Глава 13. Наследственные болезни обмена веществ

М. Корсон

I. Общие признаки. Наследственные болезни обмена веществ развиваются вследствие дефицита того или иного фермента, участвующего в обмене аминокислот, углеводов, жирных кислот или более сложных промежуточных продуктов. Они могут проявляться в любом возрасте. Клинические симптомы обусловлены накоплением токсических метаболитов и отсутствием необходимых промежуточных продуктов. Наряду с другими методами лечения во многих случаях применяют диетотерапию и витамины. Ранняя диагностика и быстрое начало лечения способствуют благоприятному исходу многих болезней обмена веществ.

II. Клиническая картина. Острые проявления болезней обмена веществ у новорожденных или в более позднем возрасте требуют немедленной активной терапии для предотвращения тяжелых отдаленных последствий и смерти. Необходимо тщательно собрать семейный анамнез: особого внимания заслуживают гибель плода, смерть детей в раннем возрасте, синдром внезапной детской смерти, синдром Рейе, неврологические симптомы неясной этиологии, задержка психического развития, кровнородственный брак. Наследственное нарушение обмена веществ следует заподозрить при наличии одного или, в особенности, нескольких из перечисленных ниже симптомокомплексов.

А. Острое заболевание у новорожденных. Как правило, симптомы появляются после начала вскармливания. Клиническая картина: гипервентиляция, эпилептические припадки, сонливость, кома, нарушения мышечного тонуса, гепатомегалия, желтуха, рвота, вялое сосание. Острые биохимические нарушения включают метаболический ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию.

Б. Метаболические нарушения: метаболический ацидоз, гипераммониемия, гипогликемия.

1. При хроническом ацидозе наблюдается тахипноэ, дети плохо едят и отстают в развитии.

2. Для заболеваний, сопровождающихся острыми метаболическими нарушениями, характерны периодический ацидоз с увеличенным анионным интервалом и выраженным кетоацидозом; гипогликемия, гипераммониемия. При этом может отмечаться необычный запах мочи, пота, ушной серы и т. д.

В. Поражение печени

1. Метаболические поражения печени часто сопровождаются ее увеличением и желтухой, обусловленной повышением уровня прямого или непрямого билирубина.

2. Нарушение функции печени приводит к коагулопатии, особенно у новорожденных и грудных детей (например, при галактоземии и тирозинемии).

3. О поражении печени свидетельствуют также гипогликемия и гипераммониемия.

Г. Неврологические нарушения — см. также гл. 19.

1. Поскольку при болезнях обмена веществ чаще всего наблюдается диффузное поражение ЦНС, неврологические симптомы обычно генерализованные: нарушение сознания, увеличение или снижение мышечного тонуса, гиперрефлексия, двигательные нарушения, атаксия, задержка развития.

2. Возможны эпилептические припадки (обычно мультифокальные).

3. При неврологических симптомах неясной этиологии обязательно исключают наследственные нарушения обмена веществ.

Д. Миопатия. Метаболическое заболевание, поражающее скелетные мышцы, может проявляться постепенно либо остро. Миопатия проявляется мышечной слабостью, плохой переносимостью физической нагрузки и быстрой утомляемостью. Иногда после инфекции или интенсивной физической нагрузки возникают болезненность мышц и миоглобинурия.

Е. Дилатационная кардиомиопатия проявляется сердечной недостаточностью, аритмиями или внезапной смертью.

Ж. Болезни накопления

1. Метаболические болезни накопления с началом в раннем детском возрасте характеризуются прогрессирующим огрубением черт лица, гепатоспленомегалией, кифосколиозом с контрактурами суставов, помутнением роговицы, симптомом «вишневой косточки» на глазном дне и тугоухостью (кондуктивной или нейросенсорной). Эти заболевания относятся к нейродегенеративным.

2. Болезни накопления с началом в более позднем возрасте проявляются снижением способности к обучению, потерей познавательных навыков, деменцией, мышечной слабостью, болезненными спазмами мышц, затруднениями при ходьбе, атаксией, эпилептическими припадками, нарушениями психики и поведения.

