого носоглотки.

в. Специальные исследования

1) При подозрении на ликворный свищ и при рецидивирующем менингите неясного генеза в субарахноидальное пространство вводят препарат, меченный радиоактивным изотопом, или краситель. В носовую полость или наружные слуховые проходы помещают тампоны, которые спустя некоторое время извлекают, чтобы подтвердить истечение СМЖ из уха. Глюкозооксидазный тест не позволяет выявить ликворный свищ.

2) При менингите у новорожденного мать обследуют на предмет возможных источников перинатальной инфекции — амнионита, эндометрита, инфекций мочеполового тракта и бактериемии. Выявление у матери возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам помогают в выборе терапии у новорожденных.

Б. Общие лечебные мероприятия

1. Лечение и профилактика осложнений

а. Шок

1) Лечение септического шока состоит во введении жидкостей и сосудосуживающих средств.

2) Шок, обусловленный острой надпочечниковой недостаточностью в результате кровоизлияния в надпочечники (синдром Уотерхауса—Фридериксена), — редкое осложнение менингококкового менингита. Он обычно сочетается с тяжелым геморрагическим синдромом и менингококковым сепсисом. При развитии шока у больных с бактериальным менингитом показана экстренная терапия кортикостероидами в замещающих дозах вплоть до стабилизации состояния и более подробного исследования.

3) Септический шок может сопровождаться ДВС-синдромом. Согласно недавно проведенному исследованию, ДВС-синдром осложняет бактериальный менингит примерно в 8% случаев, чаще всего на первой неделе заболевания.

4) РДСВ обусловлен микроциркуляторными нарушениями. Он сопровождается тяжелой гипоксемией и не поддающимся лечению отеком легких. РДСВ наблюдается примерно у 3,5% больных бактериальным менингитом; летальность — 100%.

б. Водный баланс. Инфекции ЦНС обычно сопровождаются отеком и набуханием мозга и увеличением ВЧД, поэтому ввиду опасности гипергидратации вводить жидкость надо особо осторожно. Если нет артериальной гипотонии, взрослым достаточно вводить в сутки 1200—1500 мл физиологического раствора, а детям — около 1000 мл жидкости на 1 м² поверхности тела (включая жидкость, принимаемую внутрь, и растворители антибиотиков). Ограничения постепенно отменяют по мере улучшения состояния и снижения ВЧД. Не назначают растворы, содержащие более 50% свободной воды (например, 5% водный раствор глюкозы), за исключением небольших количеств для растворения антибиотиков.

в. Лихорадка. Используют салицилаты, парацетамол и охлаждающие ванны. Обычно лихорадка прекращается через 2—5 сут правильно подобранной антибактериальной терапии. Стойкая или рецидивирующая лихорадка требует дополнительного обследования, в том числе повторной люмбальной пункции; она может быть обусловлена неправильным лечением, осложнениями (тромбофлебитом поверхностных вен головного мозга, субдуральной эмпиемой, внемозговым метастазированием инфекции) или реакцией на лекарства. Примерно у 10% больных менингококковым менингитом на 3-и — 6-е сутки лечения возникает синдром, включающий лихорадку, артрит и перикардит.

г. Изоляция. Чтобы не допустить воздушно-капельного распространения инфекции, больных с менингококковой инфекцией или менингитом неизвестной этиологии изолируют в течение первых 24 ч лечения антибиотиками (если только раньше не будет доказано, что возбудителем не является менингококк). Меры предосторожности необходимы и в отношении больных с менингитом, устойчивым к антибиотикотерапии, чтобы предотвратить распространение инфекции среди предрасположенных лиц.

2. Воздействие на предрасполагающие факторы

а. Немедленно санируют параменингеальные очаги инфекции, при необходимости — хирургически.

б. При наличии септических очагов (например, инфекционного эндокардита, остеомиелита, раневой инфекции) обычно требуется более длительная антибактериальная терапия.

в. Небольшие ликворные свищи закрывают лишь после того, как будет подавлена инфекция ЦНС.

В. Антибактериальная терапия

1. Общие принципы

а. Больных госпитализируют. Антибиотики вводят парентерально.

б. Минимальная продолжительность антибактериальной терапии не определена. Однако опыт показывает, что при менингите, вызванном наиболее распространенными возбудителями (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis), высокие дозы антибиотиков необходимо вводить не менее 10 сут, в том числе не менее 7 сут после нормализации температуры. Если незадолго до окончания терапии проводят хирургическое вмешательство, то антибиотикотерапию продолжают не менее 72 ч после операции. Если инфекция вызвана устойчивыми возбудителями (например, грамотрицательными кишечными палочками) или инфицированы плохо кровоснабжаемые ткани (после травмы или хирургического вмешательства), продолжительность лечения должна составлять не менее 3 нед.

в. В тяжелых случаях, когда возбудители устойчивы к антибиотикам (например, грамотрицательные кишечные палочки, Listeria spp., Staphylococcus aureus), через 72 ч антибиотикотерапии исследуют СМЖ, чтобы оценить эффективность лечения. При этом ориентируются на клеточный состав, содержание белка и глюкозы, данные микроскопического и бактериологического исследования. Результаты исследования СМЖ в конце лечения не позволяют предсказать вероятность рецидива.

г. Если возбудитель чувствителен к хорошо проникающим в СМЖ антибиотикам (например, стрептококки, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae), СМЖ становится стерильной уже через 24 ч терапии, при этом преобладают лимфоциты. Даже при эффективном лечении содержание белка в СМЖ может оставаться высоким, а глюкозы — низким в течение двух и более недель. Другие микроорганизмы, особенно грамотрицательные палочки, могут высеваться из СМЖ вплоть до 72 ч лечения. Если же возбудитель выделяется дольше, антибиотик заменяют или дополнительно вводят интратекально. Устойчивость к лечению может также указывать на скрытые параменингеальные очаги, служащие источником постоянного инфицирования СМЖ.

д. Дозы антибиотиков. При лечении бактериального менингита обычно назначают максимальные переносимые дозы антибиотиков. Менингиту часто сопутствуют поражения печени и почек и нарушения кроветворения, и поэтому необходимо тщательно наблюдать за появлением признаков токсического действия антибиотиков.

е. Антибиотики, плохо проникающие в СМЖ (в том числе тетрациклины и цефалоспорины первого и второго поколений), не применяют.

2. Антибиотики, применяемые при бактериальном менингите

а. Хлорамфеникол

1) Фармакокинетика. T_1/2: 1,5—3,5 ч. Концентрация в СМЖ: 30—80% концентрации в сыворотке. Инактивация происходит главным образом в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Инактивированные метаболиты выделяются с мочой. При почечной недостаточности доза обычная, однако при печеночной недостаточности ее уменьшают.

2) Дозы

а) Хлорамфеникол не рекомендуют использовать у новорожденных в связи с тяжелыми побочными эффектами.

б) Дети от 1 мес до 1 года: 50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

в) Дети старше 1 года: 100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

г) Взрослые: 4—6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, отек Квинке, стоматит и угнетение кроветворения (по типу идиосинкразии) с панцитопенией. Необратимая апластическая анемия наблюдается реже, чем в 1:40 000 случаев, обычно при продолжительном или повторном лечении.

б) Дозозависимое обратимое угнетение кроветворения развивается, если концентрация хлорамфеникола в сыворотке превышает 25 мкг/мл. Восстановление обычно происходит в течение 12 сут после отмены препарата.

в) Серый синдром и шок могут развиться у недоношенных детей и у новорожденных с недостаточностью печеночной глюкуронилтрансферазы.

4) Меры предосторожности

а) В процессе лечения постоянно следят за состоянием кроветворения. 3 раза в неделю проводят общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов и ретикулоцитов, определяют концентрацию железа в сыворотке и железосвязывающую способность сыворотки. Первые признаки угнетения кроветворения — увеличение сывороточного железа и степени насыщения железосвязывающей способности крови.

б) При сочетании с бензилпенициллином первую дозу хлорамфеникола вводят не раннее чем через 30 мин после первой инъекции бензилпенициллина и далее в течение всего курса лечения между введениями этих препаратов соблюдают 30-минутный интервал.

в) Хлорамфеникол хорошо проникает в СМЖ, достигая бактерицидной концентрации в отношении Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. В то же время в отношении грамотрицательных кишечных палочек бактерицидная концентрация в СМЖ при в/в введении хлорамфеникола не достигается, и он малоэффективен.

б. Пенициллины

1) Бензилпенициллин

а) Фармакокинетика. Бензилпенициллин выделяется главным образом почками и частично с желчью. T_1/2 у взрослых примерно 30 мин, а у новорожденных в возрасте менее 1 нед — 3 ч. При почечной недостаточности T_1/2 увеличивается. При менингите уровень антибиотика в СМЖ колеблется в пределах от 5 до 30% сывороточной концентрации, что, как правило, соответствует бактерицидной концентрации.

б) Дозы

i) Новорожденные: 50 000—100 000 МЕ/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Дети до 1 года: 250 000 МЕ/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч).

iii) Дети старше 1 года: 12 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

iv) Взрослые: 24 млн МЕ/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

v) При почечной недостаточности (СКФ менее 10 мл/мин): дети: дозы те же, взрослые: 2 млн МЕ в/в каждые 4 ч.

