Глава 22. Изоиммунизация

Изоиммунизация (иммунизация матери антигенами эритроцитов плода) в течение столетий оставалась неразрешимой загадкой для акушеров. И только чуть более 50 лет назад Ландштейнер и Винер с помощью сыворотки кролика, иммунизированного эритроцитами обезьяны вида Macacus rhesus, открыли в эритроцитах человека систему антигенов [1], получившую впоследствии название системы Rh. Позже Левин с соавт. [2] показали, что именно несовместимость крови матери и плода по этим антигенам приводит к гемолитической болезни новорожденных. Открытие системы Rh положило начало современной иммуногематологии. В настоящее время разработаны высокочувствительные пробы для выявления антирезусных антител, появились эффективные методы лечения и профилактики изоиммунизации.

I. Rh-фактор

А. Распространенность. Распространенность Rh-отрицательной крови зависит от этнической группы. Так, чаще всего она встречается у испанских басков (30—32%), реже у американских негров (8%) и почти не встречается у африканцев. Среди белого населения Земли Rh-отрицательная кровь имеется примерно у 15—16%.

Б. Rh₀(D). Антигены системы Rh представляют собой липопротеиды. Это было доказано в 1983 г. Брауном с соавт. [4]. Антигены системы Rh кодируются тремя сцепленными генами (D, C и E), локализующимися на одной хромосоме. Ген D кодирует основной антиген системы Rh — Rh₀(D). Он содержится в крови 85% белых и обладает наиболее выраженными антигенными свойствами, поэтому Rh-положительную и Rh-отрицательную кровь в исследованиях отличают именно по нему. 45% людей с Rh-положительной кровью — гомозиготные носители Rh₀(D). Если мать имеет Rh-отрицательную кровь (генотип dd), а отец — гомозиготный носитель Rh₀(D), то все дети будут иметь генотип Dd и Rh-положительную кровь. Если отец гетерозиготен (Dd), вероятность Rh-положительной и Rh-отрицательной крови у ребенка одинакова. Изоиммунизация возможна, если Rh-отрицательная мать беременна Rh-положительным плодом. В этом случае в поздние сроки беременности фрагменты Rh-положительных эритроцитов плода проникают в кровоток матери и вызывают образование антирезусных антител. Антитела проникают обратно через плаценту и разрушают эритроциты плода.

В. Типпетом и Зенгером [3] были описаны другие антигены системы Rh (помимо кодируемых генами D, C и E). Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная антителами к этим антигенам, встречается редко.

Г. Антигены эритроцитов, не относящиеся к системе Rh, также могут быть причиной изоиммунизации (см. табл. 22.1). Диагностика таких случаев трудна. Обследование и лечение проводят в специализированных стационарах.

II. Этиология. Изоиммунизация беременной может развиться по двум причинам: вследствие переливания несовместимой крови либо фето-материнской трансфузии.

А. Переливание несовместимой крови — основная причина изоиммунизации антигенами эритроцитов, не относящимися к системе Rh. Антигены, сенсибилизация которыми может вызвать гемолитическую болезнь новорожденных, приведены в табл. 22.1.

Б. Фето-материнская трансфузия наблюдается у 75% беременных [5]. В 1957 г. Клейхауэр с соавт. [6] с помощью разработанной ими пробы показали, что в кровоток матери в норме попадает не более 0,1 мл крови плода. Объем фето-материнской трансфузии значительно возрастает при кровотечениях во время беременности, артериальной гипертонии беременных, при ручном отделении и выделении плаценты, кесаревом сечении и наружном повороте плода на головку. Фето-материнская трансфузия возможна также при амниоцентезе, особенно если повреждается плацента, самопроизвольном или искусственном аборте. Сенсибилизация матери Rh-положительными эритроцитами плода происходит постепенно. Вследствие физиологического иммунодефицита у беременных иммунный ответ развивается очень медленно. Антирезусные IgM, а затем — IgG появляются не ранее чем через 8—9 нед (иногда — вплоть до 6 мес) после попадания эритроцитов плода в кровоток матери. IgG, в отличие от IgM, проникают через плаценту. Повторное попадание в кровоток матери даже небольшого количества эритроцитов плода приводит к быстрой и массивной выработке антирезусных IgG.

III. Риск изоиммунизации зависит от количества Rh-положительных эритроцитов, попавших в кровь матери. В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50—75 мл эритроцитов [7, 8], а для вторичного — 0,1 мл.

