Глава 16. Болезни крови

А. Вейн

I. Эритроциты

А. Число эритроцитов в норме зависит от возраста и некоторых других факторов (например, от места жительства — высоты над уровнем моря). Оно максимально при рождении и постепенно снижается до момента, когда стимулируется эритропоэз: у недоношенных — к 1—3-му месяцу, у доношенных — ко 2—4-му месяцу. Размер эритроцитов тоже наибольший при рождении, постепенно он уменьшается в течение первого года жизни (см. табл. 16.1).

Б. Анемия — состояние, при котором число эритроцитов ниже 95-го процентиля. Частота анемии в первый год жизни значительна во всех популяциях, от 3 до 30%, поэтому всем грудным детям проводят анализы крови.

1. Этиология. Основных причин анемии четыре: кровопотеря, депонирование (секвестрация) крови, повышенное разрушение и сниженная продукция эритроцитов. Анемии можно классифицировать по размеру эритроцитов (микро-, макро- и нормоцитарные), форме эритроцитов (серповидноклеточная) или по этиологии.

2. Обследование. Начальное обследование включает анамнез, общий анализ крови, мазок периферической крови и подсчет ретикулоцитов. Средний эритроцитарный объем представляет собой усредненный объем эритроцита. Существование эритроцитов разных размеров может приводить к ошибочной интерпретации среднего эритроцитарного объема, поэтому для уточнения диагноза необходимы мазок периферической крови и эритроцитометрическая кривая.

3. Микроцитарные гипохромные анемии составляют подавляющее большинство случаев анемии в раннем детстве (см. табл. 16.2).

а. Железодефицитная анемия встречается у детей чаще всего.

1) Этиология

а) Недостаточные запасы железа при рождении.

б) Большая потребность в железе в связи с ростом и увеличением ОЦК.

в) Недостаточное поступление железа с пищей и плохое его всасывание в ЖКТ.

г) Изредка — кровопотеря: у детей первого года жизни — микрокровотечения из ЖКТ вследствие избытка в рационе коровьего молока, у девочек-подростков — менструации. Причину кровотечения бывает трудно обнаружить.

2) Обследование и диагностика

а) Анамнез. Анемия обычно возникает в возрасте от 3 мес до 2 лет (у доношенных — в возрасте старше 6 мес), чаще всего — у детей с низким весом при рождении и недоношенных. Предрасполагающие факторы — прекращение естественного вскармливания в возрасте до 6 мес либо его продолжение (без прикорма) дольше 1 года, ранний докорм твердой пищей, употребление большого количества цельного молока (> 1 л/сут) и чая, недостаток железа в пище.

б) Физикальное исследование. Ребенок бледный, одутловатый («молочный ребенок»), с отеками, глосситом, стоматитом и ложкообразными ногтями.

в) Лабораторные исследования часто выявляют гипохромию эритроцитов, микроцитоз, анизоцитоз, тромбоцитоз. Уровень протопорфирина эритроцитов повышен. Возможны низкий уровень гемоглобина A₂ (определяют с помощью электрофореза) и положительная гваяковая проба на скрытую кровь в кале и моче. Насыщение трансферрина меньше 16%, уровень сывороточного ферритина менее 15 нг/мл. С диагностической и терапевтической целью назначают препараты железа, 3 мг/кг/сут в пересчете на чистое железо. При этом гемоглобин обычно повышается более чем на 10 г/л за 1 мес. Число ретикулоцитов резко возрастает через 10—14 сут после начала лечения.

3) Лечение. Для нормализации уровня гемоглобина и восполнения запасов железа в костном мозге назначают препараты железа, 3—6 мг/кг/сут (в пересчете на чистое железо) в 3 приема в течение 4—6 мес. При побочном действии на ЖКТ дозу уменьшают. Эффективен и недорог сульфат железа, содержащий 20% чистого железа. Препараты для приема внутрь не следует давать с пищей, так как это может ухудшить их всасывание. Крайне редко дефицит железа может быть столь значительным, что требуется парентеральное введение препаратов железа или переливание крови.

4) Профилактика

а) Назначение препаратов железа в каплях: доношенным — 1 мг/кг/сут с 4 мес, недоношенным — 2—4 мг/кг/сут с 2 мес.

б) Кормление обогащенными железом крупами и питательными смесями.

в) Устранение факторов риска анемии.

б. Анемия при отравлении свинцом — см. гл. 4, п. III.

в. Талассемии

1) Этиология. Талассемии — наследственные заболевания, характеризующиеся нарушением синтеза альфа- или бета-цепей гемоглобина. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Бета-талассемия чаще всего встречается у выходцев из Средиземноморья, Среднего Востока и Индии, а альфа-талассемия — у выходцев из Африки, Юго-Восточной Азии, Средиземноморья и Среднего Востока.

2) Малая бета-талассемия (гетерозиготная форма) проявляется легкой микроцитарной гипохромной анемией. Анамнез не имеет диагностического значения, за исключением типичной этнической принадлежности и наличия микроцитарной анемии у кого-либо из родителей. Физикальное исследование тоже малоинформативно. Диагностическим признаком служит повышение гемоглобина A₂. Если талассемия сочетается с дефицитом железа, уровень гемоглобина A₂ снижен, что затрудняет диагностику. Примечательно, что у больного родителя также имеется микроцитоз и повышение уровня гемоглобина A₂. Хотя малая бета-талассемия не требует лечения, показана генетическая консультация в связи с возможностью гомозиготного заболевания у других детей.

3) Большая бета-талассемия (гомозиготная форма) протекает тяжело вследствие гемолиза и нарушенного эритропоэза. Хотя тяжесть анемии варьирует, в большинстве случаев жизненно необходимо переливание эритроцитарной массы. Угрожающая жизни большая бета-талассемия известна как анемия Кули. У некоторых гомозигот наблюдается промежуточная бета-талассемия с менее выраженной симптоматикой.

а) Обследование

i) Анамнез и физикальное исследование. При сборе анамнеза часто выявляют типичную этническую принадлежность и случаи микроцитарной анемии в семье. В первые месяцы жизни большая бета-талассемия клинически не проявляется в связи с наличием фетального гемоглобина (HbF). Симптомы появляются обычно в возрасте 6—9 мес, а при повышенном уровне фетального гемоглобина или менее тяжелом течении — несколько позже. Характерны прогрессирующая анемия, задержка физического развития, гепатоспленомегалия, нарушение роста костей вследствие гиперплазии костного мозга (наиболее заметны макроцефалия и деформация лицевого черепа).

ii) Лабораторные и инструментальные исследования. Обнаруживают признаки тяжелой микроцитарной гипохромной анемии, в мазке периферической крови — выраженный ретикулоцитоз, полихромазию, эритрокариоциты, мишеневидные эритроциты и базофильную зернистость эритроцитов. При электрофорезе выявляют снижение или отсутствие гемоглобина A₁, повышение уровня гемоглобина A₂ и, нередко, — фетального гемоглобина. Уровень сывороточного железа часто повышен в связи с усиленным всасыванием его в ЖКТ. На рентгенограммах костей видны гиперплазия костного мозга и истончение компактного вещества, особенно костей черепа. У обоих родителей имеется микроцитарная анемия и повышение уровня гемоглобина A₂.

б) Лечение. Без лечения большая бета-талассемия с тяжелым течением всегда приводит к смерти. Постоянные переливания эритроцитарной массы продлевают жизнь, однако в конце концов они вызывают гемосидероз печени, эндокринных желез, сердца. Без терапии комплексобразующими средствами смерть наступает в возрасте 20—30 лет из-за гемосидероза.

i) Переливание эритроцитарной массы, обедненной лейкоцитами, 10—20 мл/кг, проводят каждые 3—5 нед, чтобы гематокрит не опускался ниже 30%. Этого достаточно для нормального роста и развития костей.

ii) Дефероксамин назначают по достижении полного насыщения трансферрина, когда пробное введение препарата выявляет несвязанное железо (см. гл. 4, п. II.В.3.в.1). Как правило, трансферрин полностью насыщается, когда общий объем перелитой эритроцитарной массы превышает 500 мл/кг. Доза дефероксамина — 30—50 мг/кг/сут п/к в течение 10—12 ч ночью с помощью инфузионного насоса. Дозу корректируют в зависимости от избытка железа, скорости его экскреции и количества железа, связанного дефероксамином. Такое лечение значительно уменьшает риск гемосидероза внутренних органов и продлевает жизнь. Препараты железа противопоказаны.

iii) Спленэктомия выполняется при спленомегалии для уменьшения потребности в переливаниях крови. По возможности операцию откладывают до 5-летнего возраста, чтобы уменьшить риск сепсиса. Предварительно проводят вакцинацию против пневмококков, Haemophilus influenzae типа B и менингококков, а после операции профилактически назначают антибиотики (см. табл. 14.2). В случае лихорадки требуется тщательное обследование для предотвращения и лечения сепсиса.

iv) Фолиевую кислоту, 1 мг/сут, назначают тем, кому не проводят постоянные переливания крови, например при промежуточной талассемии. Это помогает предотвратить дефицит фолиевой кислоты и мегалобластный криз, которые вызываются усиленным эритропоэзом.

v) Трансплантация костного мозга может привести к излечению, но из-за осложнений и высокой смертности эту операцию проводят лишь в немногих центрах. Костный мозг берут у доноров-родственников, совместимых по HLA.

4) Малая альфа-талассемия. У носителей «немого» гена нормально функционируют три из четырех генов альфа-цепей гемоглобина; анализы крови нормальные. Если сохранены только два нормальных гена альфа-цепей, наблюдается легкий микроцитоз и гипохромия эритроцитов, чаще всего без анемии. Анамнез и физикальное исследование неинформативны, за исключением типичной этнической принадлежности. Результаты электрофореза гемоглобина нормальные. Диагноз ставится методом исключения, подтверждением служит микроцитоз у одного из родителей. Изредка проводят молекулярные исследования (определение нуклеотидной последовательности ДНК, соотношения синтеза различных глобиновых цепей). Как и при малой бета-талассемии, лечения не требуется.

5) Промежуточная альфа-талассемия (гемоглобинопатия H). При этой форме талассемии только один из четырех генов альфа-цепей функционирует нормально, что приводит к выраженной анемии; при электрофорезе выявляют гемоглобин H (бета₄). Утрата функции всех четырех генов альфа-цепей — большая альфа-талассемия (гемоглобинопатия Bart) — сопровождается водянкой плода. Альфа-талассемию можно выявить при рождении; чаще всего она встречается у выходцев из Юго-Восточной Азии. Лабораторные исследования выявляют тяжелую анемию и патологические фракции гемоглобина на электрофореграммах. Для подтверждения диагноза используют анализ нуклеотидной последовательности ДНК и соотношения синтеза альфа- и бета-цепей гемоглобина. Лечение такое же, как и при бета-талассемии. Потребность в переливаниях крови и терапии комплексобразующими средствами зависит от тяжести анемии.

6) Профилактика. Чтобы предотвратить рождение детей с тяжелыми альфа- и бета-талассемиями, проводят генетическое консультирование и пренатальную диагностику.

г. Гемоглобинопатия E (гетерозиготная и гомозиготная формы) распространена в Юго-Восточной Азии. При гетерозиготной форме анемия отсутствует, наблюдается только легкий микроцитоз. При гомозиготной форме наблюдается легкая анемия и более выраженный микроцитоз. У смешанных гетерозигот (с гемоглобинопатией E и бета-талассемией) клинические проявления такие же, как и при большой бета-талассемии. Диагноз ставят на основании электрофореза гемоглобина. Лечение зависит от тяжести анемии. Следует избегать веществ, вызывающих гемолиз (см. табл. 16.5), так как гемоглобин E нестабилен.