в) Побочные эффекты

i) Аллергические реакции: крапивница, лихорадка, эозинофилия, отек Квинке, сывороточная болезнь, энцефалопатия.

ii) При интратекальном введении высоких доз возможны эпилептические припадки.

iii) Поскольку бензилпенициллин применяется в виде натриевой или калиевой соли, при введении больших доз могут возникать электролитные нарушения, особенно опасные у новорожденных и у больных с сердечной или почечной недостаточностью. В 1 млн МЕ калиевой соли бензилпенициллина содержится 1,7 мэкв калия.

2) Ампициллин

а) Фармакокинетика. T_1/2: 1,5 ч. Ампициллин выводится в основном почками, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают. Проникновение в СМЖ такое же, как у бензилпенициллина.

б) Дозы

i) Новорожденные: 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Дети от 2 нед до 2 мес: 100—200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iii) Дети старше 2 мес: 300—400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

iv) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч).

v) При почечной недостаточности у взрослых вводят по 2—3 г со следующими интервалами:

СКФ, мл/мин	Интервал между введениями, ч
80	6
50—80	6
10—50	9
< 10	12

в) Аллергические реакции те же, что и при применении бензилпенициллина. Сыпь при лечении ампициллином не всегда аллергическая и сама по себе не является противопоказанием к продолжению лечения и повторному назначению ампициллина или использованию других пенициллинов.

3) Пенициллины широкого спектра действия — карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин — по фармакокинетике и спектру антибактериального действия близки к ампициллину, однако более активны в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. и Enterobacter spp.

а) Дозы

i) Карбенициллин. Новорожденные на первой неделе жизни и дети весом менее 2 кг: 400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч). Дети старше 1 нед и весом более 2 кг: 400—600 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 2—4 ч). Взрослые: 24—36 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 2 ч).

ii) Тикарциллин. Новорожденные: 200—450 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч) (инструкция изготовителя и справочные руководства содержат подробную информацию о дозах у новорожденных). Дети до 1 года: 300 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч). Дети старше 1 года и взрослые: 200—300 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 2—4 ч).

iii) Пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин. Дети: 75 мг/кг в/в каждые 4 ч (до 24 г/сут). Взрослые: 240—360 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

iv) При почечной недостаточности:

СКФ, мл/мин	Интервал между введениями, ч
> 100	4
50—80	4
10—50	6—8
< 10	8—12

б) Побочные эффекты те же, что у бензилпенициллина. Карбенициллин и тикарциллин могут нарушать агрегацию тромбоцитов и вызывать геморрагический синдром.

в) Меры предосторожности. Карбенициллин и тикарциллин содержат 5,2 мэкв/г натрия. Поскольку дозы тикарциллина меньше, чем карбенициллина, его назначают в тех случаях, когда нельзя вводить большое количество натрия. Пиперациллин, мезлоциллин и азлоциллин содержат меньше натрия (1,85 мэкв/г, 1,85 мэкв/г и 2,17 мэкв/г соответственно), однако их эффективность при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, не доказана. При менингите, вызванном грамотрицательной микрофлорой, особенно Pseudomonas spp., ни один из пенициллинов широкого спектра действия нельзя использовать в качестве монотерапии, так как часто развивается устойчивость. В таких случаях к пенициллинам обычно добавляют аминогликозиды.

4) Оксациллин

а) Фармакокинетика. T_1/2: 0,5—1 ч. Элиминируется почками и печенью. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

б) Дозы

i) Новорожденные на первой неделе жизни: 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8—12 ч).

ii) Новорожденные в возрасте 2—4 нед: 100—200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8—12 ч).

iii) Дети старше 1 мес: 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч).

iv) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч).

v) При почечной недостаточности обычно нет необходимости корректировать дозу. Однако если СКФ меньше 10 мл/мин, то иногда дозу снижают до 4—6 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч).

в) Побочные эффекты те же, что у бензилпенициллина. Кроме того, иногда возникает интерстициальный нефрит.

5) Нафциллин

а) Фармакокинетика. T_1/2: 30 мин. 90% препарата выделяется с желчью. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

б) Дозы те же, что у оксациллина.

в) Побочные эффекты те же, что у оксациллина.

в. Аминогликозиды

1) Фармакокинетика

а) При сохранном гематоэнцефалическом барьере аминогликозиды плохо проникают в СМЖ. При воспалении мозговых оболочек степень проникновения иногда увеличивается, но в целом остается низкой. Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде почками, преимущественно путем фильтрации. У новорожденных их концентрация в СМЖ выше.

б) T_1/2

i) Стрептомицин: 2—3 ч.

ii) Гентамицин: 2 ч.

iii) Тобрамицин: 1,5—3 ч.

iv) Канамицин: 3—4 ч.

v) Амикацин: 2 ч.

vi) Нетилмицин: 2 ч.

в) У разных больных после введения одной и той же дозы аминогликозида его концентрация в крови может значительно варьировать.

2) Дозы

а) Гентамицин, тобрамицин и нетилмицин

i) Недоношенные и доношенные новорожденные на первой неделе жизни: 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) Новорожденные старше 1 нед: 7,5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iii) Дети старше 1 мес и взрослые: 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

iv) При почечной недостаточности: 1—1,3 мг/кг каждые X ч, где X = концентрация креатинина в сыворотке (в мг%) ґ 8.

б) Канамицин и амикацин

i) Для всех возрастов: 15 мг/кг/сут (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

ii) При почечной недостаточности: 7 мг/кг каждые X ч, где X = концентрация креатинина в сыворотке (в мг%) ґ 9.

в) Интратекальное введение гентамицина и тобрамицина

i) Новорожденные: 1 мг 1 раз в сутки.

ii) Взрослые: 4—8 мг 1 раз в сутки.

3) Побочные эффекты

а) Вестибулярные нарушения зависят от дозы препарата, при менингите их вероятность выше. Поражение лабиринта обычно протекает в 4 стадии:

i) Продромальная стадия, проявляющаяся головной болью (1—2 сут).

ii) Острая стадия, характеризующаяся тошнотой, рвотой, головокружением (1—2 нед).

iii) Хронический лабиринтит, проявляющийся преимущественно абазией (около 2 мес).

iv) Постепенная компенсация за счет зрения и проприорецепции. В этой стадии нарушение равновесия может выявляться лишь при закрывании глаз. Восстановление может занять 12—18 мес и бывает неполным.

б) Слуховые нарушения развиваются реже, чем вестибулярные, и тоже зависят от дозы препарата. Чаще они возникают у пожилых больных. Первым симптомом обычно является шум в ушах. На аудиограмме сначала отмечается повышение порога восприятия звуков высокой частоты, которое постепенно распространяется и на звуки низкой частоты. После отмены шум в ушах может сохраняться еще около 2 нед.

в) Аминогликозиды оказывают слабое миоплегическое действие, блокируя нервно-мышечную передачу. При нормальной функции легких это действие обычно не проявляется клинически, однако при миастении, ХОЗЛ, острой дыхательной недостаточности, а также в раннем послеоперационном периоде (пока сохраняется эффект миорелаксантов) оно может быть опасным.

г) Нефротоксичность. При длительном лечении и при высоких минимальных сывороточных концентрациях аминогликозидов может возникать острый канальцевый некроз с нарушением клубочковой фильтрации. Дегидратация, шок, олигурия и одновременное применение других нефротоксических веществ усиливают токсическое действие аминогликозидов.

д) Аллергические реакции (крапивница, эозинофилия, нейтропения, положительная реакция Кумбса, эритродермия, стоматиты, лихорадка, лимфаденопатия и анафилактический шок) возникают редко.

е) Интратекальное введение часто сопровождается парестезиями в ногах и иногда вызывает поперечный миелит или спинальный арахноидит. Введение большой дозы аминогликозидов в желудочки мозга может вызвать эпилептические припадки, энцефалопатию, а иногда приводит к смерти.

4) Меры предосторожности

а) Не менее 2 раз в неделю проверяют функцию почек и производят анализ мочи.

б) Тщательно следят за появлением любых признаков вестибулярных или слуховых расстройств.

в) Уровень аминогликозидов в крови после введения одной и той же дозы подвержен широким индивидуальным колебаниям. Поэтому до тех пор, пока не установится стабильная концентрация, ее определяют каждый раз перед введением препарата и спустя 0,5—1 ч после введения. В последующем при нормальной функции почек уровень препарата измеряют не реже 1 раза в неделю, при нарушенной функции почек — еще чаще. При интратекальном введении концентрацию аминогликозида в СМЖ определяют перед каждой очередной инъекцией, начиная со второй.

i) Максимальная сывороточная концентрация для гентамицина и тобрамицина должна составлять 6—8 мкг/мл, для канамицина и амикацина — 20—25 мкг/мл.

ii) Чтобы не произошло избыточное накопление препарата, минимальная сывороточная концентрация (перед очередным введением) гентамицина и тобрамицина должна составлять не более 1 мкг/мл, а канамицина и амикацина — не более 6 мкг/мл.

г) Если планируют применять максимальные дозы антибиотиков или длительный курс лечения, то до начала терапии проводят аудиометрию. В последующем ее повторяют при малейшем снижении слуха.