А. Несовместимость крови плода и матери по системе AB0 снижает риск изоиммунизации [8]. Известно, что при первой беременности Rh-отрицательной матери Rh-положительным плодом при совместимости крови матери и плода по системе AB0 изоиммунизация наблюдается примерно в 16% случаев. Если во время первой беременности изоиммунизация не произошла, во время второй беременности ее риск остается на прежнем уровне. При последующих беременностях риск несколько снижается, а к пятой беременности повышается до 50%. При несовместимости же по системе AB0 риск изоиммунизации составляет 2%.

Б. Факторы риска. После самопроизвольного или искусственного аборта в ранние сроки беременности (6—8 нед) изоиммунизация развивается примерно в 2% случаев. Прерывание беременности на сроке более 20 нед повышает ее риск в 2,5 раза. Залог успешной профилактики и лечения изоиммунизации — раннее обследование беременных и выявление факторов риска. При первом обращении к врачу, независимо от числа беременностей в анамнезе и результатов предыдущих исследований, определяют Rh-фактор и титр антирезусных антител. У беременных с Rh-положительной кровью, имеющих факторы риска изоиммунизации по другим эритроцитарным антигенам, определяют титр антител к ним (при отрицательном результате исследование повторяют на 34—38-й неделе беременности).

В. Rh-принадлежность мужа. Важную роль в оценке риска изоиммунизации играет определение группы крови беременной по системе AB0, а также определение группы крови и Rh-принадлежности отца будущего ребенка. Если у отца Rh-отрицательная кровь, риск изоиммунизации отсутствует, поскольку у ребенка также будет Rh-отрицательная кровь. Если у отца ребенка Rh-положительная кровь, то на основании сведений о групповой принадлежности его крови по системе AB0 можно рассчитать Rh-принадлежность плода и риск изоиммунизации (см. табл. 22.2). Повторное обследование беременной проводят на сроке 34 нед. Оценивая риск изоиммунизации, необходимо учитывать, что зачатие могло произойти в результате внебрачной связи.

IV. Тактика ведения

А. Исследование крови на антирезусные антитела проводят всем беременным при первом обращении к врачу. Rh-отрицательным женщинам исследование повторяют на сроке 18—20 нед, а затем — ежемесячно. До 20-й недели беременности изоиммунизация развивается редко, обычно это происходит после 28-й недели беременности [2]. Этим объясняются сроки введения анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина.

Б. Rh-отрицательным женщинам, беременным Rh-положительным плодом, на сроке 28 нед вводят анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин. Этот препарат также обязательно назначают перед амниоцентезом. Риск изоиммунизации значительно зависит от метода родоразрешения. В родах дозу анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина подбирают в зависимости от результатов исследования мазка материнской крови, окрашенного по Клейхауэр—Бетке.

В. Тяжесть гемолитической болезни новорожденных. В настоящее время окончательно не решено, влияет ли количество беременностей, сопровождавшихся изоиммунизацией, на тяжесть гемолитической болезни новорожденных. При первой беременности с изоиммунизацией водянка плода развивается примерно в 10% случаев. К сожалению, предсказать ее появление при последующих беременностях невозможно. Для оценки состояния и прогноза беременности у женщины с Rh-отрицательной кровью одного лишь определения титра антирезусных антител недостаточно [9].

Г. Диаграмма Лили. В 1961 г. Лили предложил специальный метод оценки данных спектрофотометрического исследования околоплодных вод, полученных путем амниоцентеза [10].

1. Установлено, что наиболее точно содержание в околоплодных водах билирубина и соответственно тяжесть гемолитической болезни отражает оптическая плотность околоплодных вод, определенная при прохождении света с длиной волны 450 нм. При построении своей диаграммы Лили использовал данные исследований, проведенных в разные сроки беременности у 101 женщины с изоиммунизацией.

2. На диаграмме выделяют три зоны соответственно трем степеням тяжести гемолитической болезни (см. рис. 22.1). Тяжелая гемолитическая болезнь соответствует зоне 3. Это состояние часто сопровождается водянкой плода. Ребенок, как правило, нежизнеспособен. Легкая гемолитическая болезнь соответствует зоне 1. В последние годы в диаграмму Лили были внесены некоторые изменения, в результате чего повысилась ее диагностическая и прогностическая точность.