д. Сидеробластные анемии — наследственные или приобретенные нарушения метаболизма железа или гема в клетках эритроидного ростка. У детей встречаются крайне редко. Эти анемии проявляются недостатком железа в эритроцитах на фоне нормальных или повышенных запасов железа в организме. Лабораторные исследования обнаруживают гипохромию эритроцитов, микроцитоз (часто значительный), ретикулоцитопению, повышенный уровень сывороточного железа, полное насыщение трансферрина, иногда — гемосидероз. Основание для диагноза — выявление кольцевидных сидеробластов при окраске костного мозга на железо. Лечение включает переливание крови, комплексобразующие средства (для выведения избытка железа). При некоторых формах сидеробластных анемий эффективен пиридоксин.

4. Макроцитарные анемии. Повышение среднего эритроцитарного объема почти всегда обусловлено увеличением числа молодых эритроцитов (ретикулоцитов) — больших полихроматофильных клеток. Поэтому до дифференциальной диагностики макроцитоза необходимо тщательно исследовать мазок периферической крови. Макроцитарные анемии часто сопровождаются мегалобластозом костного мозга. В мазке периферической крови обнаруживают овалоциты, нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами (более 5 сегментов), эритрокариоциты, базофильную зернистость эритроцитов и тельца Говелла—Жолли. Гемолиз в костном мозге (неэффективный эритропоэз) приводит к повышению активности ЛДГ, уровней непрямого билирубина и железа в сыворотке. При тяжелом течении возможно снижение числа других клеток крови.

а. Этиология. Макроцитарные анемии классифицируют по наличию или отсутствию мегалобластоза.

1) Мегалобластная анемия наблюдается при дефиците витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, применении лекарственных средств, нарушающих метаболизм фолиевой кислоты (фенитоин, метотрексат, триметоприм), болезнях обмена веществ (оротовая ацидурия, метилмалоновая ацидурия, синдром Леша—Найхана). Выделяют также тиамин-зависимую анемию.

2) Изолированная макроцитарная анемия (без мегалобластоза) встречается при заболеваниях печени, поражении костного мозга, гипотиреозе, применении ряда лекарственных средств (вальпроевая кислота, карбамазепин).

б. Обследование и диагностика. Обязательно выясняют сведения о приеме лекарственных средств и проводят неврологическое обследование. Часто требуется исследование костного мозга. При истощении диагностика и лечение анемии затруднены. Важно вовремя выявить дефицит витамина B₁₂, поскольку при лечении такой анемии фолиевой кислотой гематологическая картина улучшается, но прогрессирует неврологическая симптоматика.

1) Дефицит витамина B₁₂ может быть следствием дефицита внутреннего фактора Касла, нарушения всасывания в кишечнике, действия лекарственных средств, недостаточного поступления витамина B₁₂ с пищей, заболеваний печени или метаболических расстройств. Клиническая картина включает недомогание, анорексию, понос, глоссит, спленомегалию, парестезии и периферическую нейропатию. Обязательно проводят неврологическое обследование, обращая внимание на симптомы фуникулярного миелоза. Уровень витамина B₁₂ низкий; проба Шиллинга положительна. Состояние улучшается при назначении витамина B₁₂.

2) Дефицит фолиевой кислоты. Запасы фолиевой кислоты относительно невелики, в связи с чем ее дефицит может развиться в течение 1 мес после прекращения ее поступления, а анемия — через 4 мес. Причины дефицита фолиевой кислоты — недостаточное поступление с пищей (вскармливание грудным или козьим молоком), нарушение всасывания, действие лекарственных средств, наследственные нарушения обмена веществ, а также повышенная потребность в фолиевой кислоте при быстром росте, хроническом гемолизе, злокачественных новообразованиях и тиреотоксикозе. Характерных симптомов нет; возможны недомогание, анорексия, нарушение физического развития и частые инфекции. Неврологическая симптоматика отсутствует. Уровень фолиевой кислоты низкий, а витамина B₁₂ — нормальный.

в. Лечение

1) Дефицит витамина B₁₂. Чтобы восстановить запасы витамина B₁₂, начинают с дозы 25—100 мкг/сут в/м в течение 10—14 сут. Для предотвращения рецидивов назначают поддерживающую терапию по 50—1000 мкг в/м 1 раз в месяц. При некоторых болезнях обмена веществ требуются более высокие дозы. Гематологическая картина улучшается быстро: мегалобластоз костного мозга исчезает в течение нескольких часов, ретикулоцитоз появляется через 3 сут, анемия излечивается в течение 1—2 мес. В первые несколько недель терапии следят за уровнем калия и мочевой кислоты в крови, так как возможны гипокалиемия и гиперурикемия.

2) Дефицит фолиевой кислоты. Лечение фолиевой кислотой начинают с 20—200 мкг/сут в/м в течение 10—14 сут. Если всасывание не нарушено, назначают 1—5 мг/сут внутрь. Через 1—2 мес запасы фолиевой кислоты, как правило, восстанавливаются даже при нарушении ее всасывания. Если требуется поддерживающее лечение, например при хроническом гемолизе, фолиевую кислоту назначают в дозе 1 мг/сут внутрь. Улучшение наступает так же быстро, как и при лечении дефицита витамина B₁₂.

5. Нормоцитарные анемии. Самые частые причины нормоцитарных анемий — кровотечение, гемолиз и сниженная продукция эритроцитов.

а. Кровотечение. Цель обследования — выявить источник кровотечения. Острое кровотечение сопровождается пропорциональной потерей плазмы и клеток, поэтому уровень гемоглобина и гематокрита не изменяется. Анемия возникает только после восстановления ОЦК (примерно через 3 сут). Ретикулоцитоз возникает через 6—12 ч после кровопотери в связи с мобилизацией запасов костного мозга; развернутая гематологическая картина наблюдается через 5—10 сут. Хроническая кровопотеря приводит к дефициту железа и, как следствие, к микроцитозу и уменьшению числа ретикулоцитов. Лечение направлено на остановку кровотечения. При значительной кровопотере сначала восполняют ОЦК. Иногда показаны препараты железа.

б. Гемолитические анемии развиваются в результате преждевременного разрушения эритроцитов и включают множество заболеваний. Этиология гемолитических анемий — см. табл. 16.3.

1) Обследование

а) В пользу гемолитической анемии свидетельствуют бледность и желтуха в анамнезе, иногда внезапно возникшие; воздействие токсических веществ, лекарственных средств или пищевых продуктов; инфекции; гемолитическая анемия в семейном анамнезе.

б) Лабораторные исследования. Возможны повышение активности ЛДГ и уровня непрямого билирубина в сыворотке, снижение сывороточного гаптоглобина, а при тяжелом гемолизе — гемоглобинемия и гемоглобинурия. Отмечается изменение формы и фрагментация эритроцитов: акантоциты, шлемовидные эритроциты, микросфероциты и шизоциты. При некоторых гемолитических анемиях форма эритроцитов имеет диагностическое значение, например при серповидноклеточной анемии. Увеличено число ретикулоцитов. При хроническом гемолизе анемия может быть легкой или вообще отсутствовать вследствие компенсаторного усиления эритропоэза. В таких случаях больные обращаются к врачу только при апластическом кризе вследствие гипоплазии эритроидного ростка. Апластический криз чаще всего обусловлен инфекцией, вызванной парвовирусом B19. Ретикулоцитоз при апластическом кризе отсутствует, поэтому гемолиз бывает трудно заподозрить.

в) Дальнейшее обследование включает прямую и непрямую пробы Кумбса, определение активности Г-6-ФД, электрофорез гемоглобина, выявление телец Гейнца. Родственникам проводят общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов. По показаниям исследуют осмотическую устойчивость, катионы и ферменты эритроцитов. Переливание крови может затруднить диагностику, поэтому до его проведения следует взять цельную кровь в несколько пробирок с цитратом натрия или гепарином.

2) Лечение зависит от причины анемии (см. табл. 16.3). Вторичный гемолиз прекращается после излечения основного заболевания.

а) При хроническом гемолизе для предотвращения мегалобластного криза назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут.

б) Изредка хроническая гемоглобинурия приводит к дефициту железа. В этом случае назначают препараты железа.

в) Переливание крови показано при остром массивном гемолизе и при хроническом гемолизе с тяжелой анемией.

г) Холецистэктомия необходима при хроническом гемолизе, осложненном желчнокаменной болезнью.

д) Спленэктомию проводят при заболеваниях, сопровождающихся усиленным разрушением эритроцитов в селезенке (например, при микросфероцитозе). Таким образом увеличивается время жизни эритроцитов и уменьшается тяжесть анемии. По возможности операцию откладывают до 5-летнего возраста; до и после операции принимают меры по профилактике инфекций (см. гл. 16, п. I.Б.3.в.3.б.iii).

е) Кортикостероиды или цитостатики назначают при гемолизе, вызванном антителами.

3) Наследственный микросфероцитоз — наиболее распространенная гемолитическая анемия среди жителей Северной Европы. Это группа наследственных (обычно аутосомно-доминантных) дефектов мембранных белков эритроцитов.

а) Обследование должно включать сбор анамнеза родителей. Основной клинический признак — спленомегалия. Заболевание может проявиться в раннем детстве (желтуха новорожденных) или протекать бессимптомно; в последнем случае наследственный микросфероцитоз можно заподозрить только при обычном общем анализе крови. Средняя концентрация гемоглобина в эритроците увеличена, в мазке периферической крови обнаруживают маленькие округлые эритроциты без центрального просветления (микросфероциты).

б) Диагноз подтверждается снижением осмотической устойчивости эритроцитов. Иногда полезно изучение мембранных белков эритроцитов. Лечение обычно не требуется.

i) При тяжелой анемии проводят спленэктомию.

ii) Переливание крови показано при апластическом кризе и в тех случаях, когда спленэктомию желательно отложить.

iii) Назначают фолиевую кислоту.

4) Серповидноклеточная анемия обусловлена гомозиготностью по гемоглобину S или двойной гетерозиготностью (HbSC, HbS-бета-талассемия). Чаще всего это заболевание встречается у выходцев из Африки. Среди американских негров примерно 8% гетерозиготны по гемоглобину S (серповидноклеточная аномалия), а у 1 из 200—500 новорожденных встречается серповидноклеточная анемия. Функциональный аспленизм может привести к смерти в грудном или раннем детском возрасте вследствие инфекций. Профилактическое назначение антибиотиков на первом году жизни заметно снижает смертность, поэтому для того, чтобы рано выявить болезнь и своевременно назначить антибиотики, проводят массовые обследования новорожденных.

а) Этиология. Гемоглобин S, состоящий из двух нормальных альфа- и двух измененных бета^s-цепей, способен полимеризоваться, особенно при восстановлении. Вследствие этого изменяется форма эритроцитов, повышается их способность к адгезии, они становятся ригидными. При полной полимеризации гемоглобина эритроциты приобретают серповидную форму.