д) Если аминогликозиды используют у больных с заболеваниями легких или нервно-мышечными заболеваниями с поражением дыхательных мышц, то перед началом лечения, после введения первой дозы и по показаниям в ходе лечения проводят исследование функции внешнего дыхания. При миастении это исследование проводят особенно часто (в тяжелых случаях каждые 4 ч). Блокаду нервно-мышечной передачи можно уменьшить с помощью в/в введения препаратов кальция или ингибиторов АХЭ (неостигмина или пиридостигмина).

5) Синергизм с бета-лактамными антибиотиками. Грамотрицательные палочки, такие, как Pseudomonas spp. или Proteus spp., могут быть чувствительными одновременно к пенициллинам широкого спектра, цефалоспоринам третьего поколения и аминогликозидам. Аминогликозиды действуют синергично с бета-лактамными антибиотиками, и именно эта комбинация наиболее эффективна при менингите, вызванном грамотрицательными палочками.

г. Эритромицин

1) Фармакокинетика. T_1/2: 1,5—2 ч. Эритромицин выводится с желчью, поэтому при почечной недостаточности дозу не снижают. Степень проникновения в СМЖ та же, что у бензилпенициллина.

2) Дозы

а) Новорожденные: 20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

б) Дети: 40—50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

в) Взрослые: 4—8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, эозинофилия и холестатическая желтуха (особенно при использовании эритромицина эстолата).

б) При в/в введении часто возникает флебит.

в) Известны случаи снижения слуха на звуки высокой частоты.

4) Меры предосторожности. При в/в применении препарат растворяют в 250 мл жидкости и вводят в течение 0,5—1 ч.

д. Ванкомицин

1) Фармакокинетика. T_1/2: 6 ч. Уровень в СМЖ при воспалении мозговых оболочек такой же, как у бензилпенициллина. Ванкомицин выделяется почками, поэтому при почечной недостаточности дозу снижают.

2) Дозы

а) Новорожденные и недоношенные грудные дети: 6—15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

б) Дети старше 1 года: 44 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8—12 ч).

в) Взрослые: 2 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

3) Побочные эффекты

а) Аллергические реакции: сыпь, лихорадка, анафилактический шок.

б) Снижение слуха на звуки высокой частоты (наблюдается редко, если сывороточная концентрация не превышает 30 мкг/мл).

в) Нефротоксичность.

4) Меры предосторожности

а) Ванкомицин не назначают одновременно с другими ото- или нефротоксическими препаратами.

б) Не реже 2 раз в неделю исследуют функцию почек.

в) Перед введением каждой дозы, спустя 1 ч после введения, спустя 24 ч лечения и далее не реже одного раза в неделю (а при нарушении функции почек — чаще) определяют сывороточную концентрацию.

i) Максимальная сывороточная концентрация (по достижении стационарного состояния): 15—35 мкг/мл.

ii) Минимальная сывороточная концентрация: менее 10 мкг/мл.

г) Если предполагается использовать большие дозы ванкомицина, то предварительно проводят аудиометрию, которую затем повторяют при малейшем снижении слуха.

е. Цефалоспорины третьего поколения

1) Цефтриаксон, цефотаксим и цефтизоксим широко используются для лечения бактериального менингита, так как их концентрация в СМЖ при в/в введении в 10—30 раз превышает средний бактерицидный уровень для многих возбудителей.

2) Эти антибиотики эффективны при менингите, вызванном Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), а также многими грамотрицательными кишечными палочками, в том числе большинством штаммов Escherichia coli и Klebsiella spp. В связи с этим их часто используют для эмпирической терапии острого менингита у детей и взрослых с нормальным иммунитетом. В то же время указанные антибиотики не действуют на Listeria spp., Staphylococcus aureus и анаэробные бактерии. Поэтому для эмпирической терапии менингита у новорожденных, послеоперационных больных, у лиц с нарушением иммунитета, а также в случаях, когда наиболее вероятным возбудителем является Pseudomonas spp., цефалоспорины используют только в сочетании с другими препаратами.

3) Цефтазидим в отличие от других перечисленных цефалоспоринов третьего поколения эффективен против Pseudomonas spp. Поэтому его используют при подозрении на псевдомонадный менингит.

4) Побочные эффекты. Цефалоспорины обычно хорошо переносятся, но могут вызывать аллергические реакции (чаще всего сыпь и лихорадку). При аллергии к пенициллинам аллергия к цефалоспоринам возможна, но не обязательна. Угнетение кроветворения наблюдается редко. Относительно часто возникает понос. При одновременном использовании цефалоспоринов и аминогликозидов или фуросемида возможна нефротоксичность.

5) Цефтриаксон

а) Фармакокинетика. T_1/2: 6—9 ч. Элиминация: 60% — почками, 40% — печенью.

б) Дозы

i) Дети: 80—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

ii) Взрослые: 4—6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8—12 ч).

iii) При сочетании почечной и печеночной недостаточности дозу снижают.

в) Опыт применения цефтриаксона при бактериальном менингите больше, чем других цефалоспоринов. Многие считают его препаратом выбора для эмпирической терапии менингита, вызванного неизвестными возбудителями или микроорганизмами, чувствительными к цефалоспоринам (особенно грамотрицательными кишечными палочками).

6) Цефотаксим

а) Фармакокинетика. T_1/2: 1 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч).

ii) Взрослые: 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

в) Активность цефотаксима в отношении пневмококков почти такая же, как у бензилпенициллина. Подобно цефтриаксону его можно использовать для эмпирической терапии бактериального менингита у взрослых с нормальным иммунитетом.

7) Цефтизоксим

а) Фармакокинетика. T_1/2: 1,4—1,8 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 600 мг/кг в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

ii) Взрослые: 9—12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

8) Цефтазидим

а) Фармакокинетика. T_1/2: 0,9—1,7 ч. Выводится почками.

б) Дозы

i) Дети: 90—150 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

ii) Взрослые: 6—12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч). При почечной недостаточности дозу снижают.

в) По спектру действия и фармакокинетике цефтазидим не отличается от других цефалоспоринов третьего поколения, но особенно эффективен против Pseudomonas spp. Чтобы избежать развития устойчивости, при псевдомонадном менингите цефтазидим обычно сочетают с аминогликозидами. В то же время существуют данные об эффективной монотерапии цефтазидимом.

ж. Азтреонам. Благодаря моноциклическому бета-лактамному ядру азтреонам эффективен против продуцирующих бета-лактамазы грамотрицательных аэробов, в том числе Pseudomonas spp. В неконтролируемых испытаниях без контроля плацебо показана эффективность монотерапии азтреонамом при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. В связи с этим при аллергии к пенициллинам можно использовать азтреонам.

1) Фармакокинетика. T_1/2: 1,7—2 ч. Выводится почками. При почечной недостаточности дозу снижают.

2) Дозы

а) Дети до 1 года: 90—120 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6—8 ч).

б) Дети старше 2 лет: 150—200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6—8 ч).

в) Взрослые: 3—8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6—8 ч).

3) Побочные эффекты. Азтреонам обычно хорошо переносится. Частое осложнение — эозинофилия; возможны сыпь, понос и нарушение биохимических показателей функции печени. Редко возникают тромбоцитопения и эпилептические припадки.

3. Выбор антибиотиков

а. Критерии выбора антибиотиков для эмпирической терапии. Для выбора антибиотика важно определить возбудителя и его чувствительность. В ожидании результатов проводят эмпирическую антибиотикотерапию, выбирая препарат с учетом следующих факторов:

1) Окрашивание по Граму. Если в мазке преобладает какой-либо микроорганизм, то выбирают антибиотик, действующий именно на него. Лечение должно быть направлено и против других вероятных (в данной возрастной группе) возбудителей.

2) Возраст

а) Новорожденные заражаются, как правило, двумя путями:

i) Во время родов. Симптомы менингита обычно появляются на первой неделе жизни, а возбудитель можно обнаружить в половых путях матери (грамотрицательные кишечные палочки, стрептококки группы B и Listeria monocytogenes).

ii) В результате сепсиса, источником которого служат очаги инфекции в легких, коже или пупке. В этом случае менингит возникает не ранее второй недели и вызывается чаще Staphylococcus aureus, стрептококками группы B, возбудителями больничных инфекций (Pseudomonas spp., Proteus spp.), а иногда — условно-патогенной микрофлорой (Flavobacterium septicum, Salmonella spp.).

iii) Срок начала заболевания — не абсолютный критерий механизма инфицирования: родовая инфекция может проявиться значительно позднее первой недели, и наоборот, больничная инфекция иногда возникает с первых дней жизни. Поэтому с эпидемиологической точки зрения первые два месяца жизни могут рассматриваться как единый период.

б) Дети и подростки

i) В возрасте 2 мес ребенок лишается защиты материнских антител и становится чувствительным к таким типичным возбудителям детского менингита, как Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis. Реже возникает инфекция, вызванная грамотрицательными микроорганизмами или стафилококками, обычно в результате операции, травмы или сепсиса. Заболеваемость менингитом, вызываемым Haemophilus influenzae, достигает пика в возрасте 1 года, а затем неуклонно падает по мере того, как у большинства детей появляются естественные или поствакцинальные антитела к капсульному антигену B.

ii) После 4 лет менингит, вызванный Haemophilus influenzae, встречается гораздо реже. Преобладающим же видом возбудителя до 20 лет становятся менингококки.