Д. Родоразрешение. У 50—60% беременных с изоиммунизацией показания к амниоцентезу отсутствуют либо оптическая плотность околоплодных вод не превышает средних значений зоны 2 на диаграмме Лили. В таких случаях допускаются самостоятельные роды. Если на 35—37-й неделе беременности оптическая плотность соответствует верхней границе зоны 2 или имеет более высокие значения, на сроке 37—38 нед проводят родоразрешение. Предварительно определяют степень зрелости легких плода. При наличии водянки плода и сроке беременности более 34 нед (20% всех случаев водянки плода) родоразрешение проводят сразу, как только показатель оптической плотности достигнет верхней границы зоны 2. Предварительно определяют зрелость легких плода. Для ускорения созревания примерно за 48 ч до родов назначают кортикостероиды.

V. Лечение. Если риск недоношенности высок, родоразрешение откладывают и проводят внутриутробное лечение гемолитической болезни.

А. Внутриутробное переливание крови было предложено Лили в 1963 г. [11]. Он использовал метод внутрибрюшинного переливания. С появлением УЗИ стало возможным внутрисосудистое переливание крови: с 1981 г. с помощью фетоскопии [12], а с 1982 г. — путем кордоцентеза [13]. Внутриутробное переливание крови — опасная процедура как для плода, так и для беременной, поэтому ее должен проводить опытный врач. Наиболее частые осложнения приведены в табл. 22.3. Исследования показали, что большинство детей, перенесших внутриутробное переливание крови, растут и развиваются нормально. Отклонения отмечались в тех случаях, когда гемолитическая болезнь сочеталась с глубокой недоношенностью [14, 15].

Б. Анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин после родов вводят сразу, как только при исследовании пуповинной крови определен Rh-фактор. Если анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин не введен в течение 72 ч после родов, его непременно вводят не позднее двух недель после родов. При отсрочке эффективность профилактики снижается.

1. Дозу анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина рассчитывают в зависимости от объема фето-материнской трансфузии, которую оценивают при подсчете эритроцитов плода в мазке крови матери, окрашенном по Клейхауэр—Бетке. Если объем фето-материнской трансфузии не превысил 25 мл, вводят 0,3 мг анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина в/м, при объеме трансфузии 25—50 мл — 0,6 мг и т. д.

Литература

1. Landsteiner K., Weiner A. S. An agglutinable factor in human blood recognized by immune sera for Rhesus blood. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 43:223, 1940.

2. Levine P., Katzin E. M., Burnham L. Isoimmunization in pregnancy: Its possible bearing on the etiology of erythroblastosis fetalis. J.A.M.A. 116:825, 1941.

3. Tippett P., Sanger R. Observations on subdivisions of the Rh antigen D. Vox Sang. 7:9, 1962.

4. Brown P. J. et al. The Rhesus D antigen: A dicyclohexylcarbodiimide-binding proteo-lipid. Am. J. Pathol. 110:127, 1983.

5. Bowman J. M., Pollock J. M., Penston L. E. Fetomaternal transplacental hemorrhage during pregnancy and after delivery. Vox Sang. 51:117, 1986.

6. Kleihauer E., Braun H., Betke K. Demonstration von Fetalem Haemoglobin in den Erythrozyten eines Blutrasstriches. Klin. Wochenschr. 35:637, 1957.

7. Zipursky A., Israels L. G. The pathogenesis and prevention of Rh immunization. Can. Med. Assoc. J. 97:1245, 1967.

8. Woodrow J. C. Rh Immunization and Its Prevention. In Series Hematologia, Vol. III. Copenhagen: Munksgaard, 1970.

9. Bowman J. M., Pollock J. M. Antenatal Rh prophylaxis: 28 week gestation service program. Can. Med. Assoc. J. 18:627, 1978.

10. Liley A. W. Liquor amnii analysis in management of pregnancy complicated by rhesus immunization. Am. J. Obstet. Gynecol. 82:1359, 1961.

11. Liley A. W. Intrauterine transfusion of fetus in hemolytic disease. B.M.J. 2:1107, 1963.

12. Rodeck C. H. et al. Direct intravascular fetal blood transfusion by fetoscopy in severe rhesus isoimmunisation. Lancet 1:652, 1981.

13. Bang J., Bock J. E., and Trolle D. Ultra-sound guided fetal intravenous transfusion for severe rhesus haemolytic disease. B.M.J. 284:373, 1982.

14. Frigoletto F. D. et al. Intrauterine fetal transfusion in 365 fetuses during fifteen years. Am. J. Obstet. Gynecol. 139:781, 1981.

15. Hamilton E. T. Intrauterine transfusion. Safeguard or peril. Obstet. Gynecol. 50:255, 1977.

Дополнительная литература

16. Mattison D. R. et al. Effects of drugs and chemicals on the fetus: Parts 1—3. Contemp. Obstet. Gynecol. 34:97—110; 131—145; 163—176, 1989.