б) Обследование

i) У новорожденных клинические проявления отсутствуют, так как у них имеется фетальный гемоглобин. Окклюзия сосудов возникает в 6 мес, чаще всего в виде дактилита кистей или стоп.

ii) Вскоре после рождения развивается функциональный аспленизм, при котором в мазке периферической крови появляются тельца Говелла—Жолли.

iii) К другим проявлениям серповидноклеточной анемии относятся бледность, желтуха, ранняя гепатоспленомегалия, атрофия селезенки, повторные кризы (см. следующий абзац), изостенурия, а при длительном течении болезни — некрозы костей, хронические заболевания легких, кардиомегалия и почечная недостаточность.

iv) Лабораторные исследования выявляют тяжелую анемию, серповидные эритроциты, ретикулоцитоз и повышение уровня непрямого билирубина. В основе многих отборочных проб лежит инкубация крови с восстановителями, вызывающими серповидную деформацию эритроцитов. Для подтверждения диагноза проводят электрофорез гемоглобина.

в) Лечение

i) Болевой (вазоокклюзионный) криз — самое частое проявление серповидноклеточной анемии. Чаще всего поражаются кости и мышцы. Провоцирующими факторами служат инфекции, дегидратация, холод и гипоксия. Лечение состоит во введении жидкости, в обезболивании и устранении провоцирующего фактора. Легкие приступы, как правило, устраняются приемом анальгетиков и жидкости, более тяжелые требуют госпитализации и в/в инфузии. Так как при длительном течении болезни часто развивается поражение сердца, следует избегать объемной перегрузки. Применение анальгетиков — см. гл. 1, п. III.Б. Седативные средства назначают с осторожностью, поскольку при их передозировке снижается легочная вентиляция. Всем больным серповидноклеточной анемией, получающим большие дозы наркотических анальгетиков, необходим мониторинг дыхания, кровообращения и sO₂. При неосложненных болевых кризах переливание эритроцитарной массы не требуется. Следует иметь в виду, что болевые приступы могут имитировать другие осложнения серповидноклеточной анемии, например остеомиелит и холецистит. При боли в груди или животе нужно тщательно наблюдать за больным, так как она может быть первым признаком острого синдрома грудной клетки (см. гл. 16, п. I.Б.5.б.4.в.viii).

ii) Апластический криз чаще всего провоцируется инфекцией, вызванной парвовирусом B19 и приводящей к временному подавлению эритропоэза. Апластический криз характеризуется быстрым снижением гематокрита, исчезновением ретикулоцитов и снижением уровня билирубина в сыворотке. Хотя криз обычно разрешается без вмешательства, анемия может быть столь выраженной, что требуется переливание крови. При серповидноклеточной анемии и других хронических гемолитических анемиях следует избегать контакта с возможными носителями парвовируса — больными инфекционной эритемой или перенесшими апластический криз.

iii) Секвестрационный криз обусловлен внезапным скоплением крови в селезенке, реже — в печени. Это угрожающее жизни осложнение серповидноклеточной анемии чаще всего развивается у детей младшего возраста, но может возникать и позднее, особенно при гемоглобинопатии SC, для которой не характерны ранние инфаркты селезенки. Секвестрационный криз проявляется быстрым развитием шока, гепато- или спленомегалии. Лечение состоит в немедленном восполнении ОЦК (см. гл. 3 и гл. 7) и лечении анемии. Поскольку риск рецидива и смертность высоки, после тяжелых кризов проводят спленэктомию. При менее тяжелых кризах (легкая анемия, спленомегалия, нормальная гемодинамика) используют выжидательную тактику. Чтобы отсрочить спленэктомию, назначают постоянные переливания крови, хотя их эффект сомнителен.

iv) Гемолитический криз — довольно редкое проявление серповидноклеточной анемии. Ускоренный гемолиз может наблюдаться при сопутствующем дефиците Г-6-ФД, инфекциях или воздействии веществ, вызывающих гемолиз (см. табл. 16.5). При тяжелой анемии показано переливание крови.

v) Мегалобластный криз вызван повышенной потребностью в фолиевой кислоте вследствие усиленного эритропоэза. Его можно предотвратить профилактическим назначением фолиевой кислоты.

vi) Гипоксия при серповидноклеточной анемии опасна для жизни, поскольку она способствует внутрисосудистой серповидной деформации эритроцитов, приводящей к инфарктам внутренних органов (головного мозга, легких, почек, печени). У всех детей с любым острым заболеванием следует исключить гипоксемию, особенно если они получают наркотические средства. Чтобы поддержать s_aO₂ на уровне не ниже 98%, назначают кислород; при необходимости прибегают к интубации трахеи и ИВЛ.

vii) Инфекции. Функциональный аспленизм при серповидноклеточной анемии повышает восприимчивость к бактериальным инфекциям, вызванным пневмококками, менингококками, Haemophilus influenzae, сальмонеллами и Escherichia coli. Во всех возрастных группах нередки тяжелые инфекции — пневмония, остеомиелит, сепсис, в том числе уросепсис. Поэтому при лихорадке нужно немедленно обратиться к врачу. Если температура тела выше 38,5°C, показан посев крови и мочи и парентеральное введение антибиотиков (см. гл. 14). Всем детям назначают профилактическую антибиотикотерапию: обычно феноксиметилпенициллин, 125—250 мг 2 раза в сутки. Кроме того, проводят вакцинацию против пневмококков (в возрасте 2 лет) и Haemophilus influenzae (в первые годы жизни).

viii) Острый синдром грудной клетки встречается весьма часто. Это основная причина хронических заболеваний легких и смерти у подростков и взрослых с серповидноклеточной анемией. Смерть наступает в результате прогрессирующей дыхательной недостаточности и множественных инфарктов внутренних органов. Синдром проявляется нарушениями дыхания, болью в груди или животе, лихорадкой. Данные рентгенографии грудной клетки в момент возникновения синдрома, как правило, нормальные, но впоследствии часто обнаруживают затемнения. При тяжелом течении поражаются несколько долей, развиваются гипоксемия и анемия. Предрасполагающими факторами служат инфекции верхних дыхательных путей, особенно бактериальные, вирусные и микоплазменные пневмонии. Показано тщательное наблюдение и активное лечение: инфузионная и антимикробная терапия, анальгетики, кислород. В связи с возможностью микоплазменной пневмонии наряду с антибиотиками, активными в отношении наиболее распространенных возбудителей бактериальных инфекций, применяют эритромицин. Эффективность переливания крови окончательно не выяснена, однако в тяжелых случаях острого синдрома грудной клетки применяют обменное переливание с использованием эритроцитарной массы.

ix) Инсульт — частое осложнение серповидноклеточной анемии. У детей инсульт обусловлен окклюзией крупных мозговых сосудов, нередко нескольких. Вероятность повторного инсульта высока, но регулярные переливания крови, позволяющие поддерживать гемоглобин S на уровне менее 30%, существенно уменьшают ее. Иногда лечение проводят пожизненно. При острых нарушениях мозгового кровообращения необходимо срочное обменное переливание с использованием эритроцитарной массы.

x) Трансфузионная терапия (см. табл. 16.4) может продлить жизнь, однако она чревата повышением вязкости крови. До тех пор, пока не будет значительно снижен уровень гемоглобина S, гематокрит не должен превышать 25—30%. Неотложное переливание крови показано, когда требуется увеличить транспортную функцию крови без выраженного снижения уровня гемоглобина S. Постоянные переливания крови проводят при необходимости снижения уровня гемоглобина S. Обычно гемоглобин S поддерживают на уровне не более 30%; для этого достаточно вводить эритроцитарную массу в дозе 10—15 мл/кг каждые 3—4 нед. Обменное переливание крови быстро нормализует гематокрит и уровень гемоглобина S. Его проводят по жизненным показаниям. Понижение уровня гемоглобина S необходимо также перед операцией, так как большие операции и общая анестезия могут спровоцировать осложнения, например острый синдром грудной клетки. При серповидноклеточной анемии часто развиваются сенсибилизация к антигенам эритроцитов и трансфузионные реакции. Чтобы предотвратить сенсибилизацию, для переливаний по возможности используют эритроциты, совместимые по дополнительным антигенам — C, D, E, c, e, K. Сенсибилизированным больным переливают только совместимые по дополнительным антигенам препараты крови.

xi) Недавние исследования показали, что гидроксимочевина повышает уровень фетального гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией и, возможно, снижает риск некоторых осложнений.

г) Серповидноклеточные гемоглобинопатии. Клиническая картина и осложнения при двойной гетерозиготности — HbSC и HbS-бета-талассемия — такие же, как и при гомозиготной серповидноклеточной анемии. Диагноз ставят на основании электрофореза гемоглобина.

5) Гемоглобинопатия C (гомозиготная форма) чаще всего встречается у выходцев из Западной Африки. Она протекает легко, проявляется гемолизом и спленомегалией. Часты боль в животе и желчнокаменная болезнь. Лабораторные исследования выявляют легкую анемию, увеличение средней концентрации гемоглобина в эритроците; при электрофорезе гемоглобина обнаруживают гемоглобин C, в мазке периферической крови — мишеневидные эритроциты, иногда — кристаллы гемоглобина C в эритроцитах. Лечение симптоматическое.

6) Ферментопатии. Гемолитические анемии вследствие дефицита эритроцитарных ферментов обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Они могут проявиться в любом возрасте, но наиболее часто — у новорожденных (желтуха). Для подтверждения диагноза определяют активность эритроцитарных ферментов, хотя после гемолитического криза нередки ложноотрицательные результаты из-за преобладания молодых, относительно богатых ферментами эритроцитов.

а) Дефицит Г-6-ФД — наиболее распространенное заболевание этой группы; тип наследования — X-сцепленный рецессивный. Встречается среди выходцев из Средиземноморья и Африки. При форме A, наблюдающейся в основном у американских негров, следует избегать веществ, вызывающих гемолиз (см. табл. 16.5).

б) Дефицит пируваткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется спонтанным гемолизом, выраженной анемией и появлением акантоцитов в мазке периферической крови. В тяжелых случаях проводят спленэктомию. Рекомендуется фолиевая кислота; иногда необходимы переливания крови.

7) Аутоиммунная гемолитическая анемия может быть следствием инфекций, коллагенозов (СКВ), злокачественных новообразований (лимфомы) и применения лекарственных средств (пенициллины).

а) Обследование

i) Анамнез и физикальное исследование, как правило, неинформативны; иногда наблюдаются желтуха и спленомегалия.

ii) Наряду с анемией и ретикулоцитозом обычно отмечается микросфероцитоз; повышены уровни непрямого билирубина и активность ЛДГ в крови.

iii) Диагноз подтверждается положительной прямой пробой Кумбса. Тепловые антитела относятся к IgG и активнее взаимодействуют с эритроцитами при температуре около 37°C. Холодовые антитела относятся к IgM и лучше всего реагируют при низкой температуре, связывая комплемент и вызывая агглютинацию эритроцитов. Холодовая форма анемии часто плохо поддается лечению; больным следует избегать переохлаждения.

б) Лечение

i) Вторичная аутоиммунная гемолитическая анемия нередко исчезает при лечении основного заболевания или устранении провоцирующих факторов.

ii) Кортикостероиды применяют при гемолитической анемии, вызванной тепловыми антителами. Преднизон назначают в дозе 4—6 мг/кг/сут, пока не будет достигнут эффект; затем по возможности ее быстро уменьшают до 1—2 мг/кг/сут. Дозу снижают до минимальной, необходимой для поддержания желаемого уровня гемоглобина и числа ретикулоцитов. Вместо преднизона можно назначить метилпреднизолон.

iii) Если кортикостероиды неэффективны или требуются в высоких дозах, проводят спленэктомию либо назначают большие дозы иммуноглобулина для в/в введения или иммунодепрессанты (циклофосфамид). Плазмаферез полезен для быстрого снижения титра антител, например при тяжелой острой аутоиммунной гемолитической анемии.

iv) Переливания крови опасны, поэтому их применяют крайне осторожно, только в случае угрожающей жизни анемии. По возможности перед переливанием назначают высокие дозы кортикостероидов в/в. Подбирают совместимую кровь и вводят ее очень медленно, под постоянным наблюдением. При наличии холодовых антител кровь подогревают, чтобы избежать немедленного гемолиза.