в) Взрослые. К 20 годам у большинства людей возникает иммунитет к менингококкам, и наиболее частым возбудителем бактериального менингита становятся пневмококки. Длительный иммунитет против пневмококков обычно не развивается, поскольку у них имеется множество типоспецифических капсульных антигенов, не вызывающих перекрестных иммунных реакций. Бактериальный менингит другой этиологии возникает у взрослых лишь при наличии предрасполагающих факторов, таких, как травма, нейрохирургическое вмешательство или иммунодефицит. У пожилых и ослабленных (в том числе больных алкоголизмом) повышен риск инфекции грамотрицательными палочками, особенно Escherichia coli. Кроме того, у пожилых чаще встречается менингит, вызванный Haemophilus influenzae, при этом не менее 20% штаммов этого возбудителя устойчивы к бета-лактамным антибиотикам.

3) Предрасполагающие факторы

а) Черепно-мозговая травма. Закрытая черепно-мозговая травма, сопровождающаяся переломом костей черепа и особенно повреждением решетчатой пластинки, открывает бактериям доступ в субарахноидальное пространство. Обычно менингит возникает в первые 2 нед после травмы, а возбудителем чаще всего служат пневмококки. При открытой черепно-мозговой травме и отсроченном начале менингита возбудителем могут быть самые разнообразные микробы, в том числе грамотрицательные палочки и стафилококки. Менингиты, обусловленные ликвороринореей, даже если они возникают спустя длительное время после травмы, часто вызываются пневмококками.

б) Параменингеальные инфекции. Источником менингита могут быть синусит, хронический отит и мастоидит; в большинстве случаев возбудителем являются пневмококки, реже Haemophilus influenzae и иногда Staphylococcus aureus. Обнаружение того или иного микроорганизма в параменингеальном очаге инфекции не означает, что именно он является возбудителем менингита, и не может служить единственным основанием для выбора антибиотика. В то же время эмпирическая антибиотикотерапия должна быть эффективной в отношении всех патогенных микроорганизмов, обнаруженных в полости уха или придаточных пазухах носа. Если же при окрашивании осадка СМЖ по Граму не будет доказано, что именно эти микроорганизмы служат причиной менингита, то выбирают антибиотики, действующие и на всех остальных вероятных возбудителей.

в) Нейрохирургические операции. Инфицирование возможно при операции или вскоре после нее — пока не зажила рана. В большинстве таких случаев менингит вызван либо микроорганизмами, обитающими на коже, либо больничной микрофлорой. Поэтому до тех пор, пока возбудитель не установлен, применяют антибиотики широкого спектра действия. Ликворотводящие шунты чаще всего инфицирует Staphylococcus epidermidis.

г) Заболевания, сопровождающиеся нарушением анатомических барьеров мозга. Спинномозговые грыжи, срединные дизрафии (в том числе эпителиальный копчиковый ход), а также опухоли головы и шеи, распространяющиеся на череп и мозговые оболочки, способствуют попаданию микробов в субарахноидальное пространство. Такие заболевания следует искать во всех случаях менингита, вызванного необычной микрофлорой. При выявлении подобных заболеваний выбирают антибиотики, действующие не только на возбудителей, характерных для данного возраста, но и на стафилококки, стрептококки и грамотрицательные кишечные палочки.

д) Сепсис. Пятнистые или петехиальные геморрагические высыпания на коже характерны для менингококкового сепсиса. Возбудитель часто обнаруживают в содержимом высыпаний с помощью микроскопии или посева. Однако такие же кожные проявления могут быть при стафилококковом сепсисе, остром инфекционном эндокардите и, реже, при сепсисе, вызванном грамотрицательными кишечными палочками. Часто источником инфекции служит пневмония, а менингит развивается вследствие бактериемии. Однако, как и в том случае, когда менингит возникает на фоне синусита или отита, эмпирическая терапия должна быть направлена не только на возбудителей первичной инфекции.

е) Прочие общие состояния

i) Спленэктомия и серповидноклеточная анемия предрасполагают к пневмококковому сепсису и менингиту.

ii) Навахи (североамериканские индейцы) и лица с гаплотипом HLA-B12 более подвержены инфицированию Haemophilus influenzae.

iii) При злокачественных новообразованиях, и особенно при лейкозах с лейкопенией, возбудителями могут быть самые различные микроорганизмы. Онкологические больные с нормальным числом лейкоцитов чаще инфицируются криптококками, хотя иногда возбудителем могут быть листерии и более распространенные микроорганизмы (например, пневмококки). Если число лейкоцитов ниже 2700 мкл^–1, то наиболее вероятным возбудителем менингита становятся грамотрицательные палочки.

iv) Больные, которым проводится иммуносупрессивная терапия (в том числе после трансплантации органов), а также больные с почечной недостаточностью подвержены инфицированию грибами, грамотрицательными кишечными палочками и возбудителями больничной инфекции, такими, как Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Serratia spp. При проведении диализа возможно инфицирование кожными микробами (стафилококками и стрептококками).

v) У больных СПИДом менингит могут вызывать токсоплазмы, грибы (чаще криптококки), герпесвирусы и микобактерии; возможна смешанная инфекция (см. гл. 8, п. XVII.Б).

ж) При внебольничном инфицировании в выборе терапии помогает эпидемиологическая обстановка. У госпитализированных больных со злокачественными новообразованиями или иммунодефицитами, а также у лиц с заболеваниями, сопровождающимися нарушением анатомических барьеров мозга, менингит может вызываться необычной микрофлорой. Эмпирическая антибиотикотерапия в таких случаях должна быть эффективной в отношении всей больничной микрофлоры. В неясных случаях, особенно у больных с нарушенным иммунитетом или больничной инфекцией, используют антибиотики широкого спектра действия.

б. Эмпирическая антимикробная терапия (см. табл. 8.2)

1) Дети до 2 мес

а) Ампициллин, 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин, недоношенным и на первой неделе доношенным — 5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); начиная со второй недели — 7,5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); или

ii) Амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч) — при наличии больничных штаммов, устойчивых к гентамицину.

б) Альтернативная схема. Ампициллин, 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и цефтриаксон, 100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

в) При аллергии к пенициллинам. Ванкомицин, 6—15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин или амикацин (дозы — см. гл. 8, пп. I.В.3.б.1.а.i—ii); или

ii) Тобрамицин, 3—4,5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч).

2) Дети старше 2 мес

а) Ампициллин, 300—400 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч), и один из следующих антибиотиков:

i) Хлорамфеникол, 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); или

ii) Цефалоспорин третьего поколения (например, цефтриаксон, 100 мг/кг/сут в/в).

б) Альтернативная схема. Хлорамфеникол, 50—100 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и эритромицин, 25—50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

3) Взрослые (внебольничное инфицирование)

а) Ампициллин, 12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4—6 ч). Если в окружении распространены устойчивые к ампициллину штаммы Haemophilus influenzae, то целесообразно добавить цефтриаксон, 4—6 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

б) Альтернативная схема. Хлорамфеникол, 4 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и эритромицин, 4 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

4) Больные с переломом основания черепа или истечением СМЖ из уха — см. гл. 8, пп. I.В.3.б.3 и 5.

5) Менингиты после нейрохирургических операций

а) Оксациллин (или нафциллин в той же дозе): новорожденным — см. гл. 8, п. I.В.2.б.4.б.i; детям старше 1 мес — 200 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); взрослым — 10—12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); и один из следующих антибиотиков:

i) Гентамицин, недоношенным — 5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); новорожденным — 7,5 мг/кг/сут в/в или в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); детям и взрослым с нормальной функцией почек — 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч); в сочетании с интратекальным введением 10 мг/сут взрослым и 1—2 мг/сут грудным детям; или

ii) Тобрамицин в той же дозе, что и гентамицин, или

iii) Амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), взрослым дополнительно 30 мг/сут интратекально.

б) Альтернативные схемы:

i) Эритромицин: новорожденным — 20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); детям старше 1 мес — 40—50 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч); взрослым — 4—8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч), и гентамицин, 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч); или

ii) ванкомицин, 2 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), и гентамицин, 5 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч), тобрамицин (в той же дозе, что гентамицин) или амикацин, 15 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч).

6) На фоне нарушенного иммунитета, иммуносупрессивной терапии или злокачественных новообразований

а) Тикарциллин, 240—360 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 4 ч), и гентамицин, тобрамицин или амикацин (дозы — см. гл. 8, п. I.В.3.б.5.а).

б) Альтернативная схема. Эритромицин (или ванкомицин) и гентамицин (дозы — см. гл. 8, п. I.В.3.б.5.б).

в. Терапия после определения возбудителя

1) После определения возбудителя и его чувствительности к антибиотикам переходят на те средства, чувствительность к которым максимальна (см. табл. 8.3), и далее их применяют на протяжении всего курса лечения.

2) Появление цефалоспоринов третьего поколения резко улучшило прогноз при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями. Однако Enterobacter spp., Pseudomonas spp. и Serratia spp. часто оказываются устойчивыми к этим препаратам.