III. Лабораторные исследования — см. табл. 13.1.

А. Массовое обследование новорожденных

1. В США, Канаде и большинстве развитых стран новорожденным в первые несколько суток жизни проводят обследования на наследственные нарушения обмена веществ: врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, галактоземию, дефицит галактокиназы, болезнь кленового сиропа, гомоцистинурию и дефицит биотинидазы. Для исследования используют кровь, собранную на фильтровальную бумагу.

2. Массовое обследование новорожденных позволяет рано, на бессимптомной стадии, начать лечение, предупредить необратимое поражение нервной системы и другие тяжелые последствия. Как правило, лечение состоит в исключении из рациона определенных продуктов. Ранее начало терапии важно не только при фенилкетонурии и врожденном гипотиреозе. Например, при галактоземии и болезни кленового сиропа на 1—2-й неделе жизни может наступить смерть: в первом случае — от сепсиса, вызванного грамотрицательными бактериями, во втором случае — от острого метаболического ацидоза.

3. Новорожденных с положительными результатами обследования срочно направляют в специализированный центр для подтверждения диагноза и лечения. Отборочные пробы обладают высокой чувствительностью и специфичностью. Если ребенок болен, проба, сделанная в первые 24 ч жизни, скорее всего, будет положительной. Тем не менее в качестве меры предосторожности рекомендуется повторить исследование в течение первых 10 сут жизни или при первом обращении к педиатру.

4. При переводе новорожденного из одного стационара в другой обследование нужно повторить, так как медицинская карта может затеряться.

5. Если результат отборочных проб отрицательный, но клиническая картина заставляет заподозрить одно из заболеваний, выявляемых при массовом обследовании, показано повторное обследование.

Б. Анализы крови

1. Определение уровней аминокислот в сыворотке или плазме методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (наряду с анализами мочи) помогает исключить нарушения обмена аминокислот и органических кислот, нарушения цикла мочевины и митохондриальные болезни.

2. Карнитин определяют при подозрении на нарушение окисления жирных кислот и дефицит карнитина. Кроме того, по уровню карнитина можно косвенно диагностировать нарушения метаболизма органических кислот. Дело в том, что в норме карнитин существует в свободной форме и в виде эфира; если возрастает содержание связывающих его органических кислот или промежуточных продуктов метаболизма жирных кислот, уменьшается фракция свободного и увеличивается фракция этерифицированного карнитина. Снижение уровня свободного карнитина обычно отмечается в период острых метаболических расстройств, но может проявляться и на фоне хорошего самочувствия ребенка.

3. Определение ацилкарнитина — метод диагностики нарушений окисления жирных кислот и нарушений метаболизма органических кислот. Для исследования используют пробу крови на фильтровальной бумаге, плазму или сыворотку. Определение производят методом масс-спектрометрии.

4. Уровни лактата и пирувата определяют при подозрении на митохондриальные болезни. Небольшое повышение уровня лактата может наблюдаться и при других болезнях обмена веществ (например, при дефиците биотинидазы). Нормальное соотношение лактата и пирувата — 10—15:1 (верхняя граница нормы — 25:1). Увеличение этого показателя, особенно при нормальной перфузии тканей, свидетельствует о нарушениях энергетического обмена (например, дефицит ферментов дыхательной цепи).

5. Исследование пероксисомного обмена включает измерение уровня жирных кислот с очень длинной цепью, фитиновой и пипеколиновой кислот, плазмалогенов эритроцитов. Эти показатели зависят от возраста (за исключением уровня жирных кислот с очень длинной цепью). Если имеются веские основания подозревать одну из пероксисомных болезней, а результаты анализов крови отрицательные, показано дополнительное исследование культуры фибробластов кожи.

В. Анализы мочи

1. Экспресс-тесты (капельные тесты и цветные реакции мочи) позволяют быстро выявить ряд веществ.

а. Тест на кетоновые тела (ацетоацетат) положителен при острых нарушениях метаболизма органических кислот, болезни кленового сиропа и митохондриальных болезнях. Отсутствие или низкий уровень кетоновых тел в ответ на гипогликемию свидетельствует о нарушении бета-окисления жирных кислот или гликогенозе I типа.