8) Анемия при хронических заболеваниях. При многих системных заболеваниях наблюдается анемия, чаще всего нормоцитарная, изредка — микроцитарная. Железосвязывающая способность сыворотки обычно снижена. Лечить следует основное заболевание.

В. Эритроцитоз сопровождается повышением уровня гемоглобина и гематокрита.

1. Этиология. У детей эритроцитоз почти всегда вызван хронической гипоксемией вследствие врожденных пороков сердца или заболеваний легких, например муковисцидоза. У новорожденных причинами бывают материнско-фетальная или плацентарно-фетальная трансфузия, внутриутробная гипоксия, сахарный диабет у матери и врожденные аномалии развития. Эритремия у детей встречается крайне редко.

2. Обследование. Основное внимание уделяют сбору анамнеза и физикальному исследованию. Если гематокрит не превышает 55%, симптомы повышения вязкости крови обычно отсутствуют. К ним относятся головная боль, головокружение, сонливость, утомляемость, нарушения зрения, периферический цианоз, красный цвет кожи. При повышении гематокрита до 70% и более возможен инсульт. Гематокрит определяют не в капиллярной, а в венозной крови путем центрифугирования или использования автоматических счетчиков. Последний метод может давать заниженный результат. Эритроцитоз часто сопровождается легкой тромбоцитопенией.

3. Лечение

а. Если нет возможности лечить основное заболевание (например, провести коррекцию порока сердца), единственным средством лечения остается кровопускание. Снижение гематокрита облегчает симптомы повышения вязкости крови и предотвращает рецидивы инсульта. Кровопускание производится при появлении клинических симптомов или повышении гематокрита более 65%. Возмещение удаленной крови равным объемом физиологического раствора или 5% альбумина предотвращает уменьшение ОЦК и дальнейшее ухудшение микроциркуляции. Кровопускание — метод выбора у новорожденных.

б. У детей постарше эритроцитаферез предпочтительнее кровопускания, так как он позволяет быстро и безопасно нормализовать гематокрит без уменьшения ОЦК.

в. Гематокрит не следует снижать более чем на 10% за одну процедуру. Формула для расчета объема удаляемой крови — см. табл. 16.8.

г. Часто необходимо длительное лечение, особенно детям, перенесшим инсульт.

II. Костный мозг

А. Первичная недостаточность кроветворения

1. Апластическая анемия, или панцитопения, характеризуется снижением или отсутствием продукции клеток всех трех ростков кроветворения.

а. Приобретенная апластическая анемия может быть вызвана инфекциями, применением лекарственных средств, облучением или другими заболеваниями, но чаще ее причина остается неизвестной.

1) Обследование выявляет панцитопению, ретикулоцитопению, а также гипоплазию или аплазию костного мозга.

2) Лечение. Прогноз при тяжелой апластической анемии крайне неблагоприятен, летальность достигает 75%.

а) Поддерживающее лечение включает переливания крови и антибиотикотерапию. Следует избегать применения лекарственных средств, угнетающих кроветворение.

б) Трансплантация костного мозга — метод выбора у больных, имеющих братьев или сестер, совместимых по HLA. Чтобы предотвратить отторжение трансплантата, не следует переливать кровь от доноров-родственников.

в) Нередко эффективен антилимфоцитарный иммуноглобулин (антитимоцитарный глобулин). Общая доза — 150 мг/кг, курс лечения — 4—10 сут. Осложнение терапии — сывороточная болезнь. Анемия часто рецидивирует.

г) Циклоспорин эффективен у некоторых больных тяжелой апластической анемией. Его назначают в дозе 6—9 мг/кг/сут внутрь в 2—3 приема; дозу корректируют в зависимости от уровня препарата в сыворотке и побочных эффектов. У последних чаще всего отмечаются нарушение функции печени, почечная недостаточность и подавление иммунитета.

д) Кортикостероиды часто используют в комбинации с антилимфоцитарным иммуноглобулином.

е) В отдельных случаях применяют андрогены, иммунодепрессанты и гемопоэтические ростовые факторы.

б. Анемия Фанкони — аутосомно-рецессивное заболевание, сопровождающееся нарушениями пигментации, аномалиями скелета, почек и другими пороками развития. Характерны злокачественные новообразования, особенно лейкозы.

1) Обследование. Анемию Фанкони можно заподозрить при панцитопении и характерных фенотипических проявлениях. Прогрессирующая апластическая анемия обычно развивается в возрасте старше 1 года, в среднем — в возрасте 7 лет. Макроцитоз наблюдается еще до возникновения цитопении. При подозрении на анемию Фанкони необходим поиск сопутствующих аномалий развития. Диагноз подтверждают усиленным разрушением хромосом под действием диэпоксибутана или других веществ, повреждающих ДНК. Возможна пренатальная диагностика.

2) Лечение

а) Важная роль принадлежит поддерживающему лечению — переливанию крови и антимикробной терапии.

б) Андрогены продлевают жизнь, хотя после прекращения терапии нередки рецидивы. Иногда возникает устойчивость. Обычно назначают оксиметолон, 2—5 мг/кг/сут. Тщательно следят за функцией печени. Для коррекции вызываемого андрогенами ускорения роста одновременно назначают кортикостероиды (преднизон). Дозы обоих препаратов медленно снижают до минимальных поддерживающих.

в) Трансплантация костного мозга может привести к излечению. Предварительные химио- и лучевая терапия сопровождаются тяжелыми осложнениями и высокой смертностью вследствие повреждения исходно измененных хромосом, поэтому предоперационную подготовку корректируют. С недавнего времени используют трансплантацию стволовых клеток донорской пуповинной крови.

г) Если обычное лечение неэффективно и нет совместимых доноров костного мозга, показано пробное лечение гемопоэтическими ростовыми факторами.

в. Другие редкие формы наследственной апластической анемии включают врожденный дискератоз, анемию Даймонда—Блекфана (врожденная гипопластическая анемия), амегакариоцитарную тромбоцитопению и ряд наследственных синдромов, сопровождающихся недостаточностью костномозгового кроветворения.

2. Изолированные цитопении могут поражать любой из трех ростков кроветворения. Впоследствии, как правило, развивается панцитопения.

а. Аплазия эритроидного ростка (парциальная красноклеточная аплазия) может быть приобретенной или врожденной.

1) Преходящая детская эритробластопения — одна из наиболее частых форм аплазии эритроидного ростка.

а) Обследование. Этиология неизвестна. Заболевание поражает детей в возрасте от 1 мес до 8 лет, чаще всего — в возрасте 2 лет. Ему обычно предшествует вирусная инфекция, хотя связь преходящей эритробластопении с определенным возбудителем не доказана. Анамнез и физикальное исследование неинформативны; иногда наблюдается нарастающая бледность. В пользу диагноза свидетельствуют нормальные результаты общего анализа крови до болезни.

б) Лечение. Ко времени появления клинических симптомов гематокрит обычно перестает падать и через несколько месяцев наступает выздоровление. Иногда необходимо переливание крови.

2) Вторичная аплазия эритроидного ростка может быть вызвана вирусными инфекциями, лекарственными средствами, беременностью, антиэритроцитарными антителами, иммунодефицитом, тимомой, злокачественными новообразованиями и истощением. Наиболее частое проявление болезни — апластический криз, вызванный парвовирусом B19, на фоне хронического гемолиза (см. гл. 16, п. I.Б.5.б.1).

а) Обследование направлено на поиск причины анемии. При хронической гемолитической анемии или иммунодефиците следует заподозрить парвовирусную инфекцию.

б) Лечение. Устранение причины — отмена препарата, усиление питания, лечение основного заболевания или тимэктомия — может нормализовать эритропоэз. При стойкой аплазии эритроидного ростка иногда эффективны спленэктомия или иммунодепрессанты. При иммунодефиците парвовирусная инфекция может быть хронической, тогда применяют иммуноглобулин в/в.

3) Анемия Даймонда—Блекфана

а) Этиология неизвестна. Заболевание поражает грудных детей европеоидной расы. Тип наследования не установлен.

б) Обследование. У большинства детей при рождении или несколько позже отмечается бледность. Примерно в 25% случаев наблюдаются врожденные аномалии развития. Лабораторные исследования выявляют макроцитарную, реже — нормоцитарную анемию, ретикулоцитопению, гипоплазию или аплазию эритроидного ростка; число лейкоцитов в норме или слегка уменьшено, число тромбоцитов в норме или слегка увеличено. При исследовании хромосом патологии не обнаруживают.

в) Диагностика. В раннем детстве анемию Даймонда—Блекфана дифференцируют прежде всего с преходящей детской эритробластопенией. Оба заболевания могут проявляться в грудном возрасте, хотя преходящая эритробластопения чаще возникает у детей старше года. Врожденные пороки при анемии Даймонда—Блекфана присутствуют не всегда. Кроме того, характерные для нее признаки фетального эритропоэза (макроцитоз, повышение уровня фетального гемоглобина, экспрессия i-антигена эритроцитов) могут наблюдаться и при преходящей эритробластопении в период выздоровления. Нормальные результаты общего анализа крови до болезни указывают на преходящую эритробластопению. Отсутствие спонтанного улучшения свидетельствует в пользу анемии Даймонда—Блекфана и требует лечения.

г) Лечение. Кортикостероиды эффективны в 75% случаев. Начальная доза преднизона — 2 мг/кг/сут; эффект отмечается в течение 1 мес. Когда гемоглобин и гематокрит достигают удовлетворительного уровня, дозу уменьшают до минимальной и переходят на прием через день. При стойкой анемии дозу увеличивают до 4—6 мг/кг/сут или назначают другой препарат в эквивалентной дозе. Часто развивается стероидная зависимость. Эффективность андрогенов, иммунодепрессантов и гемопоэтических ростовых факторов сомнительна. Если есть подходящие доноры, показана трансплантация костного мозга. При многократных переливаниях эритроцитарной массы бывает гемосидероз.

б. Нейтропения — см. гл. 16, п. IV.A.1.

в. Тромбоцитопения чаще всего вызвана усиленным разрушением тромбоцитов (см. гл. 16, п. III.В.1). Причинами уменьшения продукции тромбоцитов могут быть инфекции, лекарственные средства (триметоприм, диуретики, противоопухолевые препараты) и наследственные заболевания.

1) Амегакариоцитарная тромбоцитопения — редкое наследственное заболевание, проявляющееся отсутствием мегакариоцитов. Хотя тромбоцитопения наблюдается уже у грудных детей, ее могут обнаружить лишь в более позднем возрасте. Характерны макроцитоз, признаки фетального эритропоэза. В конце концов развивается панцитопения. Прогноз крайне неблагоприятный, поэтому показана трансплантация костного мозга.

2) Тромбоцитопения и отсутствие лучевой кости — тоже редкое наследственное заболевание. Тромбоцитопения развивается в первые месяцы жизни. Преходящий лейкоцитоз может навести на мысль о лейкозе. Смерть обычно наступает на первом году жизни в результате кровотечения. Если же ребенок выживает, может наступить улучшение. Лечение симптоматическое.