а) Схема эмпирической терапии менингита, вызванного неидентифицированными грамотрицательными палочками:

i) Аминогликозиды в/в: гентамицин, тобрамицин или нетилмицин, 5—6 мг/кг/сут; или амикацин, 15—20 мг/кг/сут (если предполагают присутствие устойчивых к гентамицину штаммов Pseudomonas spp.); и

ii) Аминогликозиды эндолюмбально или интравентрикулярно: гентамицин или тобрамицин, 5—10 мг/сут; или амикацин, 20—25 мг/сут; и

iii) Цефалоспорины в/в: цефтриаксон, 4—6 г/сут (дозу разделяют, вводят каждые 12 ч) или эквивалентный ему цефалоспорин.

б) Как только определена чувствительность возбудителя к антибиотикам, терапию корректируют. При инфекции, вызванной Enterobacter spp. и Pseudomonas spp., обычно наиболее эффективна комбинация пенициллина широкого спектра действия (карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин или азлоциллин) или цефтазидима, 6—12 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч), с аминогликозидами в/в и интратекально (дозы — см. гл. 8, п. I.В.2.в.2).

в) ТМП/СМК также используют при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, однако опыт его применения недостаточен. Кроме того, его назначают при инфекциях, вызванных необычными возбудителями, а также при аллергии к другим антибактериальным средствам. Доза взрослым — 15—20 мг/кг/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6 ч).

г) Азтреонам, 3—8 г/сут в/в (дозу разделяют, вводят каждые 6—8 ч), также применяется для лечения менингита, вызванного грамотрицательными бактериями.

3) При инфекции, вызванной Haemophilus influenzae, выбор антибиотика особенно труден. В США растет число штаммов возбудителя, устойчивых к ампициллину. Эта устойчивость обусловлена их способностью продуцировать бета-лактамазы, инактивирующие ампициллин. В связи с этим в больницах, где зарегистрирован менингит, вызванный устойчивыми к ампициллину штаммами Haemophilus influenzae, используют хлорамфеникол или цефалоспорины третьего поколения. Определение активности бета-лактамазы в выделенном штамме служит более надежным показателем чувствительности к ампициллину, чем стандартный дисковый метод. Устойчивость Haemophilus influenzae к хлорамфениколу встречается крайне редко.

Г. Интратекальное введение антибиотиков

1. Обоснование. Поскольку многие антибиотики плохо проникают в СМЖ, пытаются лечить инфекции ЦНС путем введения препаратов в субарахноидальное пространство. При этом в СМЖ и мозговых оболочках создается гораздо более высокая концентрация антибиотиков, чем при в/в введении.

2. Осложнения и ограничения

а. Многие препараты в высокой концентрации, которая создается на поверхности головного или спинного мозга, оказывают токсическое действие на ЦНС. Например, пенициллины могут вызвать эпилептические припадки и энцефалопатию. Имеются сообщения, что при эндолюмбальном введении ряда препаратов возникали парестезии, радикулит и поперечный миелит. Известны также случаи арахноидита после повторного интратекального введения антибиотиков.

б. Препараты медленно и неравномерно распределяются в СМЖ. При эндолюмбальном введении концентрация антибиотика в субарахноидальных цистернах основания мозга низка, а в желудочках — незначительна.

в. При инфекции ЦНС может развиться блокада ликворопроводящих путей на разных уровнях, что ограничивает доступ препаратов в некоторые отделы субарахноидального пространства.

г. Концентрация антибиотиков в СМЖ после введения одной и той же дозы подвержена широким индивидуальным колебаниям и зависит от состояния ликвородинамики и наличия либо отсутствия гидроцефалии.

д. Интратекальное введение аминогликозидов относительно безопасно. Однако эти антибиотики (особенно в высокой концентрации) могут вызывать парестезии в конечностях и повреждение преддверно-улиткового нерва. Тем не менее в умеренных дозах их можно использовать для коротких курсов интратекальной терапии.

3. Методика

а. Эндолюмбальное введение. Проводится люмбальная пункция, извлекается 5—10 мл СМЖ для определения исходного уровня препарата, клеточного состава, содержания белка и глюкозы и бактериологического анализа. Антибиотик растворяют в 5—10 мл стерильного физиологического раствора (без добавления бактерицидного консерванта) или в СМЖ и медленно вводят через пункционную иглу.

б. Интрацистернальное введение. Необходим опыт цистернальной пункции. По сравнению с эндолюмбальным введением интрацистернальное введение позволяет достичь более высокой концентрации антибиотиков на основании мозга и его поверхности. Препарат вводят в течение 1 мин, чтобы свести к минимуму время нахождения в цистерне иглы и избежать повреждения продолговатого мозга. Повторные интрацистернальные введения не рекомендуются.

в. Внутрижелудочковое введение. Под кожу имплантируют постоянный катетер, соединяющий один из боковых желудочков с небольшим силиконовым резервуаром (резервуар Оммайя). Его можно повторно пунктировать, поскольку он эластичен и после прокола отверстие закрывается. Тем самым обеспечивается доступ в желудочки мозга для взятия проб СМЖ либо для введения антибиотиков. С помощью этого метода в желудочках создается очень высокий уровень лекарственных веществ. Кроме того, терапевтическая концентрация достигается также в люмбальной и цистернальной СМЖ. После внутрижелудочкового введения 5 мг аминогликозида терапевтическая концентрация (4—6 мкг/мл) сохраняется во всей СМЖ до 24 ч. К недостаткам метода относится необходимость нейрохирургического вмешательства. Кроме того, возможны окклюзия, смещение или инфицирование катетера. Необходимо тщательное соблюдение правил асептики.

4. Меры предосторожности при интратекальном введении антибиотиков

а. Перед введением каждой дозы измеряют концентрацию антибиотика в СМЖ, чтобы избежать его избыточного накопления.

б. После каждой пункции исследуют СМЖ, чтобы своевременно выявить блокаду ликворопроводящих путей (выраженное увеличение концентрации белка), ятрогенное инфицирование (цитоз) или химический менингит (увеличение числа лейкоцитов, преимущественно нейтрофилов, и концентрации белка).

в. При блокаде ликворопроводящих путей, иногда возникающей при менингите, антибиотики могут не поступать в очаги инфекции. Проходимость ликворопроводящих путей определяют с помощью введения в желудочек радиоактивного коллоида. У больных с несообщающейся гидроцефалией может потребоваться комбинированное эндолюмбальное и внутрижелудочковое (через дренажный катетер) введение антибиотиков.

5. Показания. Интратекальная терапия обычно применяется, если при в/в введении антибиотиков не достигается бактерицидная концентрация в СМЖ. Показания к интратекальному введению четко не определены; ясно, однако, что к нему следует прибегать только в редких случаях.

а. Менингиты, вызываемые грамотрицательными бактериями

1) Если возбудитель чувствителен к ампициллину или цефалоспоринам третьего поколения, то бактерицидной концентрации этих препаратов в СМЖ можно достичь с помощью в/в введения. Опыт показывает, что данные антибиотики можно применять в качестве монотерапии против большинства чувствительных возбудителей. Однако Pseudomonas spp., Serratia spp., Acinetobacter spp. и некоторые виды Proteus spp. обычно устойчивы к этим антибиотикам. Поэтому при подозрении на одну из этих инфекций целесообразно в качестве эмпирической терапии использовать комбинированное в/в и интратекальное введение аминогликозидов.

2) Если микроорганизм устойчив к ампициллину и цефалоспоринам или лечение неэффективно, то рекомендуется комбинирование в/в и интратекального введения аминогликозидов в сочетании с одним из пенициллинов широкого спектра действия.

3) Показания к введению аминогликозидов через резервуар Оммайя не определены. Если нет уверенности в преимуществе внутрижелудочкового введения, лечение лучше начинать с эндолюмбального введения, а к внутрижелудочковому прибегать только в следующих случаях:

а) При высокой устойчивости возбудителя (определяется по МБК антибиотика).

б) При неэффективности эндолюмбального введения.

в) При блокаде ликворопроводящих путей, препятствующей распространению эндолюмбально вводимых препаратов в субарахноидальные цистерны основания мозга.

б. Стафилококковый менингит. Для лечения менингита, вызванного пенициллиназапродуцирующими штаммами Staphylococcus aureus, в субарахноидальное пространство вводят бацитрацин в дозе 5000—10 000 МЕ. Однако такая терапия показана только по жизненным показаниям в отсутствие эффекта от в/в введения высоких доз оксациллина или нафциллина. Методика введения та же, что и для аминогликозидов.

в. Энтерококковый менингит (возбудитель — Streptococcus faecalis) встречается редко, в основном у новорожденных, после хирургических вмешательств или при инфекционном эндокардите. Несмотря на чувствительность возбудителя к ампициллину in vitro, необходимо комбинированное лечение пенициллинами и аминогликозидами в дозах, используемых при тяжелых инфекциях. Назначают бензилпенициллин и гентамицин в/в, а при неэффективности — дополнительно гентамицин интратекально.

Д. Кортикостероидная терапия

1. Дети. Дексаметазон (0,15 мг/кг в/в каждые 6 ч в течение первых 4 сут антибиотикотерапии) снижает риск нарушения слуха и других неврологических осложнений у детей с бактериальным менингитом. Поэтому многие рекомендуют применять кортикостероиды во всех случаях бактериального менингита у детей с нормальным иммунитетом. Кортикостероиды тем эффективнее, чем раньше они назначены.