б. Тест на восстановители положителен при галактоземии, непереносимости фруктозы и других нарушениях, проявляющихся синдромом Фанкони.

в. Глюкозооксидазный тест при галактоземии отрицательный.

г. Тест с хлоридом железа (FeCl₃) положителен при фенилкетонурии и болезни кленового сиропа. При фенилкетонурии моча окрашивается в темно-зеленый цвет (из-за фенилкетонов), а при болезни кленового сиропа — в цвет хаки (из-за альфа-кетокислот).

д. Цианид-нитропруссидный тест положителен при гомоцистинурии и цистинурии.

е. Тест Берри положителен при некоторых мукополисахаридозах, но нередко дает ложноотрицательный результат. С помощью этого теста выявляют повышенную экскрецию гликозаминогликанов.

ж. Динитрофенилгидразиновый тест на альфа-кетокислоты положителен при болезни кленового сиропа. Нитрозонафтоловый тест позволяет выявить метаболиты тирозина при различных формах тирозинемии.

2. Определение аминокислот методом бумажной хроматографии (качественный метод) или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (количественный метод) необходимо при подозрении на нарушения обмена аминокислот, органических кислот, нарушения цикла мочевины, митохондриальные болезни. Одновременно определяют аминокислоты в крови.

3. Определение органических кислот методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии проводят при подозрении на нарушения обмена аминокислот и органических кислот, окисления жирных кислот и митохондриальные болезни.

4. Определение уровня оротовой кислоты помогает в диагностике нарушений цикла мочевины.

5. Определение ацилкарнитина и ацилглицина требуется прежде всего при диагностике дефицита карнитина, нарушений окисления жирных кислот, нарушений метаболизма органических кислот. Ацилкарнитин и ацилглицин образуются при связывании промежуточных продуктов метаболизма с карнитином и глицином и обнаруживаются чаще всего в период острых метаболических расстройств.

6. Тонкослойная хроматография — чувствительный и специфичный метод, позволяющий выявить нарушения метаболизма гликозаминогликанов, олигосахаридов и сиаловой кислоты.

7. Желчные кислоты обнаруживают методом масс-спектроскопии при нарушении их обмена, в частности при пероксисомных болезнях.

Г. Исследование СМЖ

1. Содержание белка в СМЖ повышается при некоторых болезнях накопления (болезнь Краббе), митохондриальных болезнях (синдром Кирнса—Сейра) и других демиелинизирующих заболеваниях.

2. Определение аминокислот важно для диагностики гипергликемии без кетоацидоза у грудных детей (тяжелая мышечная гипотония, эпилептические припадки, задержка развития). Диагностическим признаком служит увеличенное отношение уровня глицина в СМЖ к уровню глицина в крови. При митохондриальных болезнях увеличение уровней лактата и пирувата приводит к повышению уровня аланина.

3. Определение лактата и пирувата полезно для диагностики митохондриальных болезней.

Д. При подозрении на наследственное заболевание обмена веществ важно брать пробы в остром периоде (см. гл. 13, п. III.К), когда наиболее вероятно обнаружение необычных промежуточных продуктов метаболизма. После нескольких часов инфузионной терапии содержание этих продуктов уменьшается настолько, что их уже невозможно определить. Чтобы правильно составить схему обследования и ускорить его, необходима консультация специалиста.

Е. Если обследование в остром периоде невозможно или результаты обследования отрицательны, применяются нагрузочные пробы и пробы с голоданием. Эти пробы проводят в стационаре (обычно в клиническом научно-исследовательском центре). Перед началом исследований необходимо проконсультироваться со специалистом.

Ж. Диагноз дефицита того или иного фермента подтверждают при исследовании эритроцитов, лейкоцитов, фибробластов или клеток печени — в зависимости от того, какой фермент нужно определить.

З. Поскольку все перечисленные лабораторные исследования проводят в специализированных лабораториях, нужно заранее получить инструкции относительно взятия, хранения и транспортировки проб.