Б. Вторичная недостаточность кроветворения

1. Лейкозы почти всегда проявляются цитопенией. Это наиболее частые злокачественные новообразования у детей (частота — 1:20 000). Заболевание может развиться в любом возрасте, но чаще всего — около 4 лет.

а. Обследование. Симптоматика разнообразна. Кроме цитопении наблюдаются анорексия, недомогание и лихорадка. Лейкемическая инфильтрация может привести к увеличению лимфоузлов, гиперплазии десен, гепатоспленомегалии, болям в костях и суставах, сыпи, повышению ВЧД, очаговым неврологическим нарушениям, увеличению яичек и дыхательной недостаточности. Угрожающие жизни симптомы — кровотечения, инфекции и нарушение функции внутренних органов. В мазке периферической крови часто обнаруживают бластные клетки. Для уточнения диагноза необходима стернальная пункция (цитологическое, цитохимическое и цитогенетическое исследование костного мозга и выявление поверхностных антигенных маркеров клеток).

б. Лечение

1) Необходима активная поддерживающая терапия. Чтобы предупредить уратную нефропатию, назначают аллопуринол (50—100 мг 3 раза в сутки), инфузионную терапию и ощелачивание мочи. Для ощелачивания вводят 5% глюкозу с NaHCO₃ (40—80 мэкв/л) в объеме, превышающем минимальную потребность в воде в 1,5—2 раза. Иногда необходимы антибиотики широкого спектра действия и переливание крови.

2) Гепарин назначают в начале лечения некоторых лейкозов, сопровождающихся ДВС-синдромом.

3) Обменное переливание крови или лейкаферез показаны при повышении вязкости крови вследствие выраженного лейкоцитоза, особенно при неврологических и дыхательных нарушениях.

4) Химио- и лучевую терапию проводят в специализированном центре.

5) При некоторых лейкозах рекомендуют трансплантацию костного мозга.

в. Острый лимфобластный лейкоз составляет 75—80% лейкозов у детей. Выживаемость значительно колеблется и может достигать 60—80%.

г. Острый нелимфобластный лейкоз включает семь подтипов (M1—M7) и составляет 20—25% лейкозов у детей. При остром промиелоцитарном лейкозе (подтип M3) часто наблюдается ДВС-синдром, при остром монобластном лейкозе (подтип M5) — выраженный лейкоцитоз и периферическая лейкозная инфильтрация, например кожи. Выживаемость значительно ниже, чем при остром лимфобластном лейкозе, однако в настоящее время она сильно возросла в связи с трансплантацией костного мозга от братьев или сестер, совместимых по HLA.

2. Метастатическое поражение костного мозга при нейробластоме, лимфоме, саркоме и гистиоцитозе X также приводит к цитопении. Диагностика обычно не представляет трудностей (объемные образования, боль, изменения на рентгенограммах). Для уточнения диагноза проводят трепанобиопсию крыла подвздошной кости и биопсию первичной опухоли).

3. Болезни обмена веществ с накоплением различных веществ в костном мозге (болезнь Гоше, остеопетроз) тоже приводят к цитопении.

4. Причиной цитопении бывают инфекции, поражающие костный мозг: врожденный токсоплазмоз, герпес новорожденных, врожденная цитомегаловирусная инфекция, фетальный синдром краснухи; туберкулез, СПИД; инфекции, вызванные вирусом Эпштейна—Барр, цитомегаловирусом, грибами.

III. Свертывающая система крови

А. Дефицит факторов свертывания, одного или нескольких, — одна из наиболее частых причин кровотечения.

1. Гемофилия A (дефицит фактора VIII) — X-сцепленное рецессивное заболевание; встречается у 1 из 5000—10 000 мальчиков.

а. Обследование

1) Тяжесть болезни зависит от выраженности дефицита. Как правило, гемофилия отмечается в семейном анамнезе.

2) Лабораторные исследования обнаруживают увеличение АЧТВ на фоне нормальных ПВ, времени кровотечения и числа тромбоцитов.

3) Диагноз основывается на определении активности фактора VIII.

а) При легкой гемофилии активность фактора составляет 5—30% нормы.

б) При умеренной гемофилии — 1—5% нормы.

в) При тяжелой гемофилии — менее 1% нормы.

б. Лечение. Необходимо как можно раньше начать восполнение дефицита фактора VIII. Поскольку клиническая картина бывает стертой, при малейшем подозрении на кровотечение начинают заместительную терапию.

1) Препараты, содержащие фактор VIII

а) Очищенные концентраты фактора VIII — самые безопасные и распространенные средства заместительной терапии. Применение моноклональных и рекомбинантных препаратов снижает риск передачи вирусов гепатита и ВИЧ.

б) Свежезамороженная плазма обладает рядом побочных эффектов (см. гл. 16, п. V.В). Для восполнения дефицита фактора VIII необходимы большие дозы плазмы, поэтому ее применяют крайне редко.

в) Криопреципитат, получаемый при медленном оттаивании свежезамороженной плазмы, содержит концентрированный фактор VIII; при гемофилии используется редко.

г) Десмопрессин повышает активность фактора VIII (обычно не более чем в 2—3 раза от исходного уровня) у некоторых больных гемофилией. Сначала проводят пробное лечение (в отсутствие кровотечения). После второй или третьей дозы возможно привыкание, поэтому препарат не применяют при массивных кровотечениях и длительном лечении. Основное его преимущество — отсутствие риска передачи инфекции. Доза — 0,3 мкг/кг в/в в течение 30 мин каждые 12—24 ч, всего 2—3 дозы. Препарат для в/в введения содержит 4 мкг/мл десмопрессина. При повторном применении возможна гипонатриемия.

2) Дозы. Введение 1 ед/кг концентрата фактора VIII повышает его активность в плазме на 2%. T_1/2 фактора VIII составляет 8—12 ч. Доза зависит от тяжести кровотечения; эффективность терапии оценивают по максимальной и минимальной активности фактора VIII, а также по клинической картине. АЧТВ нормализуется, когда активность фактора VIII превышает 40%.

а) При массивных кровотечениях активность фактора VIII восстанавливают до 100% нормы, так чтобы ее минимальный уровень не опускался ниже 50%. Как правило, для этого достаточно насыщающей дозы 50 ед/кг; затем дозу снижают до 25 ед/кг каждые 12 ч. При угрожающих жизни состояниях после насыщающей дозы налаживают длительную инфузию со скоростью 3—4 ед/кг/ч; дозу корректируют в соответствии с активностью фактора VIII в крови.

б) При небольших кровотечениях активность фактора VIII восстанавливают до 30—50% нормы. Сначала вводят 25 ед/кг, а затем — по 10—15 ед/кг каждые 12 ч.

в) Кровоизлияния в суставы (гемартрозы). Необходима консультация гематолога, хирурга-ортопеда и физиотерапевта — специалистов по гемофилии. При угрозе гемартроза (легкая травма без клинических проявлений) вводят концентрат фактора VIII, 15—20 ед/кг однократно. При остром гемартрозе (припухлость и болезненность сустава) активность фактора должна быть выше 30—50% в течение нескольких суток, пока кровотечение не прекратится. В период восстановления подвижности сустава назначают по 25 ед/кг/сут, чтобы предупредить рецидив. Для уменьшения кровотечения можно поднять конечность, приложить лед, подвесить ее с помощью повязки и иммобилизировать (с помощью бинтов и шин). Для предотвращения атрофии и контрактур необходимо рано начать ЛФК. Артроцентеза по возможности избегают.

г) Кровоизлияния в мягкие ткани предплечья и голени

i) Вводят фактор VIII в течение 7—10 сут, поддерживая его активность на уровне 50—100%. При легком кровотечении и вовремя начатой терапии курс лечения может быть короче.

ii) Необходимо тщательное наблюдение, так как кровоизлияние может привести к сдавлению мягких тканей и последующему некрозу. Для сохранения функции конечности может потребоваться фасциотомия, хотя эта операция сопряжена со значительным риском.

iii) К конечности прикладывают лед и приподнимают ее.

д) Всегда нужно иметь в виду возможность кровоизлияния в забрюшинное пространство и подвздошно-поясничную мышцу. Для подтверждения диагноза проводят рентгенографию.

i) Вводят фактор VIII в течение 10—14 сут, поддерживая его активность на уровне 50—100%.

ii) Тщательно наблюдают за больным, так как продолжающееся кровотечение может вызвать тяжелую анемию.

iii) Часто помогает ранняя иммобилизация (вытяжение).

е) Перед хирургическим вмешательством активность фактора VIII поднимают до 100% нормы и поддерживают ее на этом уровне в течение 10—14 сут после операции либо дольше, в зависимости от заживления раны.

ж) Перед удалением зубов активность фактора VIII также поднимают до 100% нормы и поддерживают на этом уровне в течение 5—7 сут. Если вмешательство сопровождается значительным кровотечением, назначают аминокапроновую кислоту, насыщающая доза — 200 мг/кг (максимум — 5 г) внутрь, а затем по 100 мг/кг внутрь каждые 6 ч в течение 1 нед (максимум — 24 г/сут). Местно применяют тромбин.

з) При черепно-мозговой травме или сильной головной боли активность фактора VIII поддерживают на уровне 100% нормы не менее 48 ч. Обязательна КТ или МРТ головы. При подтвержденном кровоизлиянии в ЦНС активность фактора VIII поддерживают на уровне 100% нормы не менее 2 нед. Иногда требуется более длительное лечение.

и) Небольшая гематурия исчезает при соблюдении постельного режима и введении жидкости. При стойкой гематурии, обусловленной травмой почки, может потребоваться несколько доз концентрата фактора VIII. Иногда эффективен преднизон, 2 мг/кг в течение 2—3 сут. Аминокапроновая кислота противопоказана из-за риска обструкции мочевых путей сгустками крови.

в. Осложнения терапии

1) Антитела — ингибиторы фактора VIII — выявляют примерно в 10—20% случаев многократных инфузий концентрата фактора VIII. Для остановки кровотечения у таких больных нужна консультация специалиста.

а) Наличие ингибиторов подозревают, когда активность фактора VIII остается низкой, несмотря на заместительную терапию. Для подтверждения исследуют титры ингибиторов. Одна единица ингибиторов инактивирует одну единицу фактора VIII.

б) При наличии ингибиторов фактор VIII назначают только в случае угрожающего жизни кровотечения.

в) Свиной фактор VIII эффективен, если нет перекрестной реакции.

г) Можно использовать концентраты других факторов (концентрат фактора IX, антиингибиторный комплекс), позволяющие обеспечить свертывание крови в обход фактора VIII.

д) При угрожающих жизни кровотечениях (кровоизлияние в ЦНС, операции) можно попытаться связать ингибиторы с помощью массивных доз фактора VIII. Дозу рассчитывают по формуле: уровень ингибиторов в 1 мл ґ объем циркулирующей плазмы ґ 2. Ее суммируют с дозой, необходимой для достижения 50—100% активности фактора VIII в отсутствие ингибиторов. После введения этой насыщающей дозы проводят длительную поддерживающую инфузию фактора VIII.

е) При легком кровотечении рекомендуется местное лечение (иммобилизация, лед, повязки).

2) Инфекции. При гемофилии повышен риск передачи ВИЧ и вируса гепатита C (см. гл. 16, п. III.А.1.б).

г. Профилактика

1) Антиагреганты (аспирин) противопоказаны.

2) Чтобы избежать травм, не следует заниматься опасными и контактными видами спорта.

3) Возможна пренатальная диагностика гемофилии.