2. Взрослые. Некоторые рекомендуют всегда назначать кортикостероиды в противовоспалительных дозах (40—80 мг/сут преднизона или другой препарат в эквивалентной дозе) при бактериальном менингите у взрослых с нормальным иммунитетом. Однако контролируемые испытания такого лечения не проводились.

3. Высокие дозы кортикостероидов применяют при отеке мозга, вызванном тяжелым менингитом (см. гл. 8, п. I.З.1).

4. Поддерживающие дозы кортикостероидов назначают при подозрении на кровоизлияние в надпочечники (см. гл. 8, п. I.Б.1.а.2).

Е. Профилактическое лечение лиц, находившихся в контакте с больными

1. Показания. Менингококковая инфекция распространяется воздушно-капельным путем. Больные заразны в течение первых суток лечения антибиотиками. Вероятность менингококковых заболеваний у членов семьи больного — примерно 3:1000, остальные становятся носителями и могут заражать других чувствительных к возбудителю лиц. В связи с этим профилактическая антибиотикотерапия рекомендуется:

а. Членам семьи.

б. Детям и персоналу дошкольных учреждений

в. Медицинским работникам, проводившим СЛР.

2. Схемы профилактического лечения

а. Если возбудитель чувствителен к сульфаниламидам, то назначают сульфадиазин внутрь в течение 2 сут (взрослым — 1 г каждые 12 ч, детям от 1 года до 12 лет — 500 мг каждые 12 ч, грудным детям — 500 мг/сут).

б. Если чувствительность возбудителя к препаратам неизвестна либо он устойчив к сульфаниламидам, то назначают рифампицин внутрь в течение 2 сут (взрослым — 600 мг каждые 12 ч, детям старше 1 мес — 10 мг/кг каждые 12 ч, детям до 1 мес — 5 мг/кг каждые 12 ч). Альтернативная схема для взрослых: миноциклин, 200 мг внутрь, затем 5 доз по 100 мг внутрь с интервалами в 12 ч (детям препарат противопоказан). Поскольку как рифампицин, так и миноциклин обладают выраженными побочными эффектами (диспепсия и головокружение), их применяют только при высокой вероятности заболевания; при беременности они противопоказаны.

в. Если зараженные заболевают, то обычно — в первые 4 сут после того, от кого они заразились. Поэтому профилактику у контактировавших лиц начинают немедленно после постановки диагноза, не дожидаясь результатов определения чувствительности к антибиотикам у больного.

г. Лицам, контактировавшим с больным особенно тесно (например, половым партнерам из-за опасности заражения при поцелуях или медработникам, на слизистую которых попали зараженные выделения больного), назначают прокаинбензилпенициллин, 6 доз по 600 000 МЕ в/м (дозу разделяют, вводят каждые 8 ч), с последующим переходом на феноксиметилпенициллин, 500 мг внутрь каждые 8 ч в течение 8 сут.

3. Четырехвалентная менингококковая вакцина (к серогруппам A, C, Y, W135) создает иммунитет у взрослых и у детей старше 2 лет. Ее назначают лицам, находившимся в тесном контакте с больным (в дополнение к антибиотикам), а также детям с удаленной селезенкой или с недостаточностью компонентов комплемента. Вакцину можно использовать только в тех случаях, когда удается быстро определить тип менингококка или же он известен заранее. Иммунитет формируется через 5 сут после введения вакцины. Вакцины против менингококков серогруппы B, которые вызывают большинство спорадических случаев менингококковой инфекции, в США пока нет. При эпидемии по вопросам вакцинации следует проконсультироваться со службами здравоохранения.

4. Детям в возрасте до 6 лет, проживающим или находившимся в тесном контакте с больным менингитом, вызванным Haemophilus influenzae, назначают рифампицин внутрь в дозе 20 мг/кг 1 раз в сутки на протяжении 4 сут.

Ж. Инфекции ликворотводящих шунтов. Инфицирование обычно происходит во время операции, и поэтому спектр микроорганизмов тот же, что и при других инфекционных осложнениях нейрохирургических вмешательств. В подавляющем большинстве случаев возбудителями являются стафилококки (особенно Staphylococcus epidermidis), стрептококки и анаэробные бактерии; грамотрицательные кишечные палочки встречаются гораздо реже. Менингококковые и пневмококковые инфекции редки. Эмпирическая антибактериальная терапия та же, что и при других инфекциях после нейрохирургических операций.

1. Диагностика. При инфекции ликворотводящих шунтов высеять бактерии из СМЖ, полученной при люмбальной пункции, удается только в 75% случаев. Поэтому помимо люмбальной СМЖ исследуют кровь, отделяемое хирургической раны (если она свежая), мочу и жидкость, полученную при пункции шунтового резервуара. При инфицировании вентрикулоперитонеального шунта может развиться перитонит. В этом случае дополнительно исследуют асцитическую жидкость.

2. Лечение

а. Удаление шунта.

б. Антибиотикотерапия с учетом возможных возбудителей (см. гл. 8, п. I.В.3.б.5).

в. После удаления шунта инфекция, как правило, хорошо излечивается с помощью в/в введения антибиотиков, и интратекальная терапия не требуется. Однако если необходимо постоянное дренирование желудочков, то антибиотики можно вводить через дренажный катетер; вероятность осложнений от такого введения невелика.

З. Осложнения

1. Повышение ВЧД — частое осложнение бактериального менингита.

а. Этиология. ВЧД обычно повышается из-за нарушения всасывания СМЖ, что, в свою очередь, бывает вызвано скоплением фибрина и воспалительных клеток вокруг арахноидальных ворсин. По мере лечения инфекции всасывание улучшается. Кроме того, повышение ВЧД обусловлено отеком мозга. Отек мозга, обычно диффузный, вызывается веществами, выделяемыми бактериями и лейкоцитами и увеличивающими проницаемость капилляров (вазогенный отек) или повреждающими клеточные мембраны (цитотоксический отек). Отек мозга может также быть локальным вследствие артериита или тромбофлебита поверхностных вен головного мозга, приводящих к ишемии и инфаркту мозга.

б. Лечение. Как правило, ВЧД быстро возвращается к норме на фоне антибактериального лечения. Если температура снизилась, сознание ясное, а очаговые неврологические симптомы отсутствуют, то можно с уверенностью предположить, что ВЧД нормализовалось. Само по себе повышение ВЧД не требует лечения, за исключением тех случаев, когда имеются признаки тяжелого генерализованного отека мозга или объемного образования, угрожающего вклинением. На увеличение ВЧД может указывать сочетание брадикардии и артериальной гипертонии (феномен Кушинга), однако чаще наблюдаются артериальная гипотония и шок.

1) При удовлетворительном состоянии повторные люмбальные пункции не показаны.

2) Поддержание водно-электролитного баланса. Необходимо избегать гипергидратации и введения большого объема свободной воды. Взрослым без нарушений гемодинамики достаточно вводить 1500 мл физиологического раствора в сутки (включая жидкость, принимаемую внутрь, и растворители антибиотиков). У детей от 1/3 до 1/2 суточной потребности восполняют с помощью 0,45% NaCl с 5% глюкозы. Когда больные начинают пить самостоятельно, до нормализации ВЧД суточный объем жидкости ограничивают 2000 мл (внутрь и в/в). Если больному вводят маннитол, то для в/в инфузий, а также для разведения препаратов используют изотонический раствор (309 мосмоль/кг).

3) Кортикостероиды сначала обычно назначают в высокой дозе. После устойчивого эффекта антибактериальной терапии их дозу быстро снижают. Возможная схема: дексаметазон 10 мг в/в однократно, затем по 4—6 мг в/в каждые 6 ч; после эффекта антибактериальной терапии его отменяют в течение 5—6 сут. Курс лечения занимает менее 3 нед. Если высокие дозы вводятся дольше 2 нед, то их снижают медленнее из-за риска надпочечниковой недостаточности. При назначении высоких доз кортикостероидов необходимо соблюдать обычные меры предосторожности (то есть следить за уровнем глюкозы плазмы, исследовать кал на скрытую кровь, помнить о возможности скрытой инфекции). Эффект кортикостероидов проявляется через 12—16 ч после начала лечения.

4) Осмотические средства вводят только при нормальной функции почек. При коме используют катетер Фоли. У больных сахарным диабетом маннитол и глицерин могут спровоцировать гиперосмолярную некетоацидотическую кому; необходимо как можно чаще определять концентрацию глюкозы в плазме и электролитов в сыворотке. У прочих больных эти исследования проводят не реже 1 раза в 2 сут.

а) Маннитол. При остром повышении ВЧД и угрозе вклинения маннитол назначают в дозе 1—1,5 г/кг в/в. Затем, пока не проявится эффект кортикостероидов, маннитол можно ввести еще дважды в дозе 0,25—0,5 г/кг с интервалом 4 ч. Детям вводят 0,25—1 г/кг в течение 10—30 мин. Низкие дозы бывают столь же эффективны, как большие, и их можно вводить чаще. После введения маннитола может возникать рикошетный эффект, проявляющийся увеличением ВЧД. При менингите этот эффект может быть сведен к минимуму назначением кортикостероидов и антибиотиков. После введения каждой дозы маннитола необходимо определять осмоляльность сыворотки. Она не должна превышать 320 мосмоль/кг. Цель лечения — добиться контролируемой гиперосмоляльности, но не гиповолемии.