И. Контролировать качество наиболее сложных лабораторных исследований пока невозможно, поэтому как сами результаты, так и их интерпретация могут оказаться ошибочными. Поэтому необходимо удостовериться, что в специализированной лаборатории есть опытный специалист, который контролирует результаты всех тестов и готов ответить на вопросы лечащего врача. Интерпретацию результатов дают в письменном виде.

К. При неотложных состояниях и угрозе смерти нет времени для составления плана обследования. В этом случае нужно взять пробу крови на фильтровальную бумагу, а также заморозить пробы сыворотки (минимум 3—5 мл), плазмы (минимум 3—5 мл) и мочи (минимум 10 мл) для последующего анализа. Проводят также биопсию кожи для получения исследования ферментов в культуре фибробластов. Даже если ребенок умер, точный диагноз важен для генетического консультирования. Родителям нужно объяснить необходимость посмертного обследования. Если они отказываются от аутопсии, возможно, удастся получить разрешение на частичное исследование. Образцы пораженных тканей (особенно печени, сердца, почек, головного мозга и скелетных мышц) быстро замораживают при минус 70°C как можно скорее после смерти, чтобы сохранить ферменты.

IV. Клиническая картина острых метаболических нарушений — см. табл. 13.1 и табл. 13.2.

V. Лечение острых заболеваний в случаях, когда нельзя исключить наследственные нарушения обмена веществ

А. Общие принципы. Острые метаболические нарушения могут быстро прогрессировать и угрожать жизни. Лечение начинают еще до установления точного диагноза.

1. Прекращают кормление до тех пор, пока не будет установлен точный диагноз и разработана специальная диета.

2. Поддерживают дыхание и кровообращение, устраняют метаболический ацидоз (см. гл. 13, п. V.Б) и гипераммониемию (см. гл. 13, п. V.Д).

3. Собирают материал для диагностических исследований (см. табл. 13.2).

4. Чтобы снизить катаболизм и, как следствие, уменьшить образование токсических веществ, в/в вводят 10% глюкозу.

а. Для усиления анаболизма можно назначить инсулин, тем более что в период острых метаболических расстройств почечный порог реабсорбции глюкозы снижен.

б. В начале заболевания следует поддерживать более высокий, чем в норме, уровень глюкозы в крови (выше 100—120 мг%).

в. Жировые эмульсии назначают с осторожностью, предварительно исключив нарушение окисления жирных кислот.

г. Инфузионные растворы, содержащие лактат, противопоказаны.

5. Разрушение и выведение токсических промежуточных продуктов. При нарушениях метаболизма органических кислот назначают витамины, при нарушениях обмена органических кислот и нарушениях окисления жирных кислот — карнитин, при повышении уровня аммиака (не более 500 мкг%) — компоненты цикла мочевины в/в. При стойком ацидозе, тяжелой гипераммониемии (уровень аммиака выше 500—600 мкг%), нарушениях сознания и прогрессировании неврологических симптомов показан диализ. Гемодиализ обычно эффективнее перитонеального диализа. Обменные переливания крови безуспешны. Как можно скорее больного переводят в специализированный центр, где доступны более эффективные методы лечения.

6. Острые метаболические нарушения может спровоцировать стресс или инфекция. В последнем случае необходимо срочное обследование и лечение.

а. Следует помнить, что у 20—25% новорожденных с нелеченной галактоземией развивается сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями.

б. При некоторых нарушениях метаболизма органических кислот (пропионовой и метилмалоновой ацидемии) результатом острых метаболических расстройств или неправильного лечения могут быть нейтропения и тромбоцитопения.

7. Тщательно следят за потреблением и выделением жидкости; уровнями электролитов, аммиака и pH крови; CO₂ плазмы, глюкозы плазмы, неврологическими симптомами и другими клиническими и лабораторными показателями.

Б. Метаболический ацидоз — см. также гл. 7, п. I.Г.4.в.

1. Различают первичный метаболический ацидоз (снижение pH, pCO₂ и уровня бикарбоната) и первичный респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом (повышение pH, снижение pCO₂ и уровня бикарбоната).