2. Гемофилия B (болезнь Кристмаса, дефицит фактора IX) — X-сцепленное рецессивное заболевание. Она встречается примерно в четыре раза реже, чем гемофилия A. Лечение такое же, как при гемофилии A, за некоторыми исключениями.

а. Многие препараты фактора IX содержат разные концентрации активированных факторов свертывания. Поэтому во избежание тромбоэмболических осложнений эти препараты не назначают в больших дозах и одновременно с ними не применяют аминокапроновую кислоту.

б. Дозы. Введение 1 ед/кг фактора IX увеличивает его активность в плазме на 1%. При небольших кровотечениях доза составляет 30 ед/кг, при массивных — 50 ед/кг, а при угрожающих жизни — 100 ед/кг. T_1/2 фактора IX — 24 ч.

3. Наследственные дефициты других факторов свертывания — I, II, V, VII, X, XI, XII и XIII — встречаются гораздо реже, чем гемофилии. Клинические и лабораторные признаки при этих заболеваниях значительно варьируют. Заместительная терапия, как правило, неспецифична (свежезамороженная плазма), хотя создаются и очищенные концентраты факторов (например, концентрат фактора VII).

4. Болезнь фон Виллебранда — самая распространенная наследственная коагулопатия, поражающая до 1—3% людей.

а. Этиология. ФфВ взаимодействует с фактором VIII. Большинство подтипов болезни фон Виллебранда передаются по аутосомно-доминантному типу и проявляются небольшой склонностью к кровотечениям.

б. Обследование

1) Диагноз часто можно предположить по данным семейного анамнеза. К характерным симптомам относятся носовые кровотечения, кровоточивость слизистых, склонность к кровоподтекам, меноррагии.

2) Лабораторные исследования выявляют удлинение времени кровотечения и АЧТВ, хотя эти показатели со временем могут меняться. Диагноз ставят на основании нормальной активности фактора VIII, низкого уровня антигена ФфВ и снижения ристоцетин-кофакторной активности. Число тромбоцитов обычно в норме.

3) Для установления подтипа определяют ристоцетин-кофакторную активность и полимеры ФфВ.

в. Лечение

1) Криопреципитат до внедрения концентратов фактора VIII был единственным препаратом для заместительной терапии болезни фон Виллебранда. Применяют и свежезамороженную плазму, но ее объем должен быть в 20 раз больше.

2) Десмопрессин высвобождает полимеры ФфВ и иногда останавливает кровотечение. Преимущества, побочное действие и дозы такие же, как при гемофилии (см. гл. 16, п. III.А.1.б.1.г), за следующим исключением: перед назначением десмопрессина определяют ристоцетин-кофакторную активность. Десмопрессин противопоказан при типе IIB, поскольку может усилить тромбоцитопению.

3) В последнее время используют концентраты фактора VIII, содержащие высокомолекулярные полимеры ФфВ. В этом случае риск передачи инфекции меньше, чем при лечении криопреципитатом. Несколько таких препаратов проходят испытания.

5. Дефицит витамина K приводит к уменьшению продукции факторов II, VII, IX и X, что проявляется удлинением ПВ и, в меньшей степени, — АЧТВ.

а. Этиология

1) Дефицит витамина K у новорожденных.

2) Нарушение всасывания витамина K возможно при снижении всасывания жиров (холестаз) и, реже, — при дисбактериозе вследствие антимикробной терапии.

3) Недостаточное поступление с пищей при полном парентеральном питании.

4) Применение лекарственных средств — антагонистов витамина K (кумарин).

б. Лечение

1) Всем детям при рождении профилактически вводят фитоменадион (витамин K₁), 0,5—1 мг в/м.

2) Введение фитоменадиона детям постарше в дозе 2,5—10 мг в/м или в/в медленно приводит в течение нескольких часов к увеличению выработки факторов свертывания и укорочению ПВ. В отсутствие нарушения всасывания препарат можно принимать внутрь.

3) Свежезамороженную плазму используют при остром кровотечении; как правило, достаточно 10 мл/кг.

6. Коагулопатии при заболеваниях печени — см. также гл. 10.

а. Этиология. Все факторы свертывания, за исключением фактора VIII, синтезируются в основном в печени.

б. Обследование. При поражении печени в первую очередь снижается синтез витамин K-зависимых факторов, особенно фактора VII. Поэтому в начальной стадии болезни или при легком ее течении удлиняется ПВ. В более тяжелых случаях из-за снижения уровня фибриногена кроме ПВ удлиняются также АЧТВ и тромбиновое время.

в. Лечение

1) Вводят фитоменадион, 1—5 мг/сут в/м или в/в медленно.

2) При неэффективности фитоменадиона или при остром кровотечении назначают свежезамороженную плазму. При легком нарушении функции печени достаточно 10 мл/кг. При длительном лечении рекомендуют обменное переливание с использованием плазмы или цельной крови.

3) При гипофибриногенемии и кровотечении применяют криопреципитат.

4) При тромбоцитопении и тромбоцитопатии показано переливание тромбоцитарной массы или десмопрессин.

7. ДВС-синдром

а. Этиология. Тяжелые инфекции нередко сопровождаются септическим шоком и ацидозом. Чрезмерная активация факторов свертывания приводит к распространенным тромбозам мелких сосудов, ишемии тканей, микроангиопатической гемолитической анемии и истощению запасов тромбоцитов и факторов свертывания. Вскоре активируется фибринолиз, усугубляя кровоточивость.

б. Обследование выявляет кровотечения из ЖКТ, слизистых и кожи. Лабораторные исследования выявляют тромбоцитопению, признаки микроангиопатической гемолитической анемии, удлинение ПВ и АЧТВ, снижение уровня фибриногена и увеличение уровня ПДФ. Активность факторов свертывания низкая.

в. Лечение

1) Необходимы активная поддерживающая терапия и лечение заболеваний, лежащих в основе ДВС-синдрома.

2) Часто требуются переливания свежезамороженной плазмы, эритроцитарной, тромбоцитарной массы, криопреципитата. Иногда полезно обменное переливание с использованием плазмы или цельной крови.

3) Хотя эффективность гепарина в терапии ДВС-синдрома не доказана, его иногда применяют при тяжелых тромботических осложнениях (молниеносная пурпура, тромбоз артерий). Гепарин используют также на начальном этапе терапии острого промиелоцитарного лейкоза для предотвращения чрезмерного расхода факторов свертывания. Начальная доза — 10—25 ед/кг/ч в/в в виде длительной инфузии. Препарат вводят осторожно, корректируя дозу в зависимости от уровня фибриногена (наиболее чувствительный тест), числа тромбоцитов и клинической картины.

Б. Повышение свертываемости крови, приводящее к тромбозу сосудов, может быть первичным или вторичным.

1. Первичные тромбофилии — редкие наследственные заболевания, вызванные дефектами белков, участвующих в свертывании крови. Их подозревают, если тромбозы возникают в раннем возрасте (у новорожденных), имеют необычную локализацию (ЦНС), наблюдаются у нескольких членов семьи, а также при рецидивирующих тромбозах, не обусловленных другой патологией. Чаще всего встречается дефицит протеинов C, S и антитромбина III (тип наследования — аутосомно-доминантный). Обследование выявляет снижение уровня антитромбина III, протеина S или протеина C. Основной метод лечения — антикоагулянтная терапия. При дефиците протеинов S и C терапия кумарином может привести к некрозу кожи, поэтому в начале лечения препарат назначают в комбинации с гепарином. Может потребоваться свежезамороженная плазма или заместительная терапия антитромбином III.

2. Вторичные, или приобретенные, тромбофилии встречаются чаще, чем первичные. Тромбозы могут наблюдаться при серповидноклеточной анемии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, ДВС-синдроме, коллагенозах, злокачественных новообразованиях, хирургических вмешательствах, беременности, длительной неподвижности, миелопролиферативных заболеваниях (эритремия), нефротическом синдроме, заболеваниях печени, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, болезнях обмена веществ (гомоцистинурия, гиперлипопротеидемия), использовании сосудистых катетеров или протезов (сосудистые трансплантаты, протезированные клапаны), повышении вязкости крови (эритроцитоз), применении лекарственных средств (аспарагиназа, пероральные контрацептивы, кумарин, гепарин). Обследование направлено на выявление причины тромбозов. Основная задача — лечение основного заболевания; иногда применяют антикоагулянты и тромболитики.

В. Тромбоцитопения и тромбоцитопатия

1. Тромбоцитопения — состояние, при котором число тромбоцитов в периферической крови ниже 150 000 мкл^–1, — чаще всего вызвана усиленным разрушением тромбоцитов (см. также гл. 16, п. II.A.2.в).

а. Обследование. Изолированную тромбоцитопению могут спровоцировать многие лекарственные средства, поэтому необходим тщательный сбор анамнеза. Характерны геморрагическая сыпь, склонность к кровотечениям из слизистых, особенно при снижении числа тромбоцитов ниже 20 000 мкл^–1 или при травме. Лабораторные исследования выявляют большие тромбоциты в мазке периферической крови и увеличение числа мегакариоцитов в костном мозге.

б. Лечение. Необходимо отменить препарат, вызвавший тромбоцитопению. Противопоказаны антиагреганты. Следует избегать травм и нагрузки, повышающей ВЧД. Иногда показано переливание тромбоцитарной массы (см. гл. 16, п. V.Б.5).

в. Отдельные состояния, сопровождающиеся тромбоцитопенией

1) Гиперспленизм, вне зависимости от его причины, обычно сопровождается анемией и нейтропенией и может вызвать усиленное разрушение тромбоцитов. При необратимом гиперспленизме или угрожающей жизни цитопении проводят спленэктомию.

2) Лекарственная тромбоцитопения. Отменяют препарат. При кровотечении применяют кортикостероиды.

3) Аутоиммунная тромбоцитопения (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура), вызванная продукцией аутоантител (IgG) к тромбоцитам, у детей встречается часто.

а) Этиология обычно неизвестна. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться после вирусной инфекции; изредка она осложняет коллагенозы.

б) Обследование и диагностика. Заболевание проявляется на фоне полного здоровья экхимозами и петехиями. В анамнезе — вирусная инфекция, перенесенная не более чем за 1 мес до начала болезни. Результаты общего анализа крови в норме, за исключением тромбоцитопении. В мазке периферической крови часто обнаруживают крупные тромбоциты. Определение антитромбоцитарных антител, как правило, не требуется, поскольку диагноз легко поставить по клиническим данным. Для подтверждения мегакариоцитоза и исключения инфильтрации костного мозга рекомендуется стернальная пункция. Ее проводят до начала терапии кортикостероидами.