б) Фуросемид (0,5 мг/кг) используют в дополнение к маннитолу. Его действие обусловлено тем, что в мозговой ткани снижается содержание натрия и воды и как следствие уменьшается образование СМЖ.

2. Эпилептические припадки — частое проявление менингита, особенно у детей. Как правило, они не ухудшают прогноз. Эпилепсия после выздоровления от менингита наблюдается редко (3—7%). В то же время припадок может быть признаком более тяжелого осложнения:

а. Бактериального энцефалита.

б. Тромбоза поверхностных вен головного мозга с развитием инфаркта.

в. Субдурального выпота или эмпиемы.

г. Инфекционного васкулита.

д. Абсцесса мозга (преимущественно у новорожденных).

е. Метаболических расстройств (одно из частых осложнений менингита — синдром гиперсекреции АДГ, приводящий к гипонатриемии).

3. Гидроцефалия

а. Сообщающаяся гидроцефалия развивается при бактериальном менингите из-за нарушения всасывания СМЖ вследствие утолщения и фиброза мозговых оболочек. Обычно блокада возникает в области основания мозга. Данный синдром может развиться как в ранней, так и в поздней стадиях менингита. Его следует заподозрить, если после ликвидации инфекции состояние либо не нормализуется, либо ухудшается. Сообщающаяся гидроцефалия не требует неотложного вмешательства и может пройти без шунтирования. Показания к шунтированию и сроки операции — см. гл. 3, п. III.В.4 и гл. 2, п. X.Б.

б. Несообщающаяся гидроцефалия — редкое осложнение менингита. Обычно она обусловлена частичной или полной блокадой сильвиева водопровода или выходного отверстия четвертого желудочка.

1) Полная блокада наблюдается редко и обычно сопровождается комой, которую могут ошибочно приписывать инфекции. Без экстренных мер может наступить смерть. Это состояние следует заподозрить при коме, двустороннем рефлексе Бабинского и параличе взора вверх. Подтвердить диагноз можно с помощью КТ или МРТ. Отек дисков зрительных нервов бывает не всегда. Поскольку данный синдром развивается, как правило, уже на ранней стадии, когда СМЖ еще инфицирована, проводят постоянное дренирование желудочков. Лишь после того, как СМЖ станет стерильной, возможно вентрикулоперитонеальное или вентрикулоатриальное шунтирование.

2) Частичная блокада в области сильвиева водопровода или выходного отверстия четвертого желудочка в отличие от полной блокады не требует экстренных мер, однако необходимо тщательное наблюдение, чтобы не пропустить признаки полной блокады.

4. Субдуральный выпот. У детей до 1 года в результате бактериального менингита (вызванного чаще всего Haemophilus influenzae) иногда происходит скопление стерильной жидкости в субдуральном пространстве.

а. Основные проявления неспецифичны: рвота, возбудимость, постоянное выбухание большого родничка, увеличение головы.

б. Диагноз можно поставить с помощью диафаноскопии головы или КТ и подтвердить при пункции субдурального пространства через большой родничок.

в. Лечение направлено на поддержание нормального ВЧД. Проводят повторную чрескожную аспирацию жидкости. После излечения инфекции жидкость перестает накапливаться. Если нет признаков повышения ВЧД и очаговых неврологических симптомов, то субдуральная пункция не показана. Изредка, когда, несмотря на повторные пункции, жидкость продолжает накапливаться, удаляют капсулу, окружающую выпот.

5. Субдуральная эмпиема — редкое осложнение менингита.

а. Основные проявления: отек дисков зрительных нервов, стойкое увеличение ВЧД, длительная лихорадка, очаговые неврологические симптомы, эпилептические припадки.

б. Диагноз можно поставить с помощью КТ или МРТ. Диагностическое значение ЭЭГ и изотопного исследования головного мозга с ^99mTc невелико. Люмбальная пункция опасна.

в. Лечение: неотложное хирургическое дренирование. Проводят бактериоскопическое и бактериологическое исследование материала, полученного при операции. С учетом его результатов корректируют антибиотикотерапию, которая должна продолжаться не менее 1 нед после операции.

6. Длительная лихорадка на фоне антибактериальной терапии может быть обусловлена скрытым очагом инфекции, требующим хирургического дренирования или длительной антибиотикотерапии (например, остеомиелитом, абсцессом мозга или абсцессом иной локализации), субдуральным выпотом, лекарственной болезнью (лекарственная лихорадка) или неправильным лечением.

7. Стойкие неврологические нарушения

а. Очаговые неврологические нарушения могут указывать на деструкцию ткани мозга в результате энцефалита или инфаркта либо на объемное образование (субдуральный выпот или эмпиему). Абсцесс мозга осложняет течение менингита преимущественно у новорожденных.

б. Поражения черепных нервов обычно проходят. Самое частое из стойких осложнений — тугоухость. Поэтому у детей нужно исследовать слуховые вызванные потенциалы ствола мозга или проводить аудиометрию.

в. Венозные тромбозы развиваются в результате тромбофлебита поверхностных вен головного мозга. Единственное эффективное средство, препятствующее прогрессированию процесса, — антибиотики. Польза от антикоагулянтов не доказана.

г. Васкулит наблюдается часто, особенно у детей. Обычно он проходит при антибиотикотерапии. Однако при поражении крупных артерий основания мозга возможен инсульт с необратимыми неврологическими нарушениями.

8. Общие осложнения

а. Бактериальный менингит может приводить к синдрому гиперсекреции АДГ, проявляющемуся гипонатриемией и повышенным риском эпилептических припадков.

б. Сепсис может осложниться шоком (в результате ДВС-синдрома), РДСВ, метастатическими абсцессами (см. гл. 8, п. I.Б).

в. Высокие дозы антибиотиков, которые приходится назначать при менингите, сами могут приводить к осложнениям (см. гл. 8, п. I.В).

г. Осложнения, связанные с лечением кортикостероидами и осмотическими средствами, рассмотрены выше (см. гл. 8, п. I.З.1.б).

II. Туберкулез ЦНС

А. Диагностика

1. Туберкулезный менингит. Любой подострый менингит с лихорадкой и низким содержанием глюкозы в СМЖ следует рассматривать как туберкулезный, пока не доказано обратное (N. Engl. J. Med., 290:1130, 1974). Диагноз туберкулезного менингита необходимо установить до получения результатов бактериологического исследования, поскольку рост Mycobacterium tuberculosis в культуре можно получить не ранее пятой недели. Диагноз устанавливают на основании клинической картины (лихорадка, головная боль, сонливость, рвота, поражение черепных нервов), выявления активного туберкулеза легких (у 30% больных, обычно милиарного), положительной туберкулиновой пробы (у 50% больных). Диагноз подтверждается выявлением кислотоустойчивых микобактерий туберкулеза в мазке СМЖ, окрашенном по Цилю—Нильсену. В ранней стадии заболевания ригидность затылочных мышц часто отсутствуют. В СМЖ обычно выявляется низкая концентрация глюкозы и увеличение числа лимфоцитов, хотя в начале заболевания могут преобладать нейтрофилы. Уровень белка почти всегда повышен, что часто приводит к образованию сгустка или пленки при отстаивании жидкости. Диагностическую ценность исследования СМЖ можно увеличить различными способами:

а. Вероятность получить рост возбудителя зависит от количества материала. Поэтому при каждой люмбальной пункции следует извлекать для посева 10—15 мл СМЖ.

б. Увеличение концентрации возбудителя увеличивает вероятность его идентификации при окраске по Цилю—Нильсену.

1) Мазок лучше всего готовить из пленки, в которой обычно содержится большое количество микобактерий.

2) Если пленки нет, то СМЖ центрифугируют и мазок готовят из полученного осадка.

в. Иммунологические пробы, включая твердофазный иммуноферментный анализ и латекс-агглютинацию, технически трудны и часто ненадежны. Разрабатывается метод идентификации ДНК туберкулезных микобактерий, основанный на ПЦР.

г. Типичная динамика состава СМЖ: снижение концентрации глюкозы и повышение концентрации белка на фоне нарастающего или постоянного количества клеток. Нормальный состав СМЖ в ранней фазе заболевания не исключает туберкулезный менингит.

2. Другие проявления туберкулеза ЦНС. Мозг поражается по типу диффузного энцефалита или локальной туберкулемы. Мозговые оболочки могут не затрагиваться. Если нет менингита или туберкулеза других органов, то диагностика чрезвычайно трудна и нередко возможна только при биопсии. Mycobacterium tuberculosis могут поражать мозговые сосуды, вызывая васкулит с последующим инфарктом мозга.

Б. Лечение

1. Противотуберкулезные средства

а. Средства первого ряда

1) Изониазид эффективен, малотоксичен и хорошо проникает в СМЖ. Однако число штаммов, устойчивых к изониазиду и рифампицину, постоянно растет. Изониазид назначают по 5 мг/кг/сут внутрь однократно. Для детей доза 10—20 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 300 мг. Всем больным старше 6 лет одновременно назначают пиридоксин в дозе 50 мг/сут для профилактики дефицита этого витамина, проявляющегося нейропатией, энцефалопатией, эпилептическими припадками и анемией (см. гл. 14, п. XVIII.А.3).