а. Первичный метаболический ацидоз характерен для нарушений метаболизма органических кислот и митохондриальных болезней. Лечение — бикарбонат натрия или другие основания.

б. Первичный респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом часто встречается при тяжелой гипераммониемии, так как аммиак стимулирует дыхательный центр. Бикарбонат не применяют.

2. Если pH крови падает ниже 7,22, а бикарбонат — ниже 14 мэкв/л, физиологическая компенсация обычно неэффективна и ацидоз необходимо корректировать.

3. Для устранения ацидоза в/в вводят растворы бикарбоната или ацетата: вначале струйно, затем — в виде длительной инфузии. При тяжелом метаболическом ацидозе требуются большие дозы оснований — до 1 мэкв/кг/ч.

4. Тщательно следят за кислотно-щелочным балансом, чтобы не допустить передозировки растворов. Быстрая коррекция pH крови может вызвать усугубление неврологических симптомов.

5. Растворы, содержащие лактат, не применяют, так как они усиливают лактацидоз при митохондриальных болезнях.

В. Лечение витаминами

1. Назначают пробную терапию витаминами. Они стимулируют активность ферментов, тем самым усиливая разрушение накопившихся токсических соединений.

2. При пропионовой ацидемии, множественном дефиците карбоксилаз, дефиците пируваткарбоксилазы применяют биотин, 10 мг/сут; при метилмалоновой ацидемии — витамин B₁₂ (предпочтительнее гидроксикобаламин, чем цианокобаламин), 1 мг/сут; при глутаровой ацидурии — рибофлавин, 100 мг/сут; при митохондриальных болезнях — тиамин, 20 мг/сут. Все витамины можно вводить одновременно.

3. Для оценки эффективности терапии следят за биохимическими показателями (например, органическими кислотами мочи, лактатом крови и т. д.).

Г. Лечение карнитином

1. При подозрении на нарушение метаболизма органических кислот или нарушение окисления жирных кислот (в том числе больным с дилатационной кардиомиопатией) показан карнитин внутрь или в/в. До начала терапии необходимо количественно определить исходный уровень карнитина, а также провести другие лабораторные исследования.

2. Препарат карнитина — левокарнитин — назначают в дозе 100 мг/кг/сут в 2—3 приема.

3. Проходят клинические испытания левокарнитина для в/в введения. Начальная доза — 25 мг/кг/сут, затем ее увеличивают до 100 мг/кг/сут в зависимости от переносимости.

Д. Гипераммониемия

1. При исследовании уровня аммиака результаты часто бывают ложноположительными, что обусловлено несоблюдением методики определения или неправильным хранением. При взятии пробы кровь должна течь свободно (у больных со сниженной периферической перфузией берут артериальную кровь). Пробы нужно поместить на лед и немедленно отправить в лабораторию.

2. При тяжелой гипераммониемии (уровень аммиака выше 500—600 мкг%) показан диализ (предпочтительнее гемодиализ).

3. Тяжелая длительная гипераммониемия может привести к повышению ВЧД. Кортикостероиды не применяют, так как они усиливают катаболизм и, следовательно, могут усугубить гипераммониемию.

4. При менее тяжелой гипераммониемии (уровень аммиака ниже 500 мкг%) назначают лекарственные средства для выведения азотистых шлаков: длительную в/в инфузию бензойной кислоты в дозе 250 мг/кг/сут и фенилацетата натрия в дозе 250 мг/кг/сут. В США эти препараты проходят клинические испытания. Имеются также препараты для приема внутрь.

5. Если гипераммониемия сочетается с низким уровнем аргинина, вводят аргинин, 170 мг/кг/сут в/в.

6. После установления диагноза дозы препаратов корректируют: например при цитруллинемии и аргининянтарной ацидурии аргинин вводят в дозе 650 мг/кг/сут.

7. Каждые 4—6 ч определяют уровень аммиака в крови. При лечении компонентами цикла мочевины тщательно следят за уровнями электролитов и газами крови.