в) Лечение не влияет на долгосрочный прогноз и продолжительность жизни и показано только при кровотечении или при числе тромбоцитов ниже 20 000 мкл^–1.

i) Кортикостероиды вызывают быстрое увеличение числа тромбоцитов и снижают риск кровотечения. Обычно назначают преднизон, 2 мг/кг/сут в течение 5—10 сут, затем препарат быстро отменяют в течение 3—4 сут. Число тромбоцитов повышается через 5—7 сут. После отмены преднизона возможен рецидив, хорошо поддающийся повторному лечению кортикостероидами. Недавно для начальной терапии стали применять большие дозы кортикостероидов (30 мг/кг/сут).

ii) Иммуноглобулин для в/в введения, 1 г/кг/сут в течение 2 сут или 400 мг/кг/сут в течение 5 сут, чуть быстрее увеличивает число тромбоцитов, чем преднизон в обычных дозах. Такое лечение дорого, неудобно и может вызвать аллергические реакции. Тем не менее его используют при неэффективности, побочном действии или невозможности лечения кортикостероидами.

iii) Спленэктомия излечивает многих больных с хронической аутоиммунной тромбоцитопенией. Эта операция противопоказана в раннем возрасте. Для уменьшения риска тяжелых инфекций принимают профилактические меры (см. гл. 16, п. I.Б.3.в.3.б.iii).

iv) При хронической аутоиммунной тромбоцитопении применяют также винкристин, циклофосфамид и даназол. Недавние исследования показали эффективность анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина в/в.

v) Неотложное лечение при угрожающих жизни кровотечениях включает высокие дозы иммуноглобулина для в/в введения и кортикостероидов, переливание тромбоцитарной массы, плазмаферез, спленэктомию. При кровотечении из слизистой рта назначают полоскания раствором аминокапроновой кислоты.

vi) Аутоиммунная тромбоцитопения часто бывает при ВИЧ-инфекции. Для лечения используют зидовудин, кортикостероиды, иммуноглобулин для в/в введения, анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин. При асплении длительное применение кортикостероидов чревато вторичными инфекциями.

г) Прогноз. 75—80% детей с аутоиммунной тромбоцитопенией полностью выздоравливают через 6 мес, а 90% — через год после установления диагноза. Смертность от внутричерепного, легочного или желудочно-кишечного кровотечения при острой аутоиммунной тромбоцитопении меньше 1%. Среди умерших 90% погибают в первые дни заболевания.

4) Тромбоцитопения новорожденных, вызванная материнскими ауто- или изоантителами. Развивается сенсибилизация к антигенам тромбоцитов, чаще всего к антигенам PL^A.

а) Обследование. У новорожденных наблюдаются петехии и экхимозы, вызванные родовой травмой. Кровоизлияние в ЦНС может угрожать жизни. Лабораторные исследования включают определение ПВ и АЧТВ для исключения ДВС-синдрома, а также подсчет тромбоцитов у матери. Если эти показатели нормальные, исследуют антитромбоцитарные антитела у новорожденного и тромбоцитарные антигены матери для выявления изосенсибилизации. Изосенсибилизация бывает как при повторной, так и при первой беременности.

б) Лечение требуется только при кровотечении и числе тромбоцитов менее 20 000 мкл^–1, так как через 3—4 мес наступает спонтанное излечение. При сенсибилизации материнскими аутоантителами терапия такая же, как и при аутоиммунной тромбоцитопении: иммуноглобулин для в/в введения и кортикостероиды (см. гл. 16, п. III.В.1.в.3.в). При сенсибилизации изоантителами эффективно переливание отмытых тромбоцитов от матери или PL^A-негативных доноров. Для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» полученные от родственников компоненты крови облучают (см. гл. 16, п. V.В.2). В отсутствие подходящей тромбоцитарной массы можно использовать кортикостероиды, иммуноглобулин для в/в введения и тромбоцитарную массу от случайных доноров.

в) Профилактика. Если у беременной в анамнезе имеется изо- или аутоиммунная тромбоцитопения, необходим мониторинг числа тромбоцитов плода или плановое кесарево сечение для предупреждения внутричерепного кровоизлияния у новорожденного. В пренатальном периоде через пупочную вену вводят иммуноглобулин и кортикостероиды, переливают материнские тромбоциты.

2. Для тромбоцитопатий характерны петехии и экхимозы, удлинение времени кровотечения и нарушение агрегации тромбоцитов; число тромбоцитов в норме. Тромбоцитопатии чаще всего возникают вторично вследствие применения лекарственных средств, уремии, заболеваний печени. Врожденные тромбоцитопатии редки. Лечение зависит от основного заболевания. Применяют переливание тромбоцитарной массы (см. гл. 16, п. V.Б.5.б.3), аминокапроновую кислоту, десмопрессин, криопреципитат, свежезамороженную плазму. Следует избегать травм и приема антиагрегантов.

IV. Лейкоциты

А. Число нейтрофилов в периферической крови в норме составляет 1500—8000 мкл^–1.

1. Нейтропения — это снижение абсолютного числа нейтрофилов (менее 1000 мкл^–1). Абсолютное число нейтрофилов = общее число лейкоцитов ґ процентное содержание сегментоядерных и палочкоядерных нейтрофилов. При тяжелой нейтропении число нейтрофилов менее 500 мкл^–1. Чем тяжелее нейтропения, тем выше риск инфекций.

а. Этиология. Причиной может быть сниженная продукция или усиленное разрушение нейтрофилов (см. табл. 16.6). Чаще всего встречается преходящая нейтропения, вызванная вирусными инфекциями или применением лекарственных средств.

б. Обследование. У детей первыми проявлениями бывают повторные приступы лихорадки и инфекции — стоматит, лимфаденит, синусит, пневмония. Обращают внимание на периодичность болезни, провоцирующие факторы и инфекции у членов семьи. Лабораторные исследования включают общий анализ крови 2 раза в неделю в течение 4—6 нед для выявления периодической наследственной нейтропении. Сравнение с предшествующими анализами помогает исключить врожденное заболевание. Иногда исследуют костный мозг и антинейтрофильные антитела.

в. Лечение зависит от основного заболевания (см. табл. 16.6), но подчиняется некоторым общим принципам.

1) Любое повышение температуры более 38°C требует обследования и лечения.

а) При числе нейтрофилов менее 500 мкл^–1 назначают антибиотики широкого спектра действия в/в (см. гл. 14).

б) При нейтропении часто наблюдаются грибковые инфекции, инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, а также атипичное течение инфекций. Назначают соответствующую антимикробную терапию.

в) Переливание лейкоцитарной массы показано в редких случаях, при угрожающих жизни или прогрессирующих инфекциях.

2) Профилактически назначают иммуноглобулины внутрь. При периодической наследственной или другой врожденной нейтропении применяют ТМП/СМК (4—5 мг/кг/сут в пересчете на триметоприм).

2. Нарушение функции нейтрофилов проявляется так же, как и нейтропения.

а. Этиология. Функциональная неполноценность нейтрофилов чаще всего вторична, хотя существуют редкие первичные дефекты (см. табл. 16.7).

б. Обследование. Определяют уровни иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Исследование функции нейтрофилов включает стимуляцию преднизоном, оценку опсонизации и захвата, тест кожного окна (оценка хемотаксиса), тест восстановления нитросинего тетразолия с образованием супероксида, проточный цитометрический анализ рецепторов нейтрофилов.

в. Лечение. Общие принципы терапии лихорадки и инфекции такие же, как и при нейтропении (см. гл. 16, п. IV.А.1.в). Часто профилактически назначают антибиотики и иммуноглобулин в/в. Лечение отдельных заболеваний — см. табл. 16.7.

3. Нейтрофилез, как правило, вторичен. Наиболее частые причины — инфекции, воспалительные заболевания, метастазы в костный мозг, физическая нагрузка и применение лекарственных средств (кортикостероиды, адреналин). Реже нейтрофилез встречается после спленэктомии, при дефектах рецепторов нейтрофилов или бывает наследственным. У новорожденных число нейтрофилов в норме значительно больше, чем у детей постарше.

V. Трансфузионная терапия

А. Все препараты крови обладают побочным действием, поэтому их назначают с осторожностью, по строгим показаниям и в тщательно рассчитанной дозе.

Б. Препараты крови

1. Цельная кровь

а. Состав. Одна доза цельной крови содержит 450 мл донорской крови с гематокритом около 40%. При хранении функции лейкоцитов, тромбоцитов и белков плазмы утрачиваются, поэтому цельная кровь используется только для восполнения ОЦК.

б. Показания

1) Свежая цельная кровь, не замороженная, взятая не ранее чем за 6 ч до применения, показана при сепсисе новорожденных с нейтропенией. Каждые 12—24 ч проводят обменные переливания с двукратным замещением ОЦК. Для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» кровь облучают.

2) Цельная кровь, восстановленная из эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы, применяется при остром значительном снижении ОЦК (например, при травме) и обменных переливаниях (например, при гипербилирубинемии).

2. Эритроцитарная масса

а. Состав. Одна доза эритроцитарной массы имеет объем 200—250 мл с гематокритом 60—80%; содержание лейкоцитов и плазмы варьирует.

б. Показания

1) Эритроцитарную массу широко применяют в лечении большинства форм острой и хронической анемии.

2) Удаление лейкоцитов с помощью фильтра необходимо при многочисленных переливаниях для снижения риска сенсибилизации к лейкоцитарным антигенам, а также риска передачи цитомегаловируса.

3) Эритроциты, отмытые в физиологическом растворе, применяют, когда желательно удалить белки плазмы.

4) Замороженная деглицеринизированная эритроцитарная масса со сниженным содержанием лейкоцитов и плазмы показана при пожизненных переливаниях и потребности в совместимой по многим эритроцитарным антигенам крови (например, при серповидноклеточной анемии).

в. Дозы — см. табл. 16.8.

1) Обычная скорость переливания — 10 мл/кг/ч.

2) В случае объемной перегрузки дозу разделяют и вводят по 5—10 мл/кг в течение 4—6 ч. Иногда назначают диуретики.

3) Если на фоне объемной перегрузки нужна быстрая коррекция, используют частичное обменное переливание крови. Кровь удаляют небольшими порциями и восполняют равными объемами эритроцитарной массы. При массивных переливаниях применяют обменное переливание с использованием сепаратора клеток.

3. Свежезамороженная плазма

а. Состав. Одна доза свежезамороженной плазмы имеет объем 250 мл и содержит факторы свертывания, альбумин и антитела.

б. Показания. Свежезамороженную плазму вводят для восполнения дефицита факторов свертывания при кровотечении и удлинении ПВ и АЧТВ. Из-за побочных эффектов свежезамороженную плазму не используют для восполнения ОЦК.

в. Дозы

1) Доза 10 мл/кг увеличивает свертывающую активность примерно на 20%. Может потребоваться многократное введение.

2) Если на фоне объемной перегрузки требуется массивное переливание, показано обменное переливание с использованием плазмы.

3) При массивных или быстрых переливаниях необходимо тщательно следить за ЧСС, АД, частотой дыхания, температурой тела и уровнем свободного кальция во избежание цитратной интоксикации.

4. Криопреципитат

а. Состав. Одна доза криопреципитата содержит приблизительно 300 мг фибриногена, 80—100 ед фактора VIII и 75 ед фактора XIII в 10—20 мл плазмы.

б. Показания

1) Кровотечение в сочетании с гипофибриногенемией (уровень фибриногена меньше 100 мг%).

2) Гемофилия A и болезнь фон Виллебранда.

3) Дефицит фактора XIII.

4) Кровотечение вследствие уремии.

в. Дозы. Введение 0,3 дозы/кг криопреципитата повышает уровень фибриногена на 200 мг%. Иногда требуется многократное введение.

5. Тромбоцитарная масса

а. Состав. Одна доза тромбоцитарной массы содержит 5,5 ґ 10¹⁰ тромбоцитов; число лейкоцитов и объем плазмы варьируют. В пластиковом мешке содержится 6—8 доз препарата, полученного от одного донора.

б. Показания

1) Кровотечение при тромбоцитопении. Цель — увеличить число тромбоцитов до уровня, при котором кровотечение останавливается, обычно до 50 000—100 000 мкл^–1. При угрожающих жизни состояниях (внутричерепное кровоизлияние, массивное кровотечение, кровотечение при хирургическом вмешательстве) число тромбоцитов поддерживают на уровне выше 100 000 мкл^–1.