2) Рифампицин, 600 мг/сут внутрь взрослым, 10—20 мг/кг/сут внутрь детям; суточная доза не должна превышать 600 мг.

3) Пиразинамид, 15—30 мг/кг/сут внутрь в 3—4 приема взрослым и детям, максимальная суточная доза 2 г.

4) Этамбутол, 15—25 мг/кг/сут внутрь взрослым и детям, максимальная суточная доза 2,5 г.

б. Средства второго ряда назначают при устойчивости микроорганизмов или при непереносимости средств первого ряда.

1) Стрептомицин, 15 мг/кг/сут взрослым (максимальная суточная доза — 1 г), 20—40 мг/кг/сут детям. Вводят в/м 1 раз в сутки. Из-за риска ототоксичности и нефротоксичности препарат в максимальной дозе не назначается более чем на 12 недель.

2) Ципрофлоксацин, 750 мг внутрь 2 раза в сутки.

3) Этионамид, 0,5—1 г/сут внутрь в 2—4 приема. Препарат очень хорошо проникает в СМЖ, однако часто оказывает токсическое действие на печень, ЦНС и ЖКТ.

в. Схема антимикобактериальной терапии

1) В течение 2 первых месяцев и до выявления чувствительности к антибиотикам назначают 4 препарата:

а) Изониазид, 300 мг/сут, и

б) Рифампицин, 600 мг/сут, и

в) Пиразинамид, 15—30 мг/кг/сут, и

г) Стрептомицин, 15 мг/кг/сут в/м, или этамбутол 15—20 мг/кг/сут.

2) Схему корректируют после определения чувствительности к препаратам. Через 2—3 мес лечения часто переходят на два препарата (как правило, изониазид и рифампицин).

3) Минимальная продолжительность лечения обычно составляет 6—12 мес. При сопутствующей ВИЧ-инфекции продолжительность лечения обычно увеличивают в 1,5 раза.

4) Необходимо следить за выполнением врачебных назначений. При появлении сомнений в добросовестности больного для облегчения контроля противотуберкулезные средства могут назначаться 2 раза в неделю в следующих дозах:

а) Изониазид, 15 мг/кг (но не более 900 мг), и

б) Рифампицин, 600 мг, и

в) Пиразинамид, 50—70 мг/кг, и

г) Этамбутол, 50 мг/кг.

2. Некоторые назначают кортикостероиды (в том числе интратекально). Считают, что они могут подавить воспалительную реакцию и предотвратить осложнения, возникающие как вследствие воспаления и образования гранулем, так и в результате непосредственной деструкции тканей микобактериями.

а. Цели назначения кортикостероидов

1) Уменьшить внутричерепную гипертензию, обусловленную отеком мозга.

2) Уменьшить воспалительную экссудацию в субарахноидальное пространство и риск обструктивной гидроцефалии или блокады ликворопроводящих путей спинного мозга.

3) Подавить васкулит сосудов основания мозга и предупредить ишемический инсульт.

б. Показания

1) Нарушения сознания.

2) Нарастание очаговой неврологической симптоматики (показаны КТ и МРТ).

в. Если нет психических или очаговых неврологических расстройств, то кортикостероиды, видимо, неэффективны.

г. При повышении ВЧД дозы кортикостероидов те же, что и при внутричерепных гипертензиях иной этиологии: взрослым и детям — дексаметазон 10 мг в/в, затем по 4—6 мг в/в каждые 6 ч. В острых ситуациях используют также маннитол. В качестве противовоспалительного средства обычно назначают преднизон 60 или 80 мг/сут (или другие кортикостероиды в эквивалентных дозах) на 2—3 нед, затем препарат отменяют в течение 1 мес.

3. Лицам, контактировавшим с больным, проводят профилактическое лечение в соответствии с рекомендациями Американского общества торакальных хирургов.

4. Консервативное лечение туберкулем проводят по той же схеме, что и при туберкулезном менингите. Хирургическое лечение показано, если диаметр туберкулемы превышает 2 см, при повышении ВЧД вследствие перифокального отека и неэффективности консервативной терапии, при эпилепсии, не поддающейся лечению, при устойчивости к антибиотикам. При неясном диагнозе проводят биопсию туберкулемы. Ее следует выполнять с максимальной осторожностью, так как она может осложниться туберкулезным менингитом.

5. Наблюдение и осложнения

а. Если состояние больного стабильно, то люмбальную пункцию повторяют через 1 мес, 6 мес и 2 года от начала лечения. При появлении новых неврологических симптомов выполняют срочную люмбальную пункцию и другие диагностические процедуры.

б. Наиболее опасное позднее осложнение туберкулезного менингита — гидроцефалия. Ее лечение зависит от локализации и выраженности блокады ликворопроводящих путей (см. гл. 3, п. III.В).

в. Рецидивы. Главная причина рецидивов — невыполнение врачебных назначений. Недостаточное лечение приводит к широкому распространению микроорганизмов, устойчивых одновременно ко многим препаратам. При первых признаках рецидива больного госпитализируют, повторно определяют чувствительность возбудителя к противотуберкулезным средствам и корректируют режим лечения. Может потребоваться надзор за приемом препарата, замена старого препарата или добавление нового.

6. Побочные эффекты противотуберкулезных средств

а. Изониазид

1) Печень. Примерно у 10% больных повышается активность АлАТ, но обычно она возвращается к норме без отмены препарата. Гепатит наблюдается в 1% случаев, обычно он возникает через несколько месяцев терапии и может сопровождаться желтухой, необратимым повреждением печени, а в отдельных случаях приводит к смерти. Риск гепатита увеличивается с возрастом и не зависит от дозы препарата. Заболевание чаще отмечается у больных с быстрым ацетилированием изониазида.

2) Нервная система. Если дополнительно не назначается пиридоксин, то может возникать синдром дефицита этого витамина, проявляющийся нейропатией, анемией, энцефалопатией и эпилептическими припадками. Синдром не развивается у детей до 6 лет. В редких случаях наблюдается атрофия зрительного нерва.

3) Психические функции. Возможны эйфория, мания, психозы. Они, как правило, не связаны с дефицитом пиридоксина.

4) Аллергические реакции наблюдаются редко.

5) Меры предосторожности

а) Больным старше 6 лет дополнительно назначают пиридоксин в дозе не менее 10% дозы изониазида.

б) Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении признаков поражения печени.

в) Изониазид усиливает побочные эффекты фенитоина, так как замедляет его метаболизм.

б. Стрептомицин

1) Нервная система. Препарат может вызвать повреждение преддверно-улиткового нерва (слуховые и вестибулярные расстройства). Однако суточная доза, не превышающая 1 г, обычно хорошо переносится в течение 2—3 мес.

2) Почки. Как и все другие аминогликозиды, стрептомицин может вызывать дозозависимое поражение почек. Однако если заболеваний почек нет, а доза стрептомицина не превышает 1 г/сут, то это осложнение возникает крайне редко.

3) Аллергические реакции не характерны.

4) Меры предосторожности

а) Перед началом лечения проверяют функцию почек и при необходимости корректируют дозу.

б) Ежемесячно проверяют слуховую и вестибулярную функции. Применение во время беременности может привести к врожденной глухоте.

в. Этамбутол

1) Нервная система. В дозах выше 15 мг/кг/сут может привести к поражению зрительного нерва, которое лучше всего выявляется тестами на цветовое зрение и остроту зрения. Это осложнение обычно проходит при немедленной отмене препарата.

2) Меры предосторожности. Ежемесячная проверка зрения.

г. Рифампицин

1) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

2) Аллергические реакции, сыпь, тромбоцитопения, гепатотоксичность наблюдаются редко.

3) Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Рифампицин ускоряет печеночный метаболизм многих препаратов, в том числе варфарина, противосудорожных средств и эстрогенсодержащих контрацептивов.

4) Меры предосторожности. Больных надо предупредить, что рифампицин окрашивает мочу, пот и слезы в оранжевый цвет. Возможно необратимое окрашивание мягких контактных линз.

д. Пиразинамид

1) Печень. В дозе 3 г/сут гепатотоксичность проявляется примерно у 15% больных. Изредка наблюдается некроз печени с летальным исходом.

2) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

3) Препарат способен провоцировать приступы подагры и усиливать проявления сахарного диабета.

4) Аллергические реакции часты.

5) Меры предосторожности. Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении симптомов гепатотоксичности.

е. Ципрофлоксацин

1) Нервная система. Нейротоксическое действие наблюдается редко, однако имеются сообщения о развитии эпилептических припадков, психозов и тремора.

2) Возможны желудочно-кишечные нарушения.

3) Аллергические реакции часты.

4) Меры предосторожности. Ципрофлоксацин, как и другие хинолоны, противопоказан детям и беременным.

ж. Этионамид

1) Поражение печени наблюдается примерно в 5% случаев, чаще при сахарном диабете

2) Нервная система. Возможно обратимое токсическое действие на ЦНС, проявляющееся депрессией, сонливостью, тремором и нарушением обоняния. Эпилептические припадки бывают редко.

3) Часто развиваются желудочно-кишечные нарушения.

4) Возможна тяжелая ортостатическая гипотония.

5) Меры предосторожности. Ежемесячно следят, не появились ли признаки гепатита. Биохимические показатели функции печени определяют перед лечением и при появлении симптомов гепатотоксичности.