2) Профилактика кровотечений при тромбоцитопении. Риск кровотечения возрастает, когда число тромбоцитов меньше 20 000 мкл^–1. Поэтому при тяжелой тромбоцитопении профилактически назначают переливания тромбоцитарной массы. Исключение составляет аутоиммунная и другие тромбоцитопении, вызванные антителами. Профилактические переливания при хронических заболеваниях, таких, как апластическая анемия, опасны из-за высокого риска осложнений.

3) Тромбоцитопатии

а) При вторичных тромбоцитопатиях переливания тромбоцитарной массы часто неэффективны, если не устранено основное заболевание.

б) При врожденных тромбоцитопатиях кровотечение, как правило, можно остановить с помощью переливаний тромбоцитарной массы. Эффективность терапии оценивают по клинической картине и уменьшению времени кровотечения.

4) При многочисленных переливаниях используют тромбоцитарную массу, полученную от одного донора. С помощью фильтра из нее удаляют лейкоциты, чтобы уменьшить риск сенсибилизации к лейкоцитарным антигенам.

5) Тромбоциты, отмытые в физиологическом растворе, используют, когда требуется удалить белки плазмы, например материнские антитела.

в. Дозы

1) Введение 0,1 дозы/кг тромбоцитарной массы обычно повышает число тромбоцитов на 30 000—50 000 мкл^–1.

2) Если разрушение тромбоцитов продолжается, требуются повторные или более высокие дозы.

3) Если лечение неэффективно, для выявления причины (см. табл. 16.9) через 10—60 мин после переливания подсчитывают число тромбоцитов.

6. Альбумин

а. Состав. Применяют 5% или 25% раствор очищенного альбумина.

б. Показания

1) Восполнение ОЦК.

2) Гипопротеинемия.

в. Дозы

1) Обычная доза — 10 мл/кг 5% раствора или 2,5 мл/кг 25% раствора.

2) В нормальных условиях только около 40% препарата остается в сосудистом русле. Для предотвращения отеков 25% раствор альбумина применяют в сочетании с диуретиками.

7. Лейкоцитарная масса

а. Состав. Одна доза лейкоцитарной массы содержит приблизительно 5 ґ 10¹⁰ лейкоцитов; число эритроцитов, тромбоцитов и объем плазмы варьируют.

б. Показания

1) Тяжелая нейтропения (число нейтрофилов меньше 500 мкл^–1), сопровождающаяся угрожающими жизни инфекциями (особенно если они вызваны грамотрицательной или грибковой микрофлорой), если быстрое восстановление костномозгового кроветворения маловероятно.

2) Сепсис новорожденных с тяжелой нейтропенией (см. гл. 16, п. V.Б.1.б.1).

в. Дозы

1) У новорожденных — низкие дозы (10 мл/кг) или обменное переливание свежей цельной крови с двукратным замещением ОЦК (см. гл. 16, п. V.Б.1.б.1).

2) У детей старше 1 мес — 0,5—1 доза.

3) У подростков — 1 доза.

4) Переливание повторяют каждые 12—24 ч, пока число нейтрофилов не превысит 500 мкл^–1.

5) Для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» переливаемые лейкоциты облучают.

В. Побочные эффекты наблюдаются при переливании любых препаратов крови (см. табл. 16.10).

1. Трансфузионные реакции

а. Острые гемолитические реакции

1) Этиология. Несовместимость по основным группам (AB0) приводит к гемолизу, опосредованному изогемагглютининами и комплементом. Такие реакции редки и вызваны в основном ошибками маркировки препаратов. Иногда на фоне высокого титра IgG-антител после предшествующих переливаний острый гемолиз развивается из-за несовместимости по другим эритроцитарным антигенам.

2) Обследование. Клиническая картина включает лихорадку, озноб, шок, боль в спине и гематурию. Для подтверждения диагноза проводят прямую пробу Кумбса, повторное определение группы крови и проверку на совместимость.

3) Лечение

а) Немедленно прекращают переливание крови.

б) Налаживают мониторинг, поддерживают ОЦК и деятельность сердца.

в) Поддерживают почечный кровоток с помощью маннитола, фуросемида и дофамина (см. гл. 3).

г) Лечат почечную недостаточность.

д) Иногда эффективно раннее применение плазмафереза или обменного переливания крови.

б. Отсроченные гемолитические реакции

1) Этиология. Эти реакции обусловлены сенсибилизацией к антигенам эритроцитов, не относящимся к системе AB0. Реакция опосредуется IgG-антителами и возникает через 7—10 сут после переливания. Такие антитела часто образуются при серповидноклеточной анемии.

2) Обследование. Симптомы обычно менее выражены, чем при остром гемолизе. Часто наблюдаются бледность, желтуха, миалгия, артралгия и умеренная лихорадка. Лабораторные исследования обнаруживают гипербилирубинемию, повышение активности ЛДГ, анемию, положительную прямую пробу Кумбса и специфические антитела. Если ранее уже отмечалось образование антител, возможен тяжелый внутрисосудистый гемолиз.

3) Лечение зависит от тяжести гемолитической реакции.

а) Обычно достаточно назначить жаропонижающие, анальгетики и наблюдать за больным.

б) Тяжелые реакции лечат так, как описано в гл. 16, п. V.В.1.а.3.

4) Профилактика

а) У сенсибилизированных больных применяют эритроцитарную массу, совместимую по многим антигенам эритроцитов.

б) При многократных переливаниях (серповидноклеточная анемия, большая талассемия) тоже рекомендуется использовать эритроцитарную массу, совместимую по многим антигенам.

в) При несовместимости эритроцитарной или тромбоцитарной массы по антигену Rh(D) назначают анти-Rh₀(D)-иммуноглобулин.

в. Аллергические реакции

1) Этиология. Как правило, эти реакции возникают вследствие сенсибилизации к белкам плазмы, но могут развиться и без предшествующего контакта с антигеном.

2) Обследование. Возможны крапивница, покраснение кожи, зуд, ангионевротический отек, изредка — анафилактический шок.

3) Лечение

а) Прекращение переливания.

б) H₁-блокаторы в/в: дифенгидрамин, 1 мг/кг.

в) При тяжелых аллергических реакциях в/в вводят кортикостероиды: метилпреднизолон, 2 мг/кг.

г) Инфузионная терапия, адреналин.

4) Профилактика

а) При аллергических реакциях в анамнезе перед переливанием назначают H₁-блокаторы или кортикостероиды.

б) При тяжелых аллергических реакциях в анамнезе используют тромбоцитарную и эритроцитарную массу с низким содержанием плазмы (отмытые тромбоциты и эритроциты).

г. Пирогенные реакции

1) Этиология. Эти реакции обусловлены сенсибилизацией к лейкоцитарным антигенам и развиваются только после предшествующего контакта с антигеном.

2) Обследование. Основные симптомы — лихорадка и озноб. Возможны тяжелые реакции, имитирующие гемолиз или аллергию.

3) Лечение

а) Переливание прекращают только при тяжелых пирогенных реакциях.

б) Эффективны жаропонижающие средства.

в) При выраженном ознобе назначают наркотические анальгетики и кортикостероиды в небольших дозах.

4) Профилактика

а) При пирогенных реакциях в анамнезе перед переливанием назначают жаропонижающие.

б) Используют тромбоцитарную и эритроцитарную массу с низким содержанием лейкоцитов (замороженные и отмытые тромбоциты и эритроциты).

д. Острые дыхательные нарушения

1) Этиология. Дыхательные нарушения во время переливания вызваны отеком легких либо одной из вышеописанных трансфузионных реакций. Поражение легких может быть результатом агглютинации лейкоцитов (обычно при переливании лейкоцитарной массы).

2) Обследование. Симптомы варьируют от небольшого учащения дыхания и одышки до тяжелых дыхательных расстройств. Рентгенологическое исследование выявляет диффузные инфильтративные изменения или отек легких.

3) Лечение

а) Прекращение переливания.

б) Тщательный мониторинг ЧСС, АД, частоты дыхания и температуры тела и s_aO₂.

в) Ингаляция кислорода и ИВЛ (см. гл. 3, п. IX.Б).

г) Эффективность кортикостероидов не доказана.

2. Трансфузионная реакция «трансплантат против хозяина»

а. Этиология. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается при пролиферации перелитых лимфоцитов. Смертность превышает 80%. Чаще всего реакция возникает у больных со сниженным иммунитетом: у недоношенных, при врожденном иммунодефиците, после химиотерапии по поводу онкологических заболеваний, у перенесших трансплантацию костного мозга. Это осложнение возможно и у детей с нормальным иммунитетом при переливании препаратов, совместимых по HLA, что, вероятно, обусловлено отсутствием распознавания и разрушения перелитых лимфоцитов.

б. Обследование. Клиническая картина часто неспецифична: наблюдаются сыпь, лихорадка, понос, гепатит и цитопения. Диагноз ставят на основании исследования костного мозга и типирования HLA.

в. Лечение

1) Прогноз неблагоприятный даже при интенсивном лечении.

2) Показана иммуносупрессивная терапия — кортикостероиды, антилимфоцитарный иммуноглобулин, моноклональные антитела, цитостатики.

г. Профилактика. Облучение препаратов крови в дозе 25 Гр и больше предотвращает реакцию «трансплантат против хозяина». Облучение необходимо в следующих случаях.

1) При подозрении на сниженный иммунитет (очень маленький вес при рождении, врожденный иммунодефицит, злокачественные новообразования, трансплантация костного мозга или других органов, недостаточность костномозгового кроветворения).

2) При переливании препаратов крови от близких родственников или от доноров, совместимых по HLA.

3) При любых переливаниях гранулоцитов, включая обменные переливания свежей цельной крови.

3. Цитратная интоксикация

а. Этиология. Многие консерванты содержат большое количество цитрата натрия, который связывает кальций и предотвращает свертывание. При быстрых или массивных переливаниях богатых цитратом препаратов крови нередко развивается гипокальциемия. Риск гипокальциемии повышен у новорожденных, при почечной недостаточности, нарушении функции печени, ацидозе и шоке.

б. Обследование. Цитратная интоксикация возможна при использовании больших объемов свежезамороженной плазмы (обменные переливания) или при ее быстром введении (более 0,25 мл/кг/мин). Начальные симптомы включают раздражительность, обильное потоотделение, озноб, тошноту, боль в животе, рвоту и парестезии. Затем возникают тахикардия, артериальная гипотония, удлинение интервала QT и расширение комплекса QRS. При тяжелой интоксикации возможны тетания, снижение сократительной функции сердца и сердечная недостаточность. Для подтверждения диагноза определяют уровень свободного кальция. При многочисленных переливаниях свежезамороженной плазмы на фоне почечной недостаточности может развиться метаболический алкалоз.

в. Лечение

1) При подозрении на цитратную интоксикацию переливание прекращают и определяют уровень свободного кальция.

2) Легкая интоксикация не требует лечения.

3) При выраженной интоксикации назначают препараты кальция в/в (см. гл. 11, п. VII).

г. Профилактика. Цитратной интоксикации можно избежать при тщательном мониторинге и профилактическом введении кальция.

Г. Методы лечения, которые могут заменить переливание крови. Для снижения риска трансфузионных осложнений методы лечения постоянно совершенствуются. В настоящее время проходят клинические испытания кровезаменители, ростовые факторы и препараты, регулирующие выработку гемоглобина. Уже синтезировано большое число гемопоэтических ростовых факторов, или цитокинов, которые, возможно, помогут в лечении заболеваний, сопровождающихся снижением продукции клеток крови (см. табл. 16